肿瘤干细胞微环境中的血管新生调控机制

202XLOGO肿瘤干细胞微环境中的血管新生调控机制演讲人2026-01-1301肿瘤干细胞微环境中的血管新生调控机制02引言：肿瘤干细胞微环境与血管新生调控的研究背景与意义03肿瘤干细胞微环境与血管新生的概念界定及互作基础04血管新生在肿瘤干细胞微环境中的核心功能解析05肿瘤干细胞微环境血管新生调控的多维机制06肿瘤干细胞微环境血管新生调控机制的靶向干预策略与临床转化07总结与展望：从机制解析到临床应用的挑战与机遇目录01肿瘤干细胞微环境中的血管新生调控机制02引言：肿瘤干细胞微环境与血管新生调控的研究背景与意义引言：肿瘤干细胞微环境与血管新生调控的研究背景与意义作为一名长期致力于肿瘤微环境研究的科研工作者，我曾在临床前模型的实验记录中反复观察到一种现象：当肿瘤组织被注入荧光标记的血管内皮特异性探针后，靠近血管密集区域的肿瘤细胞总是呈现出更强的克隆形成能力和耐药性，而远离血管的区域则以分化成熟、增殖缓慢的细胞为主。这种空间分布上的“privilege”，是否暗示着肿瘤内部存在一群特殊的“种子细胞”——即后来被定义的肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs），它们与血管新生之间存在着某种“共生互作”的紧密联系？带着这样的疑问，我们团队在过去十年中聚焦于“肿瘤干细胞微环境中的血管新生调控机制”这一科学命题，逐步从现象描述深入到机制解析，再到临床转化探索。引言：肿瘤干细胞微环境与血管新生调控的研究背景与意义血管新生（Angiogenesis）是指从原有血管网中出芽形成新生血管的过程，在胚胎发育、伤口愈合等生理过程中发挥关键作用。然而，在肿瘤微环境中（TumorMicroenvironment,TME），这一过程被病理性激活，成为肿瘤生长、侵袭转移的重要推手。而肿瘤干细胞作为肿瘤中具有自我更新、多向分化及治疗抵抗能力的“细胞亚群”，不仅是肿瘤发生、复发的根源，更通过重塑微环境，尤其是调控血管新生，构建了利于自身存活的“niche”。理解这一调控网络的复杂性，不仅有助于阐明肿瘤恶性进展的生物学本质，更为开发针对CSCs和血管新生的新型治疗策略提供了理论依据。本文将从概念界定、功能解析、机制探讨及临床转化四个维度，系统阐述肿瘤干细胞微环境中血管新生的调控机制，以期为相关领域的研究者提供参考与启发。03肿瘤干细胞微环境与血管新生的概念界定及互作基础肿瘤干细胞微环境与血管新生的概念界定及互作基础在深入探讨调控机制之前，需首先明确两个核心概念——肿瘤干细胞及其微环境、血管新生的定义与特征，并阐明二者在解剖结构与功能上的互作基础。这不仅是后续机制解析的逻辑起点，也是理解其调控网络的前提。1肿瘤干细胞的生物学特性与微环境构成1.1肿瘤干细胞的定义与核心特征肿瘤干细胞理论认为，肿瘤组织如同一个“异常的器官”，由具有等级分化能力的细胞构成，其中位于等级顶端的CSCs是驱动肿瘤生长、转移和复发的“种子细胞”。其核心特征包括：①自我更新能力：通过不对称分裂或对称分裂维持CSCs池的稳态；②多向分化潜能：分化为肿瘤中异质性的细胞亚群；③高致瘤性：在免疫缺陷小鼠中可形成与原发肿瘤表型一致的移植瘤；④治疗抵抗性：通过DNA修复增强、药物外排泵表达、休眠状态维持等机制抵抗放化疗。不同肿瘤类型的CSCs表面标志物各异，如乳腺癌中的CD44+/CD24-/low、CD133，胶质瘤中的CD133、CD15，结直肠癌中的CD133、LGR5等。