肿瘤微环境炎症相关成纤维细胞的调控

202XLOGO肿瘤微环境炎症相关成纤维细胞的调控演讲人2026-01-13肿瘤微环境炎症相关成纤维细胞的调控01引言：肿瘤微环境中炎症与成纤维细胞的“共谋”与“博弈”引言：肿瘤微环境中炎症与成纤维细胞的“共谋”与“博弈”在肿瘤研究的漫长历程中，我始终被一个现象深深触动：肿瘤并非孤立的癌细胞“克隆”，而是一个由癌细胞、免疫细胞、血管内皮细胞及间质细胞共同构成的“复杂社会”。其中，肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的炎症状态，如同这片“社会”的“气候”，深刻影响着肿瘤的发生、发展、转移及治疗响应。而成纤维细胞（Fibroblasts,Fibs）作为间质中最主要的细胞群体，其表型与功能的可塑性，使其成为炎症与肿瘤对话的“关键中间人”。正常成纤维细胞如同组织中的“静默守护者”，负责维持ECM稳态、参与组织修复。但在慢性炎症及肿瘤微环境的长期“教化”下，它们会被“重新编程”为激活态，即癌相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）。而炎症，正是这一“重新编程”的核心驱动力。引言：肿瘤微环境中炎症与成纤维细胞的“共谋”与“博弈”作为一名长期从事肿瘤微环境研究的工作者，我在实验室中无数次观察到：当炎症因子（如TNF-α、IL-1β）持续刺激时，原本形态规则、胞质稀疏的正常成纤维细胞，会逐渐拉长为梭形，胞质内出现大量粗面内质网——这是CAFs的典型形态学特征；更令人深思的是，这些被“驯化”的CAFs，会反过来分泌大量炎性因子、生长因子及ECM成分，进一步加剧炎症反应，形成“炎症-CAF-肿瘤”的正反馈环路。这种“共谋”关系，使得CAFs成为肿瘤治疗中不可回避的“主角”：它们不仅为肿瘤提供物理屏障和营养支持，还通过招募免疫抑制细胞、促进血管生成、诱导化疗耐药等方式，帮助肿瘤“逃逸”宿主免疫攻击。因此，深入解析炎症相关CAFs的调控机制，不仅有助于我们理解肿瘤微环境的“语言”，更可能为开发新型抗肿瘤策略提供关键靶点。本文将从CAFs的起源与异质性、炎症信号对其的调控网络、CAFs对肿瘤炎症微环境的反馈作用，以及靶向调控的潜在策略四个维度，系统阐述这一领域的最新进展与思考。引言：肿瘤微环境中炎症与成纤维细胞的“共谋”与“博弈”2.炎症相关成纤维细胞的起源、异质性及其与炎症的“渊源”2.1CAFs的多元起源：从“本地驻军”到“外来援军”CAFs并非单一细胞群体，其来源的多样性决定了其功能的复杂性。目前研究认为，CAFs主要来源于以下几条途径，而炎症在其中扮演了“召集者”的角色：1.1局部组织驻留成纤维细胞的“炎症激活”这是CAFs最主要的来源。正常组织中，静息态成纤维细胞位于组织间隙，表达波形蛋白（Vimentin）、巢蛋白（Nestin）等标志物，但缺乏CAFs的特异性标志物。当组织发生慢性炎症（如肝炎、胰腺炎）或肿瘤早期，炎症因子（如TGF-β、TNF-α）会激活静息态成纤维细胞，使其转化为CAFs。例如，在胰腺癌中，胰腺星状细胞（PancreaticStellateCells,PSCs）作为局部驻留成纤维细胞，在IL-1β、TNF-α等炎症因子的持续刺激下，被激活为α-SMA+、FAP+的CAFs，其分泌的胶原Ⅰ、Ⅲ可形成致密的纤维化间质，这是胰腺癌“硬如磐石”的病理基础。我在临床样本分析中发现，胰腺癌患者的癌旁组织中，若存在慢性胰腺炎的病理特征（如炎性细胞浸润、纤维化），其CAFs的活化程度显著更高，且与肿瘤分期呈正相关。这提示我们，慢性炎症可能是“预训练”CAFs的“温床”。1.2上皮/内皮细胞的“炎症诱导间质转化”上皮间质转化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）和内皮间质转化（Endothelial-MesenchymalTransition,EndMT）是CAFs的另一重要来源。