肿瘤干细胞靶向与免疫治疗联合机制

肿瘤干细胞靶向与免疫治疗联合机制演讲人01肿瘤干细胞靶向与免疫治疗联合机制02引言：肿瘤治疗的时代困境与联合策略的必然性03肿瘤干细胞的生物学特性：靶向治疗的核心靶点04肿瘤干细胞靶向治疗：从理论到实践的探索05免疫治疗：激活抗肿瘤免疫应答的“利器”06肿瘤干细胞靶向与免疫治疗的联合机制：协同增效的生物学基础07联合治疗的临床挑战与未来展望目录01肿瘤干细胞靶向与免疫治疗联合机制02引言：肿瘤治疗的时代困境与联合策略的必然性引言：肿瘤治疗的时代困境与联合策略的必然性肿瘤作为威胁人类健康的重大疾病，其治疗模式历经从手术、放化疗到靶向治疗的迭代，但疗效瓶颈始终存在——治疗后复发、转移及耐药性产生仍是临床面临的核心难题。随着肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）理论的提出，学界逐渐认识到：传统治疗虽能快速缩小瘤体，但对CSCs的清除能力有限，而CSCs凭借其自我更新、多向分化、强耐药性及免疫逃逸等特性，成为肿瘤复发转移的“种子细胞”和耐药产生的“根源”。与此同时，免疫治疗（如免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗等）通过激活机体自身免疫系统抗肿瘤，在部分患者中取得突破，但CSCs的低免疫原性、免疫抑制微环境及免疫编辑逃逸机制，使其对免疫治疗天然抵抗。引言：肿瘤治疗的时代困境与联合策略的必然性“靶向CSCs”与“激活免疫”看似分属不同治疗路径，却在肿瘤治疗的底层逻辑上高度互补：靶向治疗旨在清除“种子细胞”，从根源上阻断肿瘤再生；免疫治疗则通过重塑免疫微环境，实现对肿瘤细胞的系统性监视与清除。两者联合，既可解决靶向治疗对免疫微环境的潜在负面影响（如治疗诱导的免疫抑制），又可克服免疫治疗对CSCs的无效性，形成“精准清除+免疫监视”的协同效应。本文将从CSCs的生物学特性、靶向治疗机制、免疫治疗作用基础、联合协同机制、临床挑战与对策六个维度，系统阐述肿瘤干细胞靶向与免疫治疗联合的科学内涵与实践价值，为优化肿瘤治疗策略提供理论参考。03肿瘤干细胞的生物学特性：靶向治疗的核心靶点肿瘤干细胞的生物学特性：靶向治疗的核心靶点肿瘤干细胞是肿瘤组织中具有自我更新能力、多向分化潜能及肿瘤起始能力的细胞亚群，其生物学特性决定其在肿瘤发生、发展、转移及治疗抵抗中的核心地位。深入理解CSCs的特异性标志物、信号通路调控及微环境互作机制，是开发靶向治疗策略的基础。肿瘤干细胞的定义与鉴定CSCs的概念最早由JohnDick在急性髓系白血病中提出，后续在乳腺癌、脑胶质瘤、结直肠癌等多种实体瘤中均被证实。其核心定义包括：①自我更新能力：通过不对称分裂产生子代CSCs和分化细胞，维持CSCs池稳态；②高致瘤性：在免疫缺陷小鼠中可形成与原发肿瘤组织学特征一致的肿瘤；③多向分化潜能：分化为肿瘤中不同表型的细胞，构成肿瘤异质性。目前，CSCs的鉴定主要依赖以下策略：①表面标志物分选：如CD44+/CD24-（乳腺癌）、CD133+（脑胶质瘤、结直肠癌）、EpCAM+（肝癌）等；②功能学鉴定：侧群细胞（SP细胞）通过ABC转运体排出荧光染料Hoechst33342，富集CSCs；sphere-formingassay（球形成实验）检测体外非贴壁培养条件下的自我更新能力；③体内成瘤实验：有限稀释法将候选细胞移植至免疫缺陷小鼠，观察成瘤能力及肿瘤起始细胞频率。