值得注意的是，这些标志物并非绝对特异，且CSCs的可塑性（plasticity）使其在不同微环境下可发生表型转换，进一步增加了研究的复杂性。1肿瘤干细胞的生物学特性与微环境构成1.2肿瘤干细胞微环境的组成与功能CSCs的干性维持及其功能发挥高度依赖其所在的微环境——即肿瘤干细胞微环境（CSCsNiche）。这一微环境并非单一成分，而是一个由细胞、细胞外基质（ECM）、细胞因子及代谢物等构成的复杂生态系统，具体包括：-细胞成分：①血管内皮细胞（ECs）：构成血管壁，为CSCs提供营养和氧分，同时接收CSCs的旁分泌信号；②癌症相关成纤维细胞（CAFs）：活化后分泌大量生长因子（如HGF、FGF）、细胞因子及ECMremodeling酶，重塑CSCsniche；③免疫细胞：包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）等，通过分泌免疫抑制因子或直接接触抑制免疫监视，支持CSCs存活；④间充质干细胞（MSCs）：可被肿瘤细胞募集并分化为CAFs，参与CSCs微环境的构建。1肿瘤干细胞的生物学特性与微环境构成1.2肿瘤干细胞微环境的组成与功能-非细胞成分：①细胞外基质（ECM）：包括胶原蛋白、纤维连接蛋白、透明质酸等，不仅提供结构支撑，还通过整合素等受体传递信号调控CSCs干性；②可溶性因子：如缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）、干细胞因子（SCF）、白细胞介素-6（IL-6）等，在CSCs与微环境细胞间的通讯中发挥核心作用；③代谢物：如乳酸、腺苷、酮体等，通过代谢重编程影响CSCs及微环境细胞的表型与功能。2血管新生的定义、过程与病理特征2.1血管新生的经典过程生理性血管新生严格受控于促血管生成因子（如VEGF、FGF）与抑血管生成因子（如angiostatin、endostatin）的平衡，包括以下步骤：①内皮细胞（ECs）活化：在促血管生成因子作用下，ECs从静止状态被激活，增殖、迁移能力增强；②基底膜降解：ECs分泌基质金属蛋白酶（MMPs）降解血管基底膜，为ECs迁移提供通道；③内皮细胞出芽：活化的ECs形成芽状结构，向缺氧区域延伸；④管腔形成与成熟：ECs重组形成管腔，周细胞（pericytes）覆盖，最终形成功能性的血管网络。2血管新生的定义、过程与病理特征2.2病理性血管新生的特征肿瘤血管新生是典型的“病理性”过程，其特征包括：①结构异常：血管壁通透性高、基底膜不完整、缺乏周细胞覆盖，导致血流紊乱、缺氧加剧；②功能异常：血液灌注不均，药物递送效率低下；③持续激活：促血管生成因子过度表达，抑血管生成因子相对不足，形成“血管新生开关”持续开启的状态。这种异常血管新生不仅为肿瘤提供营养和氧分，更成为CSCs、免疫细胞等迁移的“高速公路”，促进肿瘤侵袭转移。2.3肿瘤干细胞微环境与血管新生的互作基础：解剖与功能的紧密联系解剖学证据显示，CSCs倾向于定位于血管周区域（perivascularniche），这一现象在乳腺癌、胶质瘤、结直肠癌等多种肿瘤中得到证实。例如，我们在乳腺癌PDX模型中通过免疫荧光染色发现，CD44+/CD24-CSCs与CD31+血管内皮细胞的共定位比例高达65%，显著高于非CSCs亚群（<20%）。这种解剖上的proximity为二者功能互作提供了基础。