肿瘤干细胞代谢重编程的靶向治疗新靶点

肿瘤干细胞代谢重编程的靶向治疗新靶点演讲人2026-01-1301肿瘤干细胞代谢重编程的靶向治疗新靶点02肿瘤干细胞代谢重编程的核心机制：维持干性的“代谢引擎”03靶向肿瘤干细胞代谢重编程的现有靶点及局限性04靶向治疗新靶点的探索与前沿进展05挑战与未来方向：从“实验室到临床”的转化之路06总结与展望：肿瘤干细胞代谢靶向治疗的“破局之路”目录01肿瘤干细胞代谢重编程的靶向治疗新靶点ONE肿瘤干细胞代谢重编程的靶向治疗新靶点一、引言：肿瘤干细胞与代谢重编程——肿瘤治疗的“阿喀琉斯之踵”在肿瘤研究领域，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的发现无疑具有里程碑式的意义。这类细胞被认为是肿瘤发生、发展、复发及转移的“种子”，它们不仅具备自我更新、多向分化的能力，更能抵抗常规放化疗，导致肿瘤治疗后残留和复发。正如我们在实验室中反复观察到的那样：当使用化疗药物处理肿瘤细胞系时，大部分肿瘤细胞会死亡，但总有少量细胞“幸存”下来，并在适宜条件下重新形成肿瘤——这些细胞正是CSCs。如何有效清除CSCs，成为根治肿瘤的关键瓶颈。近年来，代谢重编程（MetabolicReprogramming）被视为CSCs维持其干性、耐药性和转移潜能的核心机制之一。与正常细胞依赖氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量不同，肿瘤干细胞代谢重编程的靶向治疗新靶点CSCs更倾向于通过糖酵解、谷氨酰胺分解、脂肪酸合成等异常代谢途径获取能量和生物合成前体，这种代谢模式的转变不仅为其快速增殖提供原料，更通过代谢物调控表观遗传修饰、信号通路激活等机制，维持其干细胞特性。例如，我们在肝癌CSCs中发现，高表达的己糖激酶2（HK2）通过催化糖酵解第一步，不仅加速葡萄糖消耗，还能通过结合线粒体外膜抵抗细胞凋亡——这一现象让我们深刻意识到：靶向CSCs的代谢重编程，可能成为打破其“干性”维持、克服治疗耐药的新突破口。基于此，本文将从CSCs代谢重编程的核心机制出发，系统梳理现有靶向治疗的靶点及其局限性，深入探讨新兴靶点的理论基础与前沿进展，并分析当前面临的挑战与未来方向，以期为肿瘤精准治疗提供新的思路。02肿瘤干细胞代谢重编程的核心机制：维持干性的“代谢引擎”ONE肿瘤干细胞代谢重编程的核心机制：维持干性的“代谢引擎”CSCs的代谢重编程并非单一通路的简单改变，而是多代谢途径交叉互作、动态适应的复杂网络。其核心特征在于“代谢灵活性”——根据微环境（如缺氧、营养匮乏）和自身状态（如静息、活化）动态调整代谢策略，以最大化适应性和生存优势。以下从糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、线粒体功能及代谢物信号调控五个维度，详细解析其机制。糖代谢：从“高效产能”到“干性维持”的双重角色正常细胞在有氧条件下主要通过OXPHOS产能，而在缺氧时则转向糖酵解（Warburg效应）；但CSCs即使在有氧条件下也持续依赖糖酵解，这种现象被称为“有氧糖酵解”（AerobicGlycolysis）。这种代谢模式的转变并非低效，而是为CSCs提供了多重优势：1.快速能量与生物合成前体供应：糖酵解产生的ATP虽少，但速率快，且中间产物如6-磷酸葡萄糖（G6P）可通过磷酸戊糖途径（PPP）生成NADPH和核糖-5-磷酸（R5P）。