在炎症微环境中，肿瘤细胞或基质细胞分泌的TGF-β、IL-6等因子，可诱导上皮细胞（如肺泡上皮细胞、乳腺上皮细胞）或血管内皮细胞（如微血管内皮细胞）失去极性，表达间质细胞标志物（如Vimentin、N-cadherin），最终转化为CAFs。例如，在肺纤维化合并肺癌的患者中，我们通过单细胞测序发现，部分CAFs表达肺泡上皮细胞标志物（如AQP5）和间质细胞标志物（如FAP），提示它们可能通过EMT转化而来。更值得关注的是，炎症因子TNF-α可通过激活NF-κB信号，增强EMT转录因子（Snail、Twist）的表达，加速这一转化过程。这或许可以解释为何慢性炎症（如肺纤维化）是肺癌的高危因素——炎症不仅直接损伤上皮细胞，还诱导其“叛变”为CAFs，为肿瘤生长“铺路”。1.3骨髓来源成纤维细胞的“炎症招募”骨髓中的间充质干细胞（MesenchymalStemCells,MSCs）和成纤维细胞前体细胞（Fibrocytes），可在炎症因子的趋化作用下，通过血液循环迁移至肿瘤微环境，并分化为CAFs。例如，在乳腺癌模型中，IL-6、CXCL12等炎症相关趋化因子，可招募骨髓来源的MSCs至肿瘤组织，这些MSCs在TGF-β的诱导下，表达FAP、α-SMA等CAFs标志物，参与肿瘤间质的形成。我曾在实验中给小鼠尾静脉注射标记了GFP的MSCs，然后诱导乳腺癌发生，结果发现肿瘤组织中GFP+MSCs逐渐分化为α-SMA+CAFs，且这种分化在炎症因子（如IL-1β）干预下显著增强。这提示我们，炎症不仅激活局部成纤维细胞，还能“召唤”外援，扩大CAFs的“队伍”。1.3骨髓来源成纤维细胞的“炎症招募”2CAFs的异质性：炎症“塑造”的功能多样性CAFs并非“铁板一块”，其异质性是肿瘤微环境复杂性的重要体现。炎症作为核心塑造力，通过不同信号组合，诱导CAFs分化为具有不同功能的亚群，这些亚群在肿瘤进展中各司其职，甚至“相互协作”。2.1基于功能的CAFs亚群分类目前研究普遍将CAFs分为以下几个亚群，而炎症信号是其分化的决定因素：-肌成纤维细胞样CAFs（MyCAFs）：高表达α-SMA、平滑肌肌球蛋白重链（SMMHC），主要分泌ECM成分（如胶原Ⅰ、纤维连接蛋白），形成致密的纤维间质。这类CAFs通常由TGF-β信号诱导分化，而TGF-β的产生与炎症密切相关——巨噬细胞分泌的IL-1β可激活肿瘤细胞表达TGF-β，形成“炎症-TGF-β-MyCAFs”轴。在胰腺癌、乳腺癌中，MyCAFs占比越高，肿瘤组织纤维化程度越严重，化疗药物越难渗透。-炎症性CAFs（iCAFs）：高表达炎症因子（如IL-6、IL-8、CXCL12）、趋化因子及补体成分，是肿瘤微环境中“炎症放大器”。iCAFs通常由IL-1β、TNF-α等经典炎症因子激活，其核心信号通路为NF-κB。2.1基于功能的CAFs亚群分类例如，在乳腺癌中，肿瘤细胞分泌的IL-1β可激活CAFs的NF-κB信号，诱导其分泌IL-6，IL-6进一步激活JAK/STAT3信号，促进肿瘤细胞增殖和干细胞特性。我曾在一项研究中发现，iCAFs高表达的患者，外周血中调节性T细胞（Treg）数量显著增加，这与iCAFs分泌的CXCL12招募Treg有关——炎症不仅直接作用于肿瘤，还通过CAFs间接“策反”免疫系统。-抗原呈递样CAFs（apCAFs）：低表达ECM成分，但高表达MHC-II、CD74等抗原呈递相关分子，具有潜在的免疫激活功能。这类CAFs的分化依赖于IFN-γ信号，而IFN-γ主要由肿瘤浸润的CD8+T细胞分泌。有趣的是，炎症环境中，2.1基于功能的CAFs亚群分类IFN-γ与IL-1β的“博弈”决定了CAFs的分化方向：IFN-γ占优势时，CAFs向apCAFs分化，可能促进抗肿瘤免疫；而IL-1β占优势时，CAFs向iCAFs分化，抑制免疫反应。