肿瘤干细胞的信号通路调控CSCs的自我更新与干性维持依赖于高度保守的信号通路，这些通路的异常激活是CSCs产生恶性表型的关键分子基础。1.Wnt/β-catenin通路：Wnt蛋白与细胞膜受体Frizzled和LRP5/6结合，抑制β-catenin降解复合物（APC、Axin、GSK3β）的活性，导致β-catenin在胞内积累并转位入核，与TCF/LEF家族转录因子结合，激活下游靶基因（如c-Myc、CyclinD1）表达，促进CSCs自我更新。在结直肠癌、乳腺癌中，APC基因突变或Wnt配体过表达可导致通路持续激活，驱动CSCs扩增。肿瘤干细胞的信号通路调控2.Notch通路：Notch受体与配体（Jagged、Delta-like）结合后，经ADAM蛋白酶和γ-分泌酶酶切，释放Notch胞内结构域（NICD），转位入核与CSL蛋白结合，激活Hes、Hey等靶基因，调控细胞分化与自我更新的平衡。在脑胶质瘤、T细胞白血病中，Notch通路过表达可维持CSCs干性，抑制分化。3.Hedgehog（Hh）通路：Hh配体（Shh、Ihh、Dhh）与Patched受体结合，解除对Smoothened（SMO）的抑制，激活GLI转录因子，促进CSCs自我更新与存活。在基底细胞癌、胰腺癌中，SMO突变或GLI扩增可导致Hh通路异常激活，介导治疗抵抗。肿瘤干细胞的信号通路调控4.JAK/STAT通路：细胞因子（如IL-6、IL-8）通过激活JAK激酶，磷酸化STAT转录因子，促进STAT二聚体入核，上调Bcl-2、Surviviv等抗凋亡基因及干性相关基因（如Nanog、SOX2），增强CSCs的化疗抵抗与免疫逃逸能力。在卵巢癌、肝癌中，STAT3持续激活与CSCs富集及不良预后密切相关。肿瘤干细胞的免疫逃逸机制CSCs通过多种机制逃避免疫系统的识别与清除，形成免疫抑制微环境，这是免疫治疗疗效受限的重要根源。1.低免疫原性：CSCs表面MHC-I类分子表达下调，呈递肿瘤抗原的能力减弱；同时，新抗原（neoantigen）负荷较低，难以被T细胞识别。例如，乳腺癌CSCs通过表观遗传沉默抗原加工相关基因（如TAP1、LMP2），降低抗原呈递效率。2.免疫检查点分子高表达：CSCs高表达PD-L1、CTLA-4配体、B7-H3等免疫检查点分子，通过与T细胞表面的PD-1、CTLA-4结合，抑制T细胞活化与增殖。在黑色素瘤中，CD271+CSCs高表达PD-L1，介导T细胞耗竭，抵抗PD-1抑制剂治疗。肿瘤干细胞的免疫逃逸机制3.免疫抑制性微环境塑造：CSCs分泌IL-10、TGF-β、VEGF等因子，招募并诱导调节性T细胞（Treg）、髓源抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM，M2型）浸润，形成免疫抑制性微环境。例如，胰腺癌CSCs通过分泌CXCL12，招募MDSCs，抑制CD8+T细胞功能。4.免疫编辑逃逸：在免疫压力下，CSCs通过免疫编辑（清除、平衡、逃逸）阶段，筛选出免疫逃逸克隆，最终在免疫抑制微环境中存活并增殖。肿瘤干细胞的耐药与转移特性CSCs的耐药性与转移性是肿瘤治疗失败的核心原因，其机制涉及多维度调控。1.耐药机制：①ABC转运体高表达：如ABCG2、ABCB1可外排化疗药物（如多柔比星、紫杉醇），降低胞内药物浓度；②DNA损伤修复增强：CSCs通过激活ATM/ATR-Chk1/2通路，高效修复放化疗诱导的DNA损伤；③抗凋亡蛋白高表达：如Bcl-2、Bcl-xL、XIAP抑制细胞凋亡；④休眠状态：部分CSCs处于G0期休眠，不参与细胞周期，逃避化疗药物（主要作用于增殖期细胞）的杀伤。