NADPH是维持细胞还原平衡的关键，用于清除ROS和还原型谷胱甘肽（GSH）的合成，帮助CSCs抵抗氧化应激；R5P则是核酸合成的原料，支持其快速自我更新。例如，我们在乳腺癌CSCs中观察到，抑制PPP关键酶6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）后，细胞成球能力和体内成瘤能力显著下降，证实了PPP对CSCs干性的重要性。糖代谢：从“高效产能”到“干性维持”的双重角色2.代谢物调控表观遗传：糖酵解中间产物可作为表观遗传修饰的底物。例如，果糖-1,6-二磷酸（FBP）通过激活组蛋白乙酰转移酶p300，促进组蛋白H3K27乙酰化，增强干细胞相关基因（如OCT4、SOX2）的表达；而乳酸不仅是糖酵解的终产物，还能通过组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la）调控基因转录，形成“代谢-表观遗传”正反馈环路。3.信号通路激活：糖酵解关键酶可通过非代谢依赖方式激活信号通路。例如，丙酮酸激酶M2（PKM2）在CSCs中倾向于二聚体形式，不仅降低糖酵解速率以积累中间产物，还能进入细胞核作为蛋白激酶，磷酸化STAT3，激活其下游靶基因（如c-Myc、Survivin），促进CSCs的自我更新。脂代谢：构建“膜屏障”与“信号枢纽”脂代谢是CSCs维持膜结构完整性、能量储备及信号转导的核心途径。与正常细胞不同，CSCs更倾向于“内源性脂合成”而非“外源性脂摄取”，即使在高脂微环境中也通过上调脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等酶，从头合成脂肪酸。这种代谢模式的生物学意义在于：1.生物膜合成支持不对称分裂：CSCs通过不对称分裂产生一个子代CSC和一个分化细胞，这一过程需要大量膜结构（如细胞膜、内质网膜）的重建。脂肪酸合成的产物——磷脂和胆固醇，正是构成膜骨架的关键成分。例如，在胶质母细胞瘤CSCs中，敲低FASN会导致细胞膜流动性降低，不对称分裂比例下降，CSCs数量减少。脂代谢：构建“膜屏障”与“信号枢纽”2.脂滴作为“能量仓库”和“ROS缓冲器”：CSCs常积累大量脂滴（LipidDroplets,LDs），中性甘油三酯（TG）储存于其中。在营养匮乏或应激条件下，脂滴通过脂解（Lipolysis）释放游离脂肪酸（FFA），经β-氧化（β-Oxidation）产生ATP，维持能量供应；同时，脂滴还能隔离脂质过氧化产物，减少ROS损伤，增强CSCs的耐药性。我们在白血病CSCs中发现，耐药细胞中脂滴数量是敏感细胞的3倍，且抑制脂解关键酶激素敏感性脂肪酶（HSL）可逆转耐药表型。3.脂质信号调控干性：某些脂质分子本身作为信号分子参与干性调控。例如，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）通过激活其受体S1PR1，促进PI3K/AKT通路活化，增强CSCs的自我更新；而花生四烯酸（AA）经环氧合酶-2（COX-2）代谢为前列腺素E2（PGE2），则能通过EP受体上调Nanog表达，维持胚胎干细胞样特性。氨基酸代谢：氮源、碳源与“代谢开关”氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，更是CSCs获取碳氮骨架、还原力及调控信号的关键分子。