肿瘤干细胞微环境中的免疫抑制因子

肿瘤干细胞微环境中的免疫抑制因子演讲人2026-01-13CONTENTS引言：肿瘤干细胞与免疫抑制微环境的交互本质肿瘤干细胞微环境的构成与免疫抑制特性肿瘤干细胞微环境中免疫抑制因子的分类与功能机制免疫抑制因子在肿瘤治疗中的挑战与策略总结与展望目录肿瘤干细胞微环境中的免疫抑制因子01引言：肿瘤干细胞与免疫抑制微环境的交互本质ONE引言：肿瘤干细胞与免疫抑制微环境的交互本质肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）作为肿瘤发生、发展、转移及复发的“种子细胞”，其自我更新、多向分化及治疗抵抗等特性，是导致肿瘤难治性的核心环节。而肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）作为CSCs赖以生存的“土壤”，通过复杂的细胞间通讯及信号网络，不仅为CSCs提供增殖与存活的支持，更塑造了显著的免疫抑制状态，帮助CSCs逃避免疫系统的监视与清除。在TME的众多组分中，免疫抑制因子作为关键的效应分子，通过抑制免疫细胞活化、诱导免疫耐受、促进免疫耗竭等机制，成为CSCs免疫逃逸的核心驱动力。深入解析这些免疫抑制因子的种类、来源、作用机制及其与CSCs的相互作用，对于开发靶向CSCs的免疫治疗策略具有重要意义。本文将从肿瘤干细胞微环境的构成入手，系统梳理免疫抑制因子的分类、生物学功能、调控网络，并探讨其临床转化价值与未来研究方向。02肿瘤干细胞微环境的构成与免疫抑制特性ONE1肿瘤干细胞微环境的细胞与非细胞组分肿瘤干细胞微环境是一个高度动态、异质性的生态系统，其细胞组分包括肿瘤细胞本身（尤其是CSCs）、免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、髓源性抑制细胞等）、间质细胞（如癌症相关成纤维细胞、内皮细胞等）以及间充质干细胞等；非细胞组分则包括细胞外基质（ECM）、生长因子、细胞因子、趋化因子及代谢产物等。CSCs作为微环境的“核心调控者”，通过分泌信号分子重微环境，使其向免疫抑制方向倾斜。例如，CSCs可高表达TGF-β、IL-10等因子，诱导调节性T细胞（Treg）浸润；同时，其代谢产物（如乳酸、腺苷）可直接抑制效应T细胞功能，形成“免疫特权”区域。2免疫抑制微环境对CSCs的“保护伞”作用免疫抑制微环境不仅为CSCs提供物理屏障（如ECM重塑形成的致密结构），更通过多种机制直接促进CSCs的干性维持。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的IL-6可通过激活JAK-STAT通路，增强CSCs的自我更新能力；而CSCs自身表达的PD-L1则通过与T细胞表面的PD-1结合，诱导T细胞凋亡或耗竭，从而避免被免疫系统清除。这种“相互扶持”的交互作用，使得CSCs在免疫抑制微环境中得以长期存活，成为肿瘤复发和转移的根源。03肿瘤干细胞微环境中免疫抑制因子的分类与功能机制ONE肿瘤干细胞微环境中免疫抑制因子的分类与功能机制免疫抑制因子是介导CSCs免疫逃逸的关键效应分子，根据其化学性质、来源及作用靶点，可主要分为以下几类，每类因子通过复杂的信号网络协同调控免疫抑制状态。1细胞因子类免疫抑制因子细胞因子是免疫微环境中一类重要的信号分子，其中TGF-β、IL-10、IL-35等经典免疫抑制细胞因子，在CSCs介导的免疫逃逸中发挥核心作用。1细胞因子类免疫抑制因子1.1转化生长因子-β（TGF-β）TGF-β是CSCs微环境中含量最丰富的免疫抑制因子之一，主要由CSCs自身、TAMs、癌症相关成纤维细胞（CAFs）等分泌。其作用机制主要包括：-抑制效应T细胞功能：TGF-β可通过下调T细胞受体（TCR）信号通路中的关键分子（如CD3ζ链），抑制CD8+T细胞的增殖、细胞毒性及IFN-γ分泌；同时，诱导CD4+T细胞分化为Treg细胞，增强免疫抑制功能。-促进免疫抑制性细胞浸润：TGF-β可上调骨髓源性抑制细胞（MDSCs）表面的CXCR4受体，促进其向肿瘤部位募集，并通过激活MDSCs的精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），消耗微环境中的精氨酸，抑制T细胞活化。