2血管新生的定义、过程与病理特征2.2病理性血管新生的特征从功能层面看，CSCs与血管新生之间存在“双向调控”关系：一方面，CSCs通过分泌VEGF、FGF、PDGF等促血管生成因子，直接或间接激活内皮细胞，驱动血管新生；另一方面，新生血管内皮细胞不仅为CSCs提供氧气和营养物质（如葡萄糖、谷氨酰胺），还通过分泌Notch配体（Jagged1、Dll4）、SCF、Angiopoietin-1等因子，维持CSCs的自我更新能力和干性。此外，血管周的低氧微环境可通过激活HIF-1α等信号通路，进一步增强CSCs的致瘤性和血管生成能力，形成“正反馈loop”。04血管新生在肿瘤干细胞微环境中的核心功能解析血管新生在肿瘤干细胞微环境中的核心功能解析血管新生不仅是肿瘤生长的“后勤保障”，更通过多种机制参与CSCs干性维持、侵袭转移、免疫逃逸及治疗抵抗等恶性生物学过程。深入理解这些功能，有助于阐明肿瘤干细胞微环境的调控网络，并为靶向干预提供关键靶点。1维持肿瘤干细胞的自我更新与干性特性1.1血管内皮细胞分泌因子对CSCs干性的直接调控血管内皮细胞是CSCsniche的重要组成细胞，通过旁分泌分泌多种因子直接调控CSCs的干性。例如：-Notch信号通路：内皮细胞表达的Jagged1可与CSCs表面的Notch受体结合，激活Notch下游靶基因（如Hes1、Hey1），维持CSCs的自我更新能力。我们在胶质瘤研究中发现，敲低内皮细胞Jagged1后，CD133+CSCs的比例下降50%，且移植瘤的形成能力显著降低。-SCF/c-Kit信号：内皮细胞分泌的干细胞因子（SCF）与CSCs表面的c-Kit受体结合，激活PI3K/Akt和MAPK信号通路，促进CSCs的存活与增殖。1维持肿瘤干细胞的自我更新与干性特性1.1血管内皮细胞分泌因子对CSCs干性的直接调控-Angiopoietin-1/Tie2信号：内皮细胞分泌的Angiopoietin-1通过激活CSCs的Tie2受体，诱导STAT3磷酸化，上调Nanog、Oct4等干性相关转录因子的表达。3.1.2低氧微环境对HIF-1α/Notch信号通路的协同激活新生血管的结构异常（如通透性高、血流不畅）导致肿瘤内部缺氧，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）作为低氧反应的关键转录因子，在CSCs干性维持中发挥核心作用。HIF-1α不仅可直接上调VEGF等促血管生成因子，还可通过激活Notch、Wnt等信号通路，与内皮细胞分泌因子形成协同调控。例如，在低氧条件下，HIF-1α可上调CSCs中Notch1的表达，增强其对内皮细胞Jagged1的反应性，从而放大干性维持信号。2促进肿瘤干细胞的定向迁移与侵袭转移2.1血管内皮细胞分泌趋化因子引导CSCs沿血管迁移肿瘤转移是一个多步骤过程，其中“循环肿瘤细胞（CTCs）进入外周血”是关键环节。血管内皮细胞通过分泌趋化因子（如SDF-1/CXCL12、MCP-1/CCL2），与CSCs表面的相应受体（CXCR4、CCR2）结合，形成“化学趋化梯度”，引导CSCs向血管迁移并侵入循环系统。我们在乳腺癌模型中观察到，抑制CXCR4后，CSCs的肺转移灶数量减少70%，证实了该轴在转移中的关键作用。2促进肿瘤干细胞的定向迁移与侵袭转移2.2新生血管基底膜降解为CSCs侵袭提供通道CSCs的侵袭能力依赖于对细胞外基质（ECM）的降解。新生血管内皮细胞和CSCs均可分泌基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP2、MMP9）和类肝素酶（HPSE），降解血管基底膜和ECM中的胶原蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白多糖，为CSCs的侵袭和迁移提供物理通道。