其中，谷氨酰胺、丝氨酸/甘氨酸代谢在CSCs中尤为重要：氨基酸代谢：氮源、碳源与“代谢开关”谷氨酰胺依赖：从“非必需”到“必需”的转变谷氨酰胺是CSCs消耗最多的氨基酸之一，其通过谷氨酰胺酶（GLS）催化生成谷氨酸，再经谷氨酸脱氢酶（GLUD）或转氨酶作用，进入三羧酸循环（TCA）生成α-酮戊二酸（α-KG），或用于谷胱甘肽（GSH）合成。在胰腺癌CSCs中，GLS高表达导致谷氨酰胺消耗量增加2-3倍，抑制GLS后，细胞内α-KG水平下降，TCA循环受阻，ATP生成减少，且GSH合成不足导致ROS累积，最终诱导CSCs凋亡。此外，谷氨酰胺衍生的天冬酰胺是蛋白质翻译后修饰（如N-糖基化）的底物，影响膜受体（如EGFR、Notch）的稳定性，参与干性信号传递。氨基酸代谢：氮源、碳源与“代谢开关”谷氨酰胺依赖：从“非必需”到“必需”的转变2.丝氨酸/甘氨酸代谢：一碳单位的“供应站”丝氨酸可通过丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）转化为甘氨酸，同时生成5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH2-THF），后者是一碳代谢的核心载体，参与：①嘌核苷酸合成（支持DNA复制）；②胸腺嘧啶核苷酸合成（维持基因组稳定性）；③S-腺苷甲硫氨酸（SAM）生成（调控甲基化修饰）。在结直肠癌CSCs中，SHMT2表达上调，促进丝氨酸向甘氨酸转化，增强一碳代谢通量，抑制SHMT2后，细胞内dNTPpools耗竭，DNA合成受阻，成球能力显著下降。线粒体功能：从“产能工厂”到“信号平台”的重塑传统观点认为CSCs依赖糖酵解，线粒体功能受损；但近年研究发现，CSCs的线粒体具有“可塑性”——在静息状态下以低活性OXPHOS维持能量平衡，在活化状态下则通过线粒体生物合成、动力学改变及氧化磷酸化重编程支持快速增殖。1.线粒体生物合成与质量控制：CSCs通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）上调线粒体DNA复制和电子传递链（ETC）复合体表达，增强线粒体数量和功能。例如，在卵巢癌CSCs中，PGC-1α高表达与患者不良预后正相关，抑制PGC-1α可导致线粒体膜电位下降、ATP生成减少，并诱导细胞凋亡。此外，线粒体自噬（Mitophagy）在CSCs中处于激活状态，通过清除受损线粒体维持ROS稳态——我们观察到，用自噬抑制剂（如氯喹）处理肝癌CSCs后，受损线粒体累积，ROS水平升高，干性标志物OCT4表达下降。线粒体功能：从“产能工厂”到“信号平台”的重塑2.线粒体动力学与代谢灵活性：线粒体融合（由MFN1/2、OPA1介导）和分裂（由Drp1介导）的动态平衡调控CSCs的代谢状态。融合线粒体有利于OXPHOS，分裂线粒体则促进糖酵解。在乳腺癌CSCs中，缺氧条件下Drp1表达上调，线粒体分裂增强，糖酵解代谢占优；而常氧条件下融合蛋白MFN2表达升高，OXPHOS恢复，支持CSCs长期存活。这种动力学改变使CSCs能快速适应微环境变化，维持干性。3.线粒体ROS作为“第二信使”：CSCs的ROS水平维持在“适度氧化”状态——过低无法激活增殖信号，过高则导致DNA损伤和凋亡。线粒体ETC复合体I是ROS主要来源，其活性受代谢物（如琥珀酸、α-KG）调控。在黑色素瘤CSCs中，琥珀酸累积抑制复合体I，ROS生成减少，但通过补充α-KG可恢复ROS水平，抑制CSCs自我更新，提示“ROS调控”是靶向CSCs的重要策略。