-增强CSCs干性：TGF-β可通过激活Smad2/3通路，上调CSCs表面标志物（如CD133、CD44）的表达，促进其自我更新与肿瘤球形成。1细胞因子类免疫抑制因子1.2白细胞介素-10（IL-10）IL-10主要由Treg细胞、M2型巨噬细胞及部分CSCs亚群分泌，其免疫抑制功能表现为：-抑制抗原呈递细胞（APC）功能：IL-10可下调树突状细胞（DCs）表面MHC-II类分子和共刺激分子（如CD80、CD86）的表达，抑制其成熟与抗原呈递能力，导致T细胞活化受阻。-诱导T细胞耐受：IL-10可直接抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖，促进其凋亡，并诱导Treg细胞的扩增，形成“免疫抑制放大环”。-促进CSCs的免疫逃逸：研究显示，在乳腺癌CSCs中，IL-10可通过激活STAT3通路，上调PD-L1表达，使其通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞功能。1细胞因子类免疫抑制因子1.3白细胞介素-35（IL-35）IL-35是近年来发现的具有强效免疫抑制活性的细胞因子，主要由Treg细胞和Breg细胞分泌，在CSCs微环境中可由CSCs直接诱导产生。其作用机制包括：01-抑制效应T细胞增殖：IL-35通过抑制T细胞中的mTOR信号通路，阻断细胞周期进程，抑制CD4+和CD8+T细胞的活化。02-诱导调节性B细胞（Breg）扩增：IL-35可促进Breg细胞分泌更多IL-35和IL-10，形成“Breg-IL-35-Treg”正反馈环路，增强免疫抑制。03-促进CSCs存活：在结直肠癌中，IL-35可通过激活CSCs中的PI3K/Akt通路，抑制其凋亡，增强化疗抵抗。042趋化因子类免疫抑制因子趋化因子通过调控免疫细胞的迁移与定位，在CSCs微环境的免疫抑制中发挥“导航”作用。其中，CCL2、CXCL12等趋化因子可通过募集免疫抑制性细胞，间接或直接抑制抗肿瘤免疫。2趋化因子类免疫抑制因子2.1C-C基序趋化因子配体2（CCL2）CCL2主要由CSCs、CAFs及肿瘤细胞分泌，其受体CCR2高表达于MDSCs、TAMs及Treg细胞。CCL2的免疫抑制功能表现为：01-募集免疫抑制性细胞：CCL2/CCR2轴可促进MDSCs从骨髓向肿瘤微环境迁移，并通过激活MDSCs的STAT1通路，增强其抑制T细胞活化的能力。02-促进M2型巨噬细胞极化：CCL2可诱导巨噬细胞向M2型（免疫抑制型）分化，分泌IL-10、TGF-β等因子，进一步抑制免疫应答。03-增强CSCs侵袭能力：在胰腺癌中，CCL2可通过激活CSCs中的NF-κB通路，上调MMP-9表达，促进肿瘤转移。042趋化因子类免疫抑制因子2.2C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12）CXCL12又称基质细胞衍生因子-1（SDF-1），主要由CAFs、内皮细胞及部分CSCs分泌，其受体CXCR4高表达于CSCs、MDSCs及Treg细胞。CXCL12的免疫抑制机制包括：-招募免疫抑制细胞：CXCL12/CXCR4轴可促进Treg细胞和MDSCs向肿瘤部位浸润，形成局部免疫抑制微环境。-抑制效应T细胞迁移：CXCL12可在肿瘤周围形成“化学屏障”，阻止CD8+T细胞浸润至肿瘤核心区域（富含CSCs），导致“免疫excluded”表型。-维持CSCs干性：在白血病干细胞中，CXCL12/CXCR4通路可激活Wnt/β-catenin信号，促进CSCs的自我更新。3免疫检查点分子类免疫抑制因子免疫检查点分子是免疫细胞表面的抑制性受体，其与配体的结合可传递抑制性信号，抑制T细胞活化。CSCs通过高表达免疫检查点配体（如PD-L1、CTLA-4配体等），主动抑制抗肿瘤免疫。3免疫检查点分子类免疫抑制因子3.1程序性死亡配体-1（PD-L1）PD-L1是CSCs中研究最广泛的免疫检查点分子，由CSCs在IFN-γ等炎症刺激下诱导表达，其受体PD-1高表达于耗竭的T细胞。