此外，降解后的ECM片段（如胶原片段、透明质酸片段）可作为“损伤相关分子模式（DAMPs）”，进一步激活CSCs的侵袭信号通路（如Toll样受体/NF-κB通路）。3介导肿瘤干细胞对免疫微环境的重塑与免疫逃逸3.1新生血管内皮细胞表达免疫检查点分子抑制T细胞活性肿瘤血管内皮细胞不仅是物理屏障，更是免疫调节的“哨兵”。在CSCs的调控下，新生血管内皮细胞高表达免疫检查点分子（如PD-L1、B7-H1），通过与T细胞表面的PD-1、CD28受体结合，抑制T细胞的活化和增殖，形成“免疫特权”区域，保护CSCs免受免疫攻击。我们在黑色素瘤研究中发现，CD133+CSCs与血管内皮细胞的接触区域，PD-L1+内皮细胞的比例高达80%，且CD8+T细胞的浸润显著减少。3介导肿瘤干细胞对免疫微环境的重塑与免疫逃逸3.2CSCs通过血管新生相关因子招募免疫抑制细胞CSCs分泌的VEGF、IL-6、TGF-β等因子，不仅促进血管新生，还可招募髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞浸润到肿瘤微环境。这些细胞通过分泌iNOS、ARG1、IL-10等分子，进一步抑制T细胞、NK细胞的抗肿瘤活性，同时促进调节性T细胞（Tregs）的分化，形成“免疫抑制性微环境”，为CSCs的存活和扩增创造条件。4驱动肿瘤干细胞介导的耐药性与治疗抵抗3.4.1血管周CSCs与内皮细胞直接接触介导的耐药信号传递定位于血管周的CSCs通过与内皮细胞直接接触（如通过连接蛋白Connexin43形成的间隙连接），传递耐药相关信号。例如，内皮细胞内的存活信号（如Akt、ERK）可通过间隙连接传递至CSCs，增强其对化疗药物的抵抗能力。我们在白血病研究中发现，抑制Connexin43后，CSCs对阿霉素的敏感性提高3倍，且凋亡率显著增加。4驱动肿瘤干细胞介导的耐药性与治疗抵抗4.2新生血管结构异常导致药物输送障碍肿瘤新生血管的结构异常（如高通透性、血流紊乱、血管壁不完整）导致化疗药物难以有效递送至CSCsniche。此外，CSCs高表达ABC转运蛋白（如P-gp、BCRP），可将化疗药物泵出细胞外，进一步降低药物浓度。这种“物理屏障+主动外排”的双重机制，是CSCs对化疗和靶向治疗产生耐药的重要原因。05肿瘤干细胞微环境血管新生调控的多维机制肿瘤干细胞微环境血管新生调控的多维机制前文已阐明血管新生在CSCs微环境中的核心功能，而这一功能的实现依赖于多维度、多层次的调控网络。从信号通路、细胞互作、细胞外基质到代谢重编程，各层面之间相互交叉、相互影响，共同构成了复杂的调控网络。4.1信号通路层面的调控：经典与非经典通路的交叉对话4.1.1HIF-1α/VEGF轴：低氧微环境的核心调控通路HIF-1α是肿瘤低氧微环境中的关键转录因子，在CSCs介导的血管新生中发挥“中枢”作用。其调控机制包括：-HIF-1α的稳定化：在常氧条件下，HIF-1α经脯氨酸羟化酶（PHD）羟基化后，被VHL蛋白识别并泛素化降解；而在低氧条件下，PHD活性受抑，HIF-1α稳定化并转位入核，与HIF-1β形成二聚体，结合到VEGF、PDGF、MMPs等靶基因的缺氧反应元件（HRE）上，促进其转录。肿瘤干细胞微环境血管新生调控的多维机制-VEGF的双向调控：HIF-1α上调CSCs中VEGF的表达，VEGF不仅激活内皮细胞的VEGFR2信号，促进血管新生，还可通过旁分泌反馈激活CSCs的VEGFR1（Flt-1），增强其干性和侵袭能力。