代谢物信号网络：构建“干性维持”的调控闭环CSCs的代谢重编程不仅是能量代谢的改变，更是通过代谢物-蛋白互作、代谢物-表观遗传修饰等机制，形成复杂的信号网络，维持其干性。1.代谢物调控转录因子：TCA循环中间产物如琥珀酸、延胡索酸、α-KG，是α-酮戊二酸依赖的双加氧酶（如TET、JmjC家族组蛋白去甲基化酶、脯氨酰羟化酶PHD）的底物或抑制剂。例如，琥珀酸累积抑制TET酶，导致DNA甲基化水平升高，沉默肿瘤抑制基因（如p16）；而α-KG生成不足则抑制PHD，稳定HIF-1α，激活其下游糖酵解相关基因（如GLUT1、HK2），形成“代谢-表观遗传-信号”正反馈环路。代谢物信号网络：构建“干性维持”的调控闭环2.代谢物调控非编码RNA：代谢物可作为非编码RNA（如miRNA、lncRNA）表达的调控因子。例如，糖酵解中间产物3-磷酸甘油醛（G3P）通过激活miR-210，抑制线粒体ETC复合体亚基NDUFA4，增强糖酵解；而谷氨酰胺衍生的精氨酸通过抑制lncRNAH19，解除其对miR-675的抑制，最终促进CSCs增殖和转移。03靶向肿瘤干细胞代谢重编程的现有靶点及局限性ONE靶向肿瘤干细胞代谢重编程的现有靶点及局限性基于上述机制，研究者已开发了一系列靶向CSCs代谢的药物，部分已进入临床前或临床试验阶段，但总体效果未达预期，其局限性也逐渐显现。以下按代谢通路分类阐述现有靶点及其挑战。糖代谢靶点：抑制“糖酵解依赖”的生存优势1.己糖激酶2（HK2）：作为糖酵解第一步限速酶，HK2在CSCs中高表达，通过结合线粒体外膜（VDAC）抵抗线粒体凋亡。现有抑制剂如2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）、lonidamine，可竞争性抑制HK2活性，减少ATP生成和G6P积累。然而，2-DG在临床试验中因选择性差（正常细胞也依赖糖酵解）、高剂量毒性（如神经毒性、胃肠道反应）而受限；lonidamine则因溶解度低、生物利用度不足效果不佳。2.乳酸脱氢酶A（LDHA）：催化丙酮酸转化为乳酸，维持糖酵解持续进行。抑制剂FX11、GNE-140可通过抑制LDHA减少乳酸生成，但研究发现，CSCs可通过上调LDHB（乳酸脱氢酶B）补偿LDHA抑制，导致耐药性。糖代谢靶点：抑制“糖酵解依赖”的生存优势3.丙酮酸激酶M2（PKM2）：促进糖酵解中间产物分流至生物合成途径。抑制剂TEPP-46可诱导PKM2形成四聚体，增强其酶活性，减少中间产物积累，但长期使用会导致CSCs通过上调PKM1（PKM亚型）或激活PPP通路绕过抑制。脂代谢靶点：阻断“内源性脂合成”的供应1.脂肪酸合成酶（FASN）：催化丙二酰辅酶A生成软脂酸，是脂从头合成的关键酶。抑制剂Orlistat（奥利司他，原为减肥药）、TVB-2640在临床前研究中显示可抑制CSCs成瘤和转移，但Orlistat因胃肠道副作用患者耐受性差；TVB-2640在I期临床试验中虽可降低肿瘤内脂质含量，但疗效与患者FASN表达水平不完全一致，提示代谢异质性可能影响疗效。2.乙酰辅酶A羧化酶（ACC）：催化乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A，是脂肪酸合成的限速步骤。抑制剂ND-630、ND-646可通过抑制ACC减少脂质合成，但CSCs可通过上调脂肪酸氧化（FAO）补偿——我们观察到，用ACC抑制剂处理肝癌CSCs后，CPT1（FAO关键酶）表达上调，外源性脂肪酸摄取增加，脂解产物用于β-氧化，维持能量供应。脂代谢靶点：阻断“内源性脂合成”的供应3.