PD-L1的免疫抑制机制为：-诱导T细胞耗竭：PD-L1与PD-1结合后，通过激活T细胞中的SHP-2磷酸酶，抑制TCR信号通路，导致T细胞增殖停止、细胞因子分泌减少，最终进入“耗竭”状态。-促进CSCs免疫逃逸：在黑色素瘤中，CD271+CSCs亚群高表达PD-L1，可通过PD-1/PD-L1通路直接抑制CD8+T细胞功能，且PD-L1阳性CSCs对免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）更易产生耐药。-增强CSCs侵袭能力：PD-L1还可通过激活CSCs中的EGFR/Akt通路，促进其上皮-间质转化（EMT），增强转移潜能。3免疫检查点分子类免疫抑制因子3.1程序性死亡配体-1（PD-L1）3.3.2细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）配体CTLA-4主要表达于Treg细胞和活化的T细胞，其配体CD80/CD86高表达于APC及部分CSCs。CTLA-4的免疫抑制功能包括：-抑制T细胞活化：CTLA-4与CD80/CD86的亲和力高于CD28，可竞争性抑制CD28与CD80/CD86的结合，阻断T细胞的共刺激活化信号。-促进Treg细胞抑制功能：CTLA-4可增强Treg细胞的免疫抑制活性，通过消耗局部IL-2、抑制DCs成熟等方式，抑制效应T细胞功能。-CSCs的主动免疫逃逸：在胶质瘤干细胞中，CTLA-4配体的高表达可抑制T细胞浸润，且与患者不良预后相关。4代谢相关免疫抑制因子肿瘤微环境的代谢重编程是CSCs免疫逃逸的重要机制之一，代谢产物（如乳酸、腺苷、犬尿氨酸等）可直接抑制免疫细胞功能，为CSCs创造“代谢免疫特权”状态。4代谢相关免疫抑制因子4.1乳酸03-诱导巨噬细胞M2极化：乳酸可激活巨噬细胞中的HIF-1α通路，促进其向M2型分化，分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子。02-抑制T细胞功能：乳酸可通过阻断T细胞中的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，抑制IL-2等细胞因子基因的转录，同时诱导T细胞凋亡。01CSCs通过增强糖酵解（Warburg效应）产生大量乳酸，其免疫抑制机制包括：04-促进CSCs干性维持：乳酸可通过激活CSCs中的MCT1转运体，促进其自身乳酸的清除，同时上调干性相关基因（如OCT4、SOX2）的表达。4代谢相关免疫抑制因子4.2腺苷腺苷由免疫细胞表面的CD39和CD73催化ATP降解产生，其受体A2AR/A2BR高表达于T细胞、MDSCs及巨噬细胞。腺苷的免疫抑制功能表现为：01-抑制T细胞活化：腺苷通过A2AR受体激活T细胞中的cAMP/PKA通路，抑制TCR信号传导，阻断T细胞增殖与细胞毒性分子（如穿孔素、颗粒酶B）的释放。02-促进MDSCs扩增：腺苷可通过A2BR受体激活MDSCs中的STAT3通路，增强其增殖与免疫抑制功能。03-增强CSCs耐药性：在乳腺癌CSCs中，腺苷可通过激活EGFR/MAPK通路，促进其对化疗药物（如紫杉醇）的抵抗。044代谢相关免疫抑制因子4.3犬尿氨酸犬尿氨酸由色氨酸经吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）或TDO催化产生，其受体AhR高表达于T细胞、Treg细胞及DCs。犬尿氨酸的免疫抑制机制包括：-耗竭色氨酸：IDO/TDO的活性导致微环境中色氨酸匮乏，抑制T细胞中mTOR信号通路，阻断其增殖。-诱导Treg细胞分化：犬尿氨酸通过激活AhR受体，促进CD4+T细胞分化为Treg细胞，增强免疫抑制。-促进CSCs自我更新：在肺癌CSCs中，IDO可通过激活STAT3通路，上调Nanog、Oct4等干性基因的表达。32145外泌体携带的免疫抑制因子外泌体是CSCs分泌的纳米级囊泡，携带蛋白质、核酸（如miRNA、lncRNA）等生物活性分子，可通过旁分泌或内分泌方式调控免疫微环境。