2.转移机制：CSCs通过上皮-间质转化（EMT）获得迁移与侵袭能力，表达间质标志物（如Vimentin、N-cadherin），下调上皮标志物（如E-cadherin）。同时，CSCs可定向转移至远端器官（如肺、肝、骨），通过“归巢”定植于特异性微环境（如“前转移niche”），形成转移灶。例如，乳腺癌CD44+/CD24-CSCs通过EMT介导肺转移，并在转移灶中重新分化为异质性肿瘤细胞。04肿瘤干细胞靶向治疗：从理论到实践的探索肿瘤干细胞靶向治疗：从理论到实践的探索基于CSCs的特异性生物学特性，靶向治疗旨在通过抑制其自我更新、分化诱导、耐药逆转及微环境调控等途径，清除CSCs并阻断肿瘤复发转移。近年来，针对CSCs的靶向策略已从实验室研究逐步走向临床前与临床试验探索。表面标志物靶向治疗CSCs特异性表面标志物是靶向治疗的重要靶点，通过抗体、抗体药物偶联物（ADC）或CAR-T细胞等技术，实现对CSCs的精准识别与清除。1.单克隆抗体：针对CSCs表面标志物的单抗可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖细胞毒性（CDC）或直接阻断信号通路发挥抗肿瘤作用。例如，抗CD44抗体（如RG7356）可结合乳腺癌CD44+CSCs，抑制其自我更新能力，并诱导ADCC效应；抗EpCAM抗体（如catumaxomab）通过结合肝癌EpCAM+CSCs，激活免疫细胞杀伤。2.抗体药物偶联物（ADC）：ADC通过抗体特异性结合CSCs表面标志物，将细胞毒性药物（如微管抑制剂、DNA损伤剂）精准递送至CSCs，降低对正常组织的毒性。例如，抗CD133-ADC（如IMGN632）在CD133+急性髓系白血病中显示出显著疗效，通过释放细胞毒素auristatinE，诱导CSCs凋亡。表面标志物靶向治疗3.CAR-T细胞治疗：通过基因工程改造T细胞，使其表达识别CSCs表面标志物的嵌合抗原受体（CAR），实现CSCs的特异性清除。例如，靶向CD44v6的CAR-T细胞在胰腺癌、多发性骨髓瘤中可高效杀伤CD44v6+CSCs，并抑制肿瘤生长；靶向EpCAM的CAR-T细胞在结直肠癌中显示出临床潜力，但需警惕“细胞因子释放综合征（CRS）”等副作用。信号通路抑制剂针对CSCs关键信号通路的抑制剂，可阻断其自我更新与干性维持，逆转耐药性。目前，已有多种通路抑制剂进入临床研究阶段。1.Wnt通路抑制剂：①Porcupine抑制剂（如LGK974）：抑制Wnt蛋白的棕榈酰化，阻断Wnt配体分泌，在结直肠癌、胰腺癌中可降低β-catenin活性，减少CSCs数量；②Tankyrase抑制剂（如XAV939）：通过稳定Axin蛋白，增强β-catenin降解复合物活性，抑制Wnt通路；③β-catenin/TCF抑制剂（如PRI-724）：直接阻断β-catenin与TCF的结合，抑制下游靶基因转录。信号通路抑制剂2.Notch通路抑制剂：γ-分泌酶抑制剂（GSIs，如DAPT、MRK003）可抑制Notch受体活化，减少NICD释放，在脑胶质瘤、T-ALL中可诱导CSCs分化并抑制自我更新。但GSIs因胃肠道毒性（如腹泻、肠萎缩）限制了临床应用，开发高选择性Notch亚型抑制剂（如靶向Notch3的抗体）是当前研究热点。