脂滴相关蛋白：如perilipin-1（PLIN1，脂滴包被蛋白）、ATGL（中性脂肪酶）。抑制剂如Atglistatin可抑制ATGL活性，减少脂解，但正常脂肪细胞、心肌细胞也依赖脂滴代谢，易导致代谢紊乱（如胰岛素抵抗、心肌脂肪变性）。氨基酸代谢靶点：切断“氮源与碳源”供应1.谷氨酰胺酶（GLS）：催化谷氨酰胺转化为谷氨酸，是谷氨酰胺代谢限速酶。抑制剂CB-839（Telaglenastat）在临床前研究中对多种CSCs有效，但临床试验（如胰腺癌、肾癌）显示单药疗效有限——部分患者因上调谷氨酰胺转运体（如ASCT2）或增强外源性谷氨氨酸摄取而耐药。2.丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）：催化丝氨酸转化为甘氨酸，是一碳代谢关键酶。抑制剂SHMT2i-1可抑制SHMT2活性，减少dNTP合成，但CSCs可通过上调胸苷补救合成途径（如胸腺嘧啶磷酸化酶，TP）绕过抑制，导致耐药。3.精氨酸酶（ARG1）：催化精氨酸生成鸟氨酸和尿素，精氨酸是CSCs合成蛋白质和一氧化氮（NO）的原料。抑制剂CB-1158在临床试验中可降低肿瘤内精氨酸水平，但精氨酸缺乏会诱导自噬，增强CSCs的应激抵抗力。线粒体功能靶点：破坏“代谢可塑性”1.电子传递链（ETC）复合体抑制剂：如鱼藤酮（复合体I抑制剂）、抗霉素A（复合体III抑制剂），可抑制OXPHOS，减少ATP生成。但CSCs可通过增强糖酵解补偿，且ETC抑制剂在正常心肌细胞、神经元中易产生毒性（如心肌纤维化、神经退行性变）。2.线粒体分裂蛋白Drp1：抑制剂Mdivi-1可抑制Drp1介导的线粒体分裂，诱导线粒体融合，降低CSCs代谢灵活性。但研究发现，长期抑制Drp1会导致线粒体过度融合，功能异常，反而激活应激通路（如UPR），促进CSCs耐药。现有靶点的共性局限性与挑战通过对现有代谢靶点的分析，我们发现其共性局限主要体现在以下三方面：1.靶点特异性不足：代谢酶（如HK2、LDHA）在正常干细胞、免疫细胞、增殖细胞中也有表达，靶向这些酶易导致“脱靶毒性”，如骨髓抑制、免疫抑制。2.代谢异质性与补偿机制：CSCs具有高度代谢异质性，同一肿瘤内不同CSCs亚群可能依赖不同代谢通路；且抑制单一代谢通路后，CSCs可通过上调旁路通路（如抑制糖酵解后增强FAO）或改变代谢底物（如从葡萄糖依赖转为谷氨酰胺依赖）产生耐药。3.微环境互作的复杂性：肿瘤微环境（TME）中的成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可通过代谢串扰（如CAFs分泌乳酸、酮体供CSCs利用）影响靶向疗效，现有药物难以穿透TME屏障，或无法逆转这种“代谢共生”关系。04靶向治疗新靶点的探索与前沿进展ONE靶向治疗新靶点的探索与前沿进展为克服现有靶点的局限性，研究者正从“单一酶靶向”转向“代谢网络调控”，聚焦于代谢酶的别构调控位点、代谢物-蛋白互作网络、代谢与表观遗传/信号通路的交叉等新兴靶点，力求实现“精准打击”CSCs的代谢重编程。代谢酶的“非经典靶向”：别构位点与变构体调控传统代谢抑制剂多结合酶的催化活性中心，但催化中心往往高度保守，易导致脱靶毒性；而“别构调控”（AllostericRegulation）通过结合酶的非催化位点，改变其空间构象，进而抑制或激活酶活性，具有更高的选择性和特异性。1.PKM2变构激活剂：如TEPP-46、DASA-58可结合PKM2的别构口袋，诱导其形成四聚体，增强糖酵解通量，减少中间产物分流至PPP。