5外泌体携带的免疫抑制因子5.1外泌体miRNACSCs来源的外泌体miRNA（如miR-21、miR-29a、miR-155等）可通过靶向免疫细胞中的关键基因，抑制其功能。例如：-miR-21：可靶向T细胞中的PTEN基因，激活PI3K/Akt通路，抑制T细胞活化；同时靶向DCs中的IRF1基因，抑制其成熟与抗原呈递。-miR-29a：可诱导巨噬细胞向M2型极化，并抑制CD8+T细胞的IFN-γ分泌。5外泌体携带的免疫抑制因子5.2外泌体免疫抑制性蛋白CSCs外泌体可携带PD-L1、TGF-β、Galectin-9等免疫抑制性蛋白，直接作用于免疫细胞。例如，PD-L1阳性外泌体可通过结合T细胞表面的PD-1，诱导其凋亡；Galectin-9可结合T细胞表面的TIM-3受体，抑制T细胞功能。5外泌体携带的免疫抑制因子5.3外泌体lncRNACSCs外泌体中的lncRNA（如H19、MALAT1等）可通过调控免疫细胞的基因表达，增强免疫抑制。例如，H19可促进Treg细胞的分化，而MALAT1可抑制DCs的成熟。04免疫抑制因子在肿瘤治疗中的挑战与策略ONE1免疫抑制因子介导的治疗耐药CSCs微环境中的免疫抑制因子是导致传统治疗（化疗、放疗）及免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）耐药的关键因素。例如：-化疗耐药：化疗药物可诱导CSCs高表达TGF-β和IL-6，激活STAT3通路，增强其DNA修复能力及抗凋亡活性，导致化疗抵抗。-免疫治疗耐药：PD-L1阳性CSCs可通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞功能，且部分CSCs亚群不表达PD-L1，但对其他免疫抑制因子（如TGF-β、腺苷）依赖，导致抗PD-1抗体治疗无效。2靶向免疫抑制因子的治疗策略针对CSCs微环境中的免疫抑制因子，开发靶向干预策略是克服治疗耐药、清除CSCs的重要途径，主要包括以下几类：2靶向免疫抑制因子的治疗策略2.1中和抗体与小分子抑制剂-细胞因子抑制剂：如针对TGF-β的中和抗体（fresolimumab）、针对IL-6的抗体（siltuximab），可阻断其与受体的结合，抑制免疫抑制信号。01-趋化因子/受体抑制剂：如CCR2拮抗剂（bindarit）、CXCR4抑制剂（plerixafor），可阻止免疫抑制性细胞向肿瘤部位迁移。02-免疫检查点抑制剂：如抗PD-1抗体（pembrolizumab）、抗CTLA-4抗体（ipilimumab），可阻断免疫检查点信号，恢复T细胞活性。03-代谢通路抑制剂：如IDO抑制剂（epacadostat）、CD73抑制剂（oleclumab），可减少腺苷等代谢抑制因子的产生。042靶向免疫抑制因子的治疗策略2.2联合治疗策略单一靶向免疫抑制因子的疗效有限，联合治疗可发挥协同作用。例如：-免疫检查点抑制剂+化疗/放疗：化疗/放疗可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，释放肿瘤抗原，增强免疫检查点抑制剂的疗效；同时，可下调TGF-β、IL-10等因子的表达，部分逆转免疫抑制微环境。-免疫检查点抑制剂+靶向治疗：如抗PD-1抗体联合EGFR抑制剂（在EGFR突变肺癌中），可同时靶向肿瘤细胞及CSCs，增强抗肿瘤免疫。-多种免疫抑制因子联合阻断：如同时靶向PD-L1和TGF-β的双特异性抗体（bintrafuspalfa），可同时阻断T细胞抑制及CSCs的干性维持，在临床试验中显示出初步疗效。2靶向免疫抑制因子的治疗策略2.3干预CSCs-免疫细胞互作-清除CSCs：通过靶向CSCs表面标志物（如CD133、CD44）或干性相关通路（如Wnt/β-catenin、Notch），直接清除CSCs，减少其分泌的免疫抑制因子。-重编程免疫抑制性细胞：如通过CSF-1R抑制剂清除TAMs，或通过全反式维甲酸（ATRA）诱导MDSCs分化为成熟DCs，逆转免疫抑制状态。3临床转化面临的挑战与展望尽管靶向免疫抑制因子的策略在临床前研究中显示出良好前