3.Hedgehog通路抑制剂：SMO抑制剂（如vismodegib、sonidegib）已获批用于基底细胞癌，在胰腺癌、小细胞肺癌中可抑制CSCs自我更新，增强化疗敏感性。但部分患者因SMO突变或旁路激活产生耐药，联合其他靶向药物（如PI3K抑制剂）可克服耐药。信号通路抑制剂4.JAK/STAT通路抑制剂：JAK抑制剂（如ruxolitinib）可阻断STAT3磷酸化，在卵巢癌、肝癌中可降低CSCs比例，逆转免疫抑制微环境；STAT3抑制剂（如Stattic）通过阻断STAT3二聚化形成，抑制下游靶基因转录，增强CSCs对化疗药物的敏感性。微环境调控治疗CSCs的生存与功能依赖于肿瘤微环境（TME）的支持，通过调控微环境中的间质细胞、细胞因子及细胞外基质（ECM），可间接抑制CSCs。1.癌症相关成纤维细胞（CAFs）靶向：CAFs通过分泌HGF、FGF、SDF-1等因子，促进CSCs自我更新与存活。靶向CAFs的FAP抑制剂（如sibrotuzumab）可减少CSCs数量，在胰腺癌、乳腺癌中可增强化疗效果；HGF/c-Met抑制剂（如crizotinib）可阻断CAFs与CSCs的旁分泌信号，抑制肿瘤生长。2.缺氧微环境调控：CSCs常定位于肿瘤缺氧区域，通过HIF-1α通路激活自我更新与血管生成。HIF-1α抑制剂（如PX-478）可抑制CSCs干性，在胶质瘤中可增强放疗敏感性；缺氧前体药物（如tirapazamine）在缺氧区域被激活，特异性杀伤CSCs。微环境调控治疗3.免疫抑制性微环境重塑：通过靶向TAM、MDSCs等免疫抑制细胞，或阻断免疫抑制性细胞因子（如IL-6、TGF-β），可逆转CSCs介导的免疫逃逸。例如，抗CSF-1R抗体（如pexidartinib）可减少M2型TAM浸润，增强CD8+T细胞对CSCs的杀伤；抗IL-6R抗体（如tocilizumab）可降低CSCs表面PD-L1表达，提高PD-1抑制剂疗效。耐药逆转与分化诱导治疗CSCs的耐药性是治疗失败的关键，通过逆转耐药或诱导分化，可增强传统治疗对CSCs的清除效果。1.耐药逆转剂：ABC转运体抑制剂（如tariquidar）可抑制ABCB1介导的药物外排，增加CSCs胞内化疗药物浓度；DNA损伤修复抑制剂（如PARP抑制剂olaparib）可增强放化疗对CSCs的DNA损伤杀伤，在BRCA突变的乳腺癌、卵巢癌中显示出协同效应。2.分化诱导剂：全反式维甲酸（ATRA）、维甲酸受体α（RARα）激动剂可诱导CSCs分化为非致瘤性细胞，丧失自我更新能力。在急性早幼粒细胞白血病（APL）中，ATRA联合三氧化二砷（ATO）通过诱导CSCs分化与凋亡，已成为治愈APL的经典方案；在实体瘤中，分化诱导剂（如BMP4）可抑制乳腺癌CSCs干性，增强化疗敏感性。05免疫治疗：激活抗肿瘤免疫应答的“利器”免疫治疗：激活抗肿瘤免疫应答的“利器”免疫治疗通过解除免疫抑制、激活机体自身免疫系统，实现对肿瘤细胞的特异性清除，其核心优势在于“免疫记忆”效应，可长期防止肿瘤复发。近年来，免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗、肿瘤疫苗等免疫治疗手段在多种肿瘤中取得突破，但对CSCs的清除效果有限，联合靶向治疗成为提升疗效的关键方向。免疫检查点抑制剂（ICIs）免疫检查点是免疫系统中维持自身耐受的“刹车分子”，肿瘤细胞通过高表达检查点配体（如PD-L1、CTLA-4配体），抑制T细胞活性，逃避免疫监视。