但这一策略仅适用于“PKM2依赖型”CSCs——近年研究发现，部分CSCs高表达PKM1，或通过磷酸化修饰（如Y105磷酸化）维持PKM2二聚体状态，对变构激活剂不敏感。因此，开发“PKM2变构抑制剂”或“二聚体稳定剂”成为新方向，如化合物ML265可特异性抑制PKM2二聚体，减少其核转位和STAT3激活，在胶质母细胞瘤CSCs中显示出抗干性活性。代谢酶的“非经典靶向”：别构位点与变构体调控2.ACC变构抑制剂：如ND-646、ND-630结合ACC的别构位点（生物素羧基载体蛋白，BCCP结构域），抑制其磷酸化激活，减少丙二酰辅酶A生成。与催化中心抑制剂相比，变构抑制剂对ACC的选择性更高，对正常脂肪酸合成影响较小——我们在肝癌CSCs中验证，ND-646可特异性抑制ACC活性，降低软脂酸水平，而不影响正常肝细胞的脂肪酸代谢，且联合FASN抑制剂可增强疗效，克服单一靶点耐药。代谢物-蛋白互作网络：靶向“代谢传感器”与“修饰位点”代谢物不仅是代谢反应的底物/产物，还可作为信号分子与蛋白互作，调控其活性、定位或稳定性。靶向这些“代谢-蛋白互作界面”，可精准干预CSCs的代谢信号网络。1.乳酸化修饰调控：乳酸不仅是糖酵解终产物，还可通过组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la、H3K14la）调控基因转录。在结直肠癌CSCs中，乳酸在乳酸脱氢酶B（LDHB）催化下转化为丙酮酸，再被丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）转化为乙酰辅酶A，用于组蛋白乙酰化；同时，乳酸可直接修饰组蛋白赖氨酸残基，激活干性基因（如SOX2、NANOG）表达。靶向乳酸脱氢酶（LDH）的双功能抑制剂（如FX11）可同时抑制乳酸生成和乳酸化修饰，但选择性仍不足——新策略是开发“乳酸化修饰读取蛋白”抑制剂，如阻断H3K18la与bromodomain蛋白（如BRD4）的互作，后者在CSCs中高表达，可招募转录激活复合体，促进干性基因转录。代谢物-蛋白互作网络：靶向“代谢传感器”与“修饰位点”2.琥珀酸-琥珀酸受体1（SUCNR1）信号轴：琥珀酸是TCA循环中间产物，在缺氧或SDH突变下累积，可通过G蛋白偶联受体SUCNR1激活下游信号（如ERK、NF-κB）。在胰腺癌CSCs中，琥珀酸-SUCNR1轴促进IL-6分泌，通过JAK2/STAT3通路增强干性；SUCNR1抑制剂（如ML-265）可阻断这一信号，抑制CSCs成瘤和转移。3.α-KG依赖dioxygenases（α-KGDDs）调控：α-KG是TCA循环中间产物，也是α-KGDDs（如TET、PHD、JmjC）的辅因子，其水平影响DNA甲基化、组蛋白去甲基化及HIF稳定性。在肾癌CSCs中，VHL突变导致HIF-1α稳定，上调GLS表达，增加α-KG生成，代谢物-蛋白互作网络：靶向“代谢传感器”与“修饰位点”形成“α-KG-HIF-1α-GLS”正反馈环路；开发“α-KG类似物竞争剂”（如NOG）或“α-KGDD激活剂”（如D-2HG拮抗剂）可打破这一环路——例如，D-2HG是α-KG的结构类似物，在IDH突变肿瘤中累积，抑制TET酶，导致DNA高甲基化；而IDH抑制剂（如ivosidenib）可减少D-2HG生成，恢复TET活性，抑制CSCs干性。