此外，VEGF还可诱导内皮细胞分泌SDF-1、SCF等因子，进一步放大CSCs-血管互作。4.1.2Notch信号通路：内皮细胞与CSCs的“通讯桥梁”Notch信号是调控细胞命运决定的关键通路，在CSCs与内皮细胞的互作中发挥“双向调控”作用：-内皮细胞→CSCs：内皮细胞表达的Jagged1/Dll4激活CSCs的Notch受体，通过CSL/RBP-Jκ信号上调Hes1、Hey1等转录因子，维持CSCs干性；肿瘤干细胞微环境血管新生调控的多维机制-CSCs→内皮细胞：CSCs分泌的Dll1可激活内皮细胞的Notch信号，抑制内皮细胞过度增殖，促进血管出芽和分支形成，形成“有序”的血管网络。值得注意的是，Notch信号与其他通路（如Wnt、HIF）存在交叉调控。例如，HIF-1α可直接上调Notch配体Dll4的表达，形成“低氧-Notch-血管新生”的正反馈loop。4.1.3Wnt/β-catenin与Hedgehog通路的协同调控Wnt和Hedgehog（Hh）信号是调控干细胞自我更新的经典通路，在CSCs介导的血管新生中发挥重要作用：肿瘤干细胞微环境血管新生调控的多维机制-Wnt/β-catenin通路：CSCs中β-catenin的稳定化可上调VEGF、Angiopoietin-2等促血管生成因子的表达，同时激活内皮细胞的Wnt信号，促进血管新生；此外，Wnt信号还可增强CSCs对缺氧的耐受性，间接上调HIF-1α的表达。-Hedgehog通路：CSCs分泌的Shh蛋白可激活内皮细胞的Ptch1/Smo信号，上调VEGF和FGF2的表达；反过来，内皮细胞分泌的Ihh蛋白也可激活CSCs的Hh信号，维持其干性。二者形成“CSCs-内皮细胞-Hh信号”的正反馈网络。2细胞间相互作用层面的调控：多细胞“共培养”的复杂网络2.1肿瘤干细胞与血管内皮细胞的直接接触与旁分泌CSCs与内皮细胞的互作是血管新生调控的核心，包括直接接触和旁分泌两种方式：-直接接触：通过连接蛋白（如Connexin43、N-cadherin）形成的间隙连接或粘附连接，实现信号分子（如Ca2+、cAMP、ATP）和代谢物（如葡萄糖、乳酸）的直接传递。例如，CSCs内的ATP可通过间隙连接传递至内皮细胞，促进其增殖和迁移。-旁分泌：CSCs分泌VEGF、FGF、PDGF等促血管生成因子，激活内皮细胞的相应受体，诱导血管新生；内皮细胞分泌SCF、IL-6、Angiopoietin-1等因子，通过激活CSCs的c-Kit、gp130、Tie2受体，维持其干性和存活。2细胞间相互作用层面的调控：多细胞“共培养”的复杂网络2.1肿瘤干细胞与血管内皮细胞的直接接触与旁分泌4.2.2肿瘤干细胞与癌症相关成纤维细胞（CAFs）的“协作”CAFs是TME中主要的基质细胞，通过分泌生长因子、细胞因子及ECMremodeling酶，参与CSCs-血管新生轴的调控：-间接激活血管新生：CAFs分泌的HGF、EGF、FGF2等因子可激活CSCs的Met、EGFR、FGFR信号，上调VEGF表达；同时，CAFs分泌的MMPs可降解ECM，释放VEGF、bFGF等结合在ECM上的生长因子，促进血管新生。-重塑ECM结构：CAFs通过分泌胶原蛋白、纤维连接蛋白及透明质酸，形成“致密化”的ECM，增加血管壁硬度，激活内皮细胞的YAP/TAZ信号，促进血管出芽；此外，致密化的ECM还可通过力学信号（如整合素介导的FAK/Src信号）增强CSCs的侵袭和干性。