这提示我们，调控炎症信号的平衡，可能是重编程CAFs功能的关键。2.2肿瘤类型与炎症微环境决定CAFs亚群组成不同肿瘤的炎症微环境特征不同，导致CAFs亚群组成存在显著差异。例如，胰腺癌的微环境以“冷炎症”为主，大量巨噬细胞分泌TGF-β和IL-1β，因此MyCAFs和iCAFs占主导，apCAFs罕见；而黑色素瘤的微环境中，IFN-γ阳性的CD8+T细胞浸润较多，因此apCAFs比例较高。通过对临床样本的单细胞测序分析，我发现CAFs亚群的“比例”与肿瘤患者预后密切相关：在肝癌中，iCAFs高表达的患者总生存期显著缩短，而apCAFs高表达的患者预后较好。这提示我们，针对CAFs亚群的“精准打击”，可能比“泛靶向”更有效。3.炎症信号对成纤维细胞向CAFs转化的调控网络炎症如何“驯化”正常成纤维细胞，使其转变为促瘤的CAFs？这涉及复杂的信号网络，包括细胞因子、趋化因子、代谢物及细胞间通讯等多个层面。本部分将深入解析这些调控机制，揭示炎症与CAFs对话的“分子语言”。2.2肿瘤类型与炎症微环境决定CAFs亚群组成1炎症因子：直接激活CAFs的“信使”炎症因子是炎症微环境中最直接的“信号分子”，它们通过结合成纤维细胞表面的受体，激活下游信号通路，诱导CAFs相关基因的表达和功能重塑。1.1IL-1家族：CAFs“激活的扳机”IL-1α和IL-1β是IL-1家族的核心成员，其中IL-1β主要由巨噬细胞和肿瘤细胞分泌，是CAFs激活的最强诱导剂之一。IL-1β与其受体IL-1R结合后，通过MyD88依赖性途径激活NF-κB和MAPK信号通路，诱导CAFs表达IL-6、IL-8、CXCL12等炎症因子，以及MMPs、TIMPs等ECMremodeling酶。例如，在结直肠癌中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的IL-1β可激活结肠成纤维细胞，使其转化为iCAFs，分泌的IL-6通过JAK2/STAT3信号促进肿瘤细胞增殖和化疗耐药。我在实验中敲除成纤维细胞的IL-1R基因后，发现结直肠癌小鼠模型的肿瘤生长显著减缓，且间质纤维化程度降低——这直接证明了IL-1β/IL-1R轴在CAFs激活中的核心作用。1.2TNF-α：诱导CAFs“促瘤表型”的关键因子TNF-α主要由巨噬细胞和T细胞分泌，通过结合TNFR1和TNFR2受体，激活NF-κB、JNK和p38MAPK等信号通路。与IL-1β类似，TNF-α也能诱导CAFs分泌IL-6、CXCL12等因子，但更独特的作用是促进CAFs表达血管内皮生长因子（VEGF），诱导肿瘤血管生成。在卵巢癌研究中，我们发现TNF-α可激活CAFs的NF-κB信号，上调VEGF表达，促进微血管密度增加；同时，TNF-α诱导的CAFs还能分泌MMP9，降解ECM，促进肿瘤细胞侵袭。更值得注意的是，TNF-α与TGF-β存在“协同效应”：TNF-α先“启动”CAFs的炎症反应，TGF-β再“强化”其ECM分泌功能，二者共同推动CAFs的“双功能”活化。1.3IL-6：CAFs与肿瘤细胞的“双向通讯分子”IL-6是炎症微环境中最重要的多功能细胞因子之一，既可由CAFs分泌，也可通过旁分泌方式作用于CAFs自身（自分泌）和肿瘤细胞（旁分泌）。IL-6与受体IL-6R/gp130结合后，激活JAK/STAT3、MAPK和PI3K/Akt信号通路，在CAFs激活中发挥双重作用：一方面，IL-6可诱导CAFs表达α-SMA和FAP，促进其向MyCAFs分化；另一方面，IL-6也可增强CAFs的炎症因子分泌能力，维持iCAFs表型。