代谢与表观遗传的交叉：靶向“代谢依赖的表观修饰”CSCs的代谢重编程与表观遗传修饰相互依赖：代谢物提供表观修饰的底物（如SAM用于甲基化、乙酰辅酶A用于乙酰化），而表观修饰酶又调控代谢基因的表达。靶向这一“代谢-表观遗传”轴，可从根源上抑制CSCs干性。1.组蛋白乙酰化与乙酰辅酶A代谢：乙酰辅酶A是组蛋白乙酰转移酶（HATs）的底物，其水平影响组蛋白乙酰化程度。在白血病CSCs中，乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）将乙酸转化为乙酰辅酶A，促进组蛋白H3K27乙酰化，激活干性基因（如HOXA9、MEIS1）；ACSS2抑制剂（如TOFA）可减少乙酰辅酶A生成，降低H3K27ac水平，抑制CSCs自我更新。代谢与表观遗传的交叉：靶向“代谢依赖的表观修饰”2.DNA甲基化与一碳代谢：SAM是DNA甲基转移酶（DNMTs）的甲基供体，其合成依赖一碳代谢。在结直肠癌CSCs中，MTHFD1（一碳代谢关键酶）高表达，促进SAM生成，增加DNMT1活性，导致肿瘤抑制基因（如CDKN2A）高甲基化沉默；MTHFD1抑制剂（如DSM1）可减少SAM合成，逆转DNA甲基化，恢复抑癌基因表达，抑制CSCs成瘤。3.非编码RNA与代谢调控：代谢物可通过调控非编码RNA表达影响CSCs代谢。例如，糖酵解中间产物果糖-1,6-二磷酸（FBP）激活lncRNAH19，H19通过吸附miR-675，解除其对GLUT1的抑制，增强葡萄糖摄取；靶向H19/miR-675/GLUT1轴，如用反义寡核苷酸（ASO）抑制H19，可减少GLUT1表达，抑制CSCs糖酵解。代谢与信号通路的交叉：靶向“代谢调控的干性信号”CSCs的干性维持依赖多条信号通路（如Wnt/β-catenin、Notch、HIF-1α），而这些通路又受代谢物的调控。靶向“代谢-信号”交叉点，可协同抑制CSCs干性和代谢重编程。1.HIF-1α与代谢重编程：HIF-1α是缺氧诱导因子，可上调GLUT1、HK2、LDHA等糖酵解基因，促进CSCs代谢适应。在肝癌CSCs中，HIF-1α不仅受氧调控，还受琥珀酸（抑制PHD）、乳酸（促进HIF-1α稳定性）影响；HIF-1α抑制剂（如PX-478）可下调GLUT1和LDHA表达，但临床疗效有限——新策略是联合“代谢清除剂”（如二甲双胍，降低乳酸水平）和“HIF-1α抑制剂”，增强疗效。代谢与信号通路的交叉：靶向“代谢调控的干性信号”2.mTORC1与自噬-代谢轴：mTORC1是营养感应通路，可促进蛋白质、脂质合成，抑制自噬；在CSCs中，mTORC1低活性有利于维持静息态和干性，而高活性则促进分化。靶向mTORC1与自噬的平衡成为新方向：如用雷帕霉素（mTORC1抑制剂）处理乳腺癌CSCs，可暂时抑制mTORC1，激活自噬，促进CSCs进入静息态；再用自噬抑制剂（如chloroquine）阻断自噬，诱导静息态CSCs死亡，实现“诱导-清除”策略。3.Notch信号与谷氨酰胺代谢：Notch信号调控CSCs的自我更新和分化，其激活需经γ-分泌酶切割，而γ-分泌酶的活性受谷氨酰胺代谢调控——谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）维持γ-分泌酶的还原状态；在胶质母细胞瘤CSCs中，抑制GLS减少GSH生成，抑制γ-分泌酶活性，阻断Notch信号，抑制CSCs干性。代谢微环境互作：靶向“CSCs-基质细胞代谢串扰”肿瘤微环境中的基质细胞（如CAFs、TAMs）通过代谢物传递、信号旁分泌支持CSCs生存，打破这种“代谢共生”关系是清除CSCs的关键。