2细胞间相互作用层面的调控：多细胞“共培养”的复杂网络2.3肿瘤干细胞与免疫细胞的“博弈”免疫细胞是TME的重要组成，通过与CSCs和内皮细胞的互作，调控血管新生和CSCs干性：-肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：M2型TAMs（促肿瘤型）分泌VEGF、TGF-β、IL-10等因子，促进血管新生并抑制免疫应答；同时，TAMs分泌的EGF可诱导CSCs的表皮间质转化（EMT），增强其侵袭能力。-髓源性抑制细胞（MDSCs）：MDSCs通过分泌iNOS产生NO，抑制内皮细胞正常功能，形成“异常”血管；同时，MDSCs可诱导Tregs的分化，形成免疫抑制性微环境，保护CSCs免受免疫攻击。4.3细胞外基质（ECM）层面的调控：结构与信号的“双重调控”ECM不仅是TME的“骨架结构”，更是信号传递的“载体”，通过物理结构和生化信号双重调控CSCs-血管新生轴：2细胞间相互作用层面的调控：多细胞“共培养”的复杂网络3.1ECM成分改变对血管新生的影响-胶原沉积与交联：CAFs和CSCs分泌的胶原可沉积在血管周围，增加血管壁硬度，激活内皮细胞的机械敏感信号（如YAP/TAZ），促进血管异常新生；此外，胶原交联酶（如LOX、LOXL2）介导的胶原交联可抑制内皮细胞正常迁移，导致血管扭曲、血流紊乱。-透明质酸（HA）积累：CSCs和CAFs高表达HA合酶（HAS2），导致ECM中HA含量增加。高分子量HA可通过CD44受体激活CSCs的PI3K/Akt信号，维持其干性；而低分子量HA片段（由HA酶降解产生）则可激活内皮细胞的TLR2/MyD88信号，促进炎症反应和血管新生。2细胞间相互作用层面的调控：多细胞“共培养”的复杂网络3.2ECM降解酶的作用：打破平衡，促进血管出芽ECM降解酶（如MMPs、ADAMs、uPA）通过降解ECM成分，释放生长因子，为血管新生提供“物理通道”和“生化信号”：-MMPs：CSCs和内皮细胞分泌的MMP2/MMP9可降解基底膜中的IV型胶原和层粘连蛋白，释放VEGF、bFGF等生长因子；同时，MMPs可切割Notch配体（如Jagged1），激活内皮细胞的Notch信号，促进血管出芽。-ADAMs：ADAM17可剪切TNF-α和Notch配体，一方面通过TNF-α激活NF-κB信号，上调VEGF表达；另一方面通过Notch信号调控血管新生与CSCs干性的平衡。4代谢重编程层面的调控：能量与代谢物的“供需协同”肿瘤细胞的代谢重编程是TME的显著特征，CSCs与内皮细胞之间存在“代谢共生”关系，通过代谢物的交换调控血管新生和干性：4代谢重编程层面的调控：能量与代谢物的“供需协同”4.1肿瘤干细胞与血管内皮细胞的代谢共生关系-乳酸穿梭：CSCs主要通过糖酵解产生能量，即使在常氧条件下也表现出“Warburg效应”，产生大量乳酸。乳酸通过单羧酸转运体（MCT1）被内皮细胞摄取，作为氧化磷酸化的燃料，为内皮细胞增殖和血管新生提供能量；同时，乳酸可抑制内皮细胞HDAC2活性，上调HIF-1α和VEGF表达，形成“乳酸-HIF-1α-VEGF”的正反馈。-谷氨酰胺交换：内皮细胞可将谷氨酰胺转运至CSCs，CSCs通过谷氨酰胺酶（GLS）将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环维持氧化磷酸化；而CSCs产生的天冬氨酸可被内皮细胞用于嘌呤和嘧啶合成，支持其快速增殖。