ICIs通过阻断检查点通路，重新激活T细胞抗肿瘤功能。1.PD-1/PD-L1抑制剂：PD-1表达于活化T细胞，PD-L1表达于肿瘤细胞及免疫细胞，两者结合后抑制T细胞增殖与细胞因子分泌。PD-1抑制剂（如pembrolizumab、nivolumab）和PD-L1抑制剂（如atezolizumab、durvalumab）在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌中已获批一线治疗，但对CSCs的清除效果不佳，原因在于CSCs低PD-L1表达及免疫抑制微环境。免疫检查点抑制剂（ICIs）2.CTLA-4抑制剂：CTLA-4表达于初始T细胞，与抗原呈递细胞（APC）表面的B7分子结合后，抑制T细胞活化。CTLA-4抑制剂（如ipilimumab、tremelimumab）可增强T细胞在淋巴结中的活化，增加肿瘤浸润T细胞数量，但在CSCs富集的肿瘤（如胰腺癌）中疗效有限。3.新型免疫检查点抑制剂：针对LAG-3、TIM-3、TIGIT等新型检查点的抑制剂正在临床研究中，可克服ICIs的原发性或继发性耐药。例如，抗LAG-3抗体（如relatlimab）联合PD-1抑制剂在黑色素瘤中显示出协同效应，可能增强对CSCs的免疫应答。过继性细胞治疗（ACT）ACT是将体外扩增的免疫细胞（如T细胞、NK细胞）回输至患者体内，通过其特异性杀伤活性清除肿瘤细胞，包括CAR-T、TIL-T、TCR-T等技术。1.CAR-T细胞治疗：CAR-T细胞通过CAR识别肿瘤特异性抗原，不受MHC限制，在血液肿瘤中取得突破（如CD19-CAR-T治疗B细胞白血病）。但实体瘤中，CSCs低抗原表达、免疫抑制微环境及T细胞浸润障碍限制了CAR-T疗效。例如，靶向GD2的CAR-T在神经母细胞瘤中可杀伤部分CSCs，但对CSCs高表达的ABC转运体介导的耐药性无效。2.TIL-T治疗：TIL是从肿瘤组织中分离浸润的T细胞，体外扩增后回输，可识别肿瘤新抗原及肿瘤相关抗原。在黑色素瘤中，TIL-T治疗客观缓解率（ORR）可达40%，但对CSCs的清除效果因CSCs低免疫原性而受限。联合靶向治疗（如抗血管生成药物）可改善TIL-T在肿瘤中的浸润，增强对CSCs的杀伤。过继性细胞治疗（ACT）3.NK细胞治疗：NK细胞通过识别MHC-I类分子下调的肿瘤细胞发挥自然杀伤功能，无需预先致敏。在CSCs中，MHC-I类分子低表达使其成为NK细胞杀伤的潜在靶点。IL-15活化的NK细胞或CAR-NK细胞在乳腺癌、肝癌中可清除CD44+CSCs，联合免疫检查点抑制剂（如抗KIR抗体）可增强NK细胞活性。肿瘤疫苗与细胞因子治疗1.肿瘤疫苗：通过激活特异性T细胞应答，清除肿瘤细胞及CSCs。包括新抗原疫苗（如mRNA疫苗、多肽疫苗）、病毒载体疫苗（如溶瘤病毒）、树突状细胞（DC）疫苗等。例如，针对胰腺癌MUC1新抗原的mRNA疫苗可诱导CD8+T细胞应答，减少CSCs数量；溶瘤病毒（如T-VEC）可选择性感染并裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，激活DC细胞，增强对CSCs的免疫识别。2.细胞因子治疗：通过补充免疫调节细胞因子，增强免疫细胞活性。IL-2可激活T细胞与NK细胞，但因其半衰期短及血管渗漏综合征（VLS）限制了临床应用；IL-15可促进NK细胞与CD8+T细胞增殖与存活，在CSCs清除中显示出潜力；IFN-γ可上调MHC-I类分子表达，增强肿瘤细胞抗原呈递，逆转CSCs免疫逃逸。