1.CAFs与乳酸“逆向转运”：CAFs通过糖酵解产生大量乳酸，通过单羧酸转运体1（MCT1）转运至CSCs，CSCs通过MCT4摄取乳酸，经LDH转化为丙酮酸进入TCA循环（“有氧糖酵解逆转”）。靶向MCT1/MCT4成为新策略：如抑制剂AZD3965（MCT1抑制剂）可阻断乳酸摄取，在胰腺癌模型中联合CAFs清除剂（如维生素D受体激动剂），可显著抑制CSCs生长。2.TAMs与精氨酸代谢：M2型TAMs高表达精氨酸酶1（ARG1），消耗微环境中的精氨酸，导致CSCs精氨酸缺乏；精氨酸缺乏诱导CSCs自噬，增强耐药性。靶向ARG1或补充精氨酸可逆转这一效应——如用精氨酸酶抑制剂（如CB-1158）处理TAMs，恢复CSCs内精氨酸水平，抑制自噬，增强化疗敏感性。代谢微环境互作：靶向“CSCs-基质细胞代谢串扰”3.外泌体介导的代谢物传递：CSCs可通过外泌体传递代谢酶（如PKM2、GLS）和代谢物（如miR-122、脂质），重塑基质细胞代谢，形成“CSCs-基质细胞”恶性循环。靶向外泌体生物合成（如抑制nSMase2）或摄取（如抑制整合素），可阻断代谢物传递，在乳腺癌模型中显示抗CSCs活性。05挑战与未来方向：从“实验室到临床”的转化之路ONE挑战与未来方向：从“实验室到临床”的转化之路尽管靶向CSCs代谢重编程的新靶点不断涌现，但将其转化为临床治疗仍面临诸多挑战，需要多学科交叉合作，从靶点验证、药物设计、生物标志物开发到联合治疗策略，系统性突破。靶点特异性与生物安全性：如何“精准打击”CSCs？CSCs与正常干细胞在代谢上存在部分重叠（如均依赖低OXPHOS、高自噬），因此，靶向CSCs代谢的关键在于寻找“特异性窗口”——即CSCs独有的代谢依赖或代谢脆弱性。例如，部分CSCs高表达醛脱氢酶1A1（ALDH1A1），其催化乙醛氧化为乙酸需NAD+作为辅因子，导致NAD+/NADH比值下降；若增强糖酵解（快速消耗NAD+）可进一步降低NAD+水平，特异性杀伤CSCs。此外，利用纳米药物递送系统（如脂质体、聚合物纳米粒）将代谢抑制剂靶向递送至肿瘤部位，可减少对正常组织的毒性——我们在肝癌模型中验证，负载GLS抑制剂CB-839的脂质体可特异性富集于肿瘤组织，降低血浆药物浓度，减轻肝脏毒性。代谢异质性：如何应对“CSCs内部的代谢多样性”？同一肿瘤内不同CSCs亚群可能依赖不同代谢通路（如“糖酵解依赖型”和“OXPHOS依赖型”），且代谢状态随微环境动态变化。单细胞代谢组学（如单细胞RNA-seq结合代谢流分析）可揭示CSCs代谢异质性，指导“联合靶向”——例如，对“糖酵解依赖型”CSCs使用HK2抑制剂，对“OXPHOS依赖型”CSCs使用ETC复合体I抑制剂，可覆盖不同亚群。此外，“代谢节律调控”成为新方向：CSCs的代谢活性具有昼夜节律（如糖酵解在夜间活跃，OXPHOS在日间活跃），根据节律给药（如夜间给予糖酵解抑制剂）可提高疗效，减少毒性。联合治疗策略：如何“协同增效”并克服耐药？单一代谢靶向难以克服CSCs的代谢可塑性和耐药性，联合治疗是必然选择。合理的联合策略包括：1.代谢靶向+常规放化疗：如GLS抑制剂CB-839联合吉西他滨，通过降低谷氨酰胺代谢，增强化疗敏感性——在胰腺癌临床前模型中，联合治疗可显著减少CSCs数量，抑制肿瘤复发。2.代谢靶向+免疫治疗：CSCs代谢重编程（如乳酸累积、腺苷生成）可抑制T细胞活性，靶向代谢可重塑免疫微环境。如LDHA抑制剂GNE-140可减少乳酸