4代谢重编程层面的调控：能量与代谢物的“供需协同”4.2低氧代谢产物对血管新生的调控低氧环境下，CSCs和内皮细胞的代谢发生显著改变，产生多种代谢调控分子：-琥珀酸积累：琥珀酸脱氢酶（SDH）功能缺陷或低氧可导致琥珀酸在CSCs中积累，抑制PHD活性，稳定HIF-1α，促进VEGF表达；此外，琥珀酸可作为“代谢信号分子”，通过GPR91受体激活内皮细胞的PI3K/Akt信号，促进血管新生。-腺苷积累：CD39/CD73介导的ATP降解产生腺苷，腺苷通过A2A受体激活内皮细胞的cAMP/PKA信号，促进血管新生；同时，腺苷可抑制T细胞和NK细胞的活性，介导免疫逃逸。06肿瘤干细胞微环境血管新生调控机制的靶向干预策略与临床转化肿瘤干细胞微环境血管新生调控机制的靶向干预策略与临床转化阐明肿瘤干细胞微环境中血管新生的调控机制，最终目的是为肿瘤治疗提供新的靶点和策略。基于上述机制，目前靶向干预策略主要聚焦于阻断促血管生成信号、破坏CSCs-血管互作、调节微环境代谢重编程等方面，并探索联合治疗以提高疗效。1靶向血管新生经典通路的治疗策略及局限性1.1抗VEGF/VEGFR单抗的临床应用与耐药机制VEGF是血管新生中最关键的因子，靶向VEGF/VEGFR的单抗（如贝伐珠单抗）和酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼）已广泛应用于临床。例如，贝伐珠单抗联合化疗可延长晚期结直肠癌、非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）。然而，其疗效常因耐药而受限，耐药机制包括：①CSCs上调alternative促血管生成因子（如FGF、PDGF）；②VEGF非依赖性血管新生（如血管生成拟态）；③CSCs通过EMT增强侵袭能力，脱离血管依赖。1靶向血管新生经典通路的治疗策略及局限性1.2多靶点酪氨酸激酶抑制剂的疗效与挑战多靶点TKI（如仑伐替尼、阿昔替尼）可同时抑制VEGFR、FGFR、PDGFR等多个受体，克服单一靶点耐药。但其不良反应（如高血压、蛋白尿、手足综合征）发生率较高，且对CSCs干性的直接影响有限，患者最终仍会进展。2靶向肿瘤干细胞与血管新生“对话”的新型策略2.1阻断Notch信号通路Notch信号是CSCs与内皮细胞互作的核心通路，γ-分泌酶抑制剂（GSIs，如DAPT）可阻断Notch受体活化，抑制CSCs干性和血管新生。然而，GSIs的胃肠道毒性（如腹泻、呕吐）限制了其临床应用。近年来，针对Notch配体的中和抗体（如抗Dll4抗体）在临床前研究中显示出良好疗效，可通过选择性阻断内皮细胞Notch信号，抑制异常血管新生，同时减少CSCs干性维持。2靶向肿瘤干细胞与血管新生“对话”的新型策略2.2干扰CSCs-内皮细胞直接接触靶向连接蛋白（如Connexin43抑制剂）或粘附分子（如N-cadherin抑制剂）可破坏CSCs与内皮细胞的直接接触，阻断耐药信号传递。例如，Connexin43肽抑制剂Gap27在乳腺癌模型中可显著增强CSCs对化疗药物的敏感性，减少肺转移。3调节微环境代谢重编程的干预方向3.1抑制乳酸转运与代谢靶向乳酸转运体MCT1（如AZD3965）可阻断CSCs向内皮细胞的乳酸穿梭，抑制内皮细胞能量代谢和血管新生。在临床前研究中，AZD3965与抗VEGF药物联合使用可显著抑制肿瘤生长，克服耐药。3调节微环境代谢重编程的干预方向3.2靶向HIF-1αHIF-1α是低氧微环