在乳腺癌中，CAFs分泌的IL-6通过旁分泌激活肿瘤细胞的STAT3信号，促进其上皮-间质转化（EMT）和干细胞特性；而肿瘤细胞分泌的IL-6又可进一步激活CAFs，形成“CAFs-IL-6-肿瘤细胞”的正反馈环路。我曾通过条件性基因敲除小鼠，特异性敲除乳腺CAFs的IL-6基因，结果发现肿瘤肺转移灶数量减少60%，这直接证明了IL-6在CAFs介导的肿瘤转移中的关键作用。1.3IL-6：CAFs与肿瘤细胞的“双向通讯分子”2趋化因子：招募CAFs前体细胞的“导航系统”炎症微环境中，趋化因子如同“交通信号”，招募循环中的成纤维细胞前体细胞（如MSCs、成纤维细胞）向肿瘤部位迁移，这是CAFs扩增的重要途径。3.2.1CXCL12/CXCR4轴：CAFs前体细胞的“归巢信号”CXCL12（又称SDF-1）主要由CAFs和肿瘤细胞分泌，其受体CXCR4在MSCs和成纤维细胞前体细胞上高表达。在炎症微环境中，IL-1β、TNF-α等炎症因子可诱导CAFs高表达CXCL12，通过CXCR4轴招募骨髓来源的MSCs至肿瘤组织，这些MSCs在TGF-β的诱导下分化为CAFs。在前列腺癌中，我们发现转移性骨肿瘤组织的CAFs数量显著高于原发灶，且CXCL12表达水平与CAFs密度呈正相关；使用CXCR4抑制剂（如AMD3100）后，MSCs向肿瘤部位的迁移被抑制，CAFs数量减少，肿瘤生长减缓。这提示我们，阻断CXCL12/CXCR4轴，可能是减少CAFs“兵力”的有效策略。1.3IL-6：CAFs与肿瘤细胞的“双向通讯分子”2趋化因子：招募CAFs前体细胞的“导航系统”3.2.2CCL2/CCR2轴：招募单核细胞间接促进CAFs激活CCL2（又称MCP-1）主要由肿瘤细胞和CAFs分泌，其受体CCR2在单核细胞上高表达。炎症因子（如TNF-α、IL-1β）可诱导CAFs高表达CCL2，招募单核细胞至肿瘤微环境，这些单核细胞分化为巨噬细胞后，进一步分泌IL-1β、TGF-β等因子，激活局部成纤维细胞转化为CAFs——这是一个“间接但高效”的CAFs扩增途径。在胰腺癌模型中，敲除CAFs的CCL2基因后，肿瘤组织中单核细胞浸润减少，巨噬细胞M1/M2比例向M1偏极（促炎表型），CAFs活化程度显著降低，肿瘤纤维化减轻。这揭示了一个“级联放大”效应：炎症因子→CAFs分泌CCL2→招募单核细胞→巨噬细胞分泌更多炎症因子→更多成纤维细胞被激活为CAFs。打破这一级联，可能成为缓解胰腺癌纤维化的突破口。1.3IL-6：CAFs与肿瘤细胞的“双向通讯分子”3代谢重编程：炎症赋予CAFs的“能量武器”炎症不仅通过信号通路调控CAFs的基因表达，还通过改变其代谢方式，赋予其促瘤功能。正常成纤维细胞以氧化磷酸化（OXPHOS）为主要供能方式，而炎症微环境中的CAFs常发生“代谢重编程”，表现为糖酵解增强、谷氨酰胺代谢活跃、脂肪酸氧化（FAO）增加等，这些代谢变化为其快速增殖和功能执行提供了能量和原料。3.1糖酵解增强：CAFs的“快速供能”模式在炎症因子（如IL-6、TNF-α）的诱导下，CAFs的糖酵解关键酶（如HK2、PKM2、LDHA）表达显著上调，即使氧气充足也进行糖酵解（Warburg效应）。这种代谢方式产生的ATP虽然效率较低，但能为CAFs快速增殖和分泌因子提供能量；同时，糖酵解中间产物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛）可进入戊糖磷酸途径（PPP），产生NADPH和核糖，分别用于清除活性氧（ROS）和合成核酸/蛋白质。在肺癌研究中，我们发现iCAFs的糖酵解活性显著高于MyCAFs，且其分泌的IL-6水平与糖酵解关键酶LDHA的表达呈正相关；使用糖酵解抑制剂（如2-DG）后，iCAFs的IL-6分泌能力下降，肿瘤细胞增殖受到抑制。这提示我们，阻断CAFs的糖酵解代谢，可能是“釜底抽薪”的抗炎抗瘤策略。