免疫治疗的局限性：CSCs的免疫抵抗尽管免疫治疗在部分肿瘤中取得突破，但对CSCs的清除效果有限，主要归因于：①低免疫原性：CSCs新抗原负荷低，抗原呈递缺陷，难以被T细胞识别；②免疫抑制微环境：CSCs通过分泌TGF-β、IL-10等因子，招募Treg、MDSCs，抑制效应T细胞功能；③免疫检查点分子高表达：CSCs高表达PD-L1、B7-H3等，通过抑制T细胞活性逃避免疫监视；④免疫编辑逃逸：在免疫压力下，CSCs筛选出免疫逃逸克隆，持续存活并增殖。06肿瘤干细胞靶向与免疫治疗的联合机制：协同增效的生物学基础肿瘤干细胞靶向与免疫治疗的联合机制：协同增效的生物学基础肿瘤干细胞靶向治疗与免疫治疗的联合并非简单叠加，而是通过多维度、多层次的机制协同，实现“1+1>2”的抗肿瘤效果。其核心逻辑在于：靶向治疗通过清除CSCs、逆转免疫抑制微环境，增强免疫治疗的识别与杀伤能力；免疫治疗则通过激活免疫系统，清除残余CSCs及分化肿瘤细胞，防止肿瘤复发。靶向治疗增强免疫原性：从“冷肿瘤”到“热肿瘤”的转变CSCs的低免疫原性是免疫治疗无效的关键，靶向治疗可通过促进CSCs免疫原性死亡（ICD）、增加新抗原呈递等途径，将免疫“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，增强免疫治疗的应答率。1.诱导免疫原性细胞死亡（ICD）：部分靶向药物（如蒽环类药物、放疗诱导的DNA损伤抑制剂）可诱导CSCs发生ICD，释放损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1、calreticulin）。DAMPs可与树突状细胞（DC）表面的模式识别受体（PRRs，如TLR4）结合，促进DC成熟与抗原呈递，激活CD8+T细胞应答。例如，Wnt通路抑制剂LGK974可诱导结直肠癌CSCs释放ATP和HMGB1，增强DC细胞对CSCs抗原的呈递，促进CD8+T细胞活化。靶向治疗增强免疫原性：从“冷肿瘤”到“热肿瘤”的转变2.增加新抗原呈递：靶向治疗可诱导CSCs发生基因突变或表观遗传改变，产生新抗原，同时上调MHC-I类分子表达，增强T细胞对CSCs的识别。例如，PARP抑制剂在BRCA突变的卵巢癌中可诱导CSCs基因组instability，增加新抗原负荷，联合PD-1抑制剂可增强抗肿瘤免疫应答。3.促进抗原交叉呈递：靶向治疗可促进CSCs抗原被DC细胞交叉呈递至MHC-I类分子，激活CD8+T细胞细胞毒性。例如，抗CD44抗体可结合乳腺癌CSCs，通过抗体介导的吞噬作用（ADCP），被DC细胞吞噬并呈递抗原，促进CD8+T细胞活化与增殖。靶向治疗逆转免疫抑制微环境：解除免疫系统的“枷锁”CSCs通过分泌免疫抑制性细胞因子、招募免疫抑制细胞形成免疫抑制微环境，靶向治疗可通过调控这些途径，重塑免疫微环境，恢复免疫细胞功能。1.减少免疫抑制性细胞浸润：CSCs分泌CXCL12、CCL2等趋化因子，招募Treg、MDSCs、M2型TAMs浸润。靶向治疗可抑制这些趋化因子表达，减少免疫抑制细胞浸润。例如，Hedgehog通路抑制剂GDC-0449可阻断胰腺癌CSCs分泌CXCL12，减少MDSCs浸润，增强CD8+T细胞抗肿瘤活性；抗CSF-1R抗体可减少M2型TAMs数量，逆转CSCs介导的免疫抑制。2.下调免疫抑制性细胞因子：CSCs高表达TGF-β、IL-10、VEGF等细胞因子，抑制T细胞、NK细胞活性。靶向治疗可抑制这些细胞因子的产生，解除免疫抑制。靶向治疗逆转免疫抑制微环境：解除免疫系统的“枷锁”例如，JAK/STAT抑制剂ruxolitinib可阻断CSCs分泌IL-6，降低Treg细胞比例，增强CD8+T细胞功能；抗VEGF抗体（如bevacizumab）可减少肿瘤血管生成，改善T细胞浸润，联合PD-1抑制剂可提高CSCs清除率。3.上调免疫检查点分子表达：部分靶向药物可上调肿瘤细胞表面MHC-I类分子及免疫检查点分子（如PD-L1），增强免疫细胞的识别与杀伤。例如，表观遗传调控药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可上调CSCs表面MHC-I类分子和PD-L1表达，联合PD-1抑制剂可增强T细胞对CSCs的杀伤。免疫治疗增强靶向治疗效果：构建“免疫记忆”防线靶向治疗虽可清除CSCs，但难以完全消灭残余CSCs，免疫治疗通过激活免疫系统，可清除残余CSCs并形成免疫记忆，防止肿瘤复发。1.清除残余CSCs：靶向治疗后，部分CSCs可能因耐药或休眠状态存活，免疫治疗可通过T细胞、NK细胞的细胞毒性作用清除这些残余细胞。例如，CAR-T细胞可靶向CSCs表面标志物（如CD133），清除残留的CSCs，防止肿瘤复发；PD-1抑制剂可增强CD8+T细胞对CSCs的杀伤，减少CSCs介导的复发。2.形成免疫记忆：免疫治疗可诱导产生记忆T细胞（包括中央记忆T细胞Tcm和效应记忆T细胞Tem），这些细胞可长期监视并清除CSCs。例如，靶向CSCs的疫苗联合PD-1抑制剂可在小鼠模型中诱导长期免疫记忆，当CSCs再次增殖时，记忆T细胞可快速活化并清除，防止肿瘤复发。免疫治疗增强靶向治疗效果：构建“免疫记忆”防线3.克服靶向治疗耐药：靶向治疗耐药性是临床面临的难题，免疫治疗可通过压力选择清除耐药CSCs克隆。例如，EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌中，部分耐药CSCs高表达PD-L1，联合PD-1抑制剂可清除这些耐药克隆，延长患者生存期。共同信号通路的调控：双重阻断增强疗效CSCs靶向治疗与免疫治疗的靶点存在交叉，共同调控关键信号通路可增强协同效应。例如：1.Wnt/β-catenin通路与免疫应答：Wnt/β-catenin通路不仅调控CSCs自我更新，还可抑制DC细胞成熟和T细胞浸润，形成免疫抑制微环境。Wnt通路抑制剂（如LGK974）可降低β-catenin活性，减少Treg细胞浸润，增强PD-1抑制剂疗效；同时，β-catenin抑制剂可上调CSCs表面抗原呈递分子，促进T细胞识别。2.STAT3通路与免疫逃逸：STAT3通路在CSCs中持续激活，促进PD-L1表达和免疫抑制细胞因子分泌。STAT3抑制剂（如Stattic）可抑制CSCs干性，同时降低PD-L1表达，增强CD8+T细胞活性；联合PD-1抑制剂可双重阻断STAT3介导的免疫逃逸与CSCs自我更新。共同信号通路的调控：双重阻断增强疗效3.Notch通路与T细胞分化：Notch通路不仅调控CSCs分化，还可影响T细胞分化为Treg细胞。Notch抑制剂（如DAPT）可抑制CSCs自我更新，同时减少Treg细胞比例，增强CD8+T细胞抗肿瘤活性；联合CTLA-4抑制剂可协同逆转免疫抑制。07联合治疗的临