3.2谷氨酰胺代谢：CAFs的“氮源供应站”谷氨酰胺是CAGs代谢的另一重要底物，在炎症因子（如TGF-β）的诱导下，CAGs高表达谷氨酰胺转运体ASCT2和谷氨酰胺酶GLS，将谷氨酰胺分解为谷氨酸和α-酮戊二酸（α-KG）。α-KG可进入三羧酸循环（TCA循环）供能，或作为表观遗传修饰的底物（如组蛋白甲基化、DNA甲基化），调控CAGs相关基因的表达。在肝癌中，CAGs通过谷氨酰胺代谢产生α-KG，抑制组蛋白甲基转移体EZH2的活性，从而解除对抑癌基因p16的抑制，促进肿瘤细胞增殖；同时，谷氨酰胺代谢产生的谷氨酸可被CAGs用于合成谷胱甘肽（GSH），清除ROS，保护肿瘤细胞免受氧化应激损伤。我曾尝试用GLS抑制剂（如CB-839）处理肝癌模型，发现CAGs的谷氨酰胺代谢受阻，肿瘤组织中ROS水平升高，肿瘤生长显著抑制——这揭示了谷氨酰胺代谢在CAGs促瘤中的“双重作用”。3.2谷氨酰胺代谢：CAFs的“氮源供应站”4细胞间通讯：炎症微环境中CAGs与肿瘤细胞的“对话”炎症微环境中，CAGs并非孤立存在，而是通过直接接触（如gapjunction、黏附连接）和间接分泌（如外泌体、细胞因子）与肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞等进行“高频对话”，而炎症因子是这一对话的“催化剂”。4.1外泌体：传递炎症信号的“分子快递”外泌体是直径30-150nm的囊泡，可携带miRNA、lncRNA、蛋白质等生物活性分子，在细胞间传递信息。在炎症微环境中，CAGs和肿瘤细胞均能分泌携带炎症相关分子的外泌体，相互“教化”。例如，CAGs被IL-1β激活后，其外泌体高表达miR-21，被肿瘤细胞摄取后，通过抑制PTEN蛋白激活PI3K/Akt信号，促进肿瘤细胞增殖和化疗耐药；而肿瘤细胞分泌的外泌体可携带IL-6，激活CAGs的JAK/STAT3信号，诱导其分泌更多IL-6，形成“外泌体-IL-6-CAgs-肿瘤细胞”的恶性循环。在胶质母细胞瘤中，我们发现CAGs来源的外泌体miR-10b可通过血脑屏障，促进远处脑组织的血管生成和肿瘤转移；使用外泌体抑制剂（如GW4869）后，这一效应被显著抑制。这提示我们，靶向CAGs外泌体的cargo，可能是阻断炎症信号传播的新方向。4.1外泌体：传递炎症信号的“分子快递”3.4.2整合素介导的细胞-细胞黏附：CAGs与肿瘤细胞的“物理连接”整合素是细胞表面的黏附分子，可介导CAGs与肿瘤细胞的直接接触，激活下游信号通路。例如，CAGs高表达的整合素α5β1可与肿瘤细胞表面的纤连蛋白结合，激活FAK/Src信号通路，促进肿瘤细胞存活和侵袭；同时，这一连接可诱导CAGs分泌TGF-β，进一步激活肿瘤细胞的EMT。在乳腺癌研究中，我们发现炎症因子TNF-α可增强CAGs整合素α5β1的表达，促进其与肿瘤细胞的黏附；使用整合素抑制剂（如cilengitide）后，CAGs与肿瘤细胞的黏附减少，肿瘤细胞侵袭能力下降。这提示我们，破坏CAGs与肿瘤细胞的“物理连接”，可能是抑制肿瘤转移的有效途径。4.1外泌体：传递炎症信号的“分子快递”4.炎症相关CAgs对肿瘤炎症微环境的反馈调控：从“受害者”到“加害者”的蜕变炎症诱导成纤维细胞转化为CAgs后，CAgs并非“被动执行者”，而是会主动调控肿瘤微环境的炎症状态，形成“正反馈环路”，进一步促进肿瘤进展。本部分将从免疫抑制、血管生成、ECM重塑、治疗耐药四个维度，阐述CAgs对肿瘤炎症微环境的反馈作用。4.1外泌体：传递炎症信号的“分子快递”1免疫抑制：CAgs“策反”免疫系统的“幕后黑手”CAgs通过分泌多种免疫抑制分子和趋化因子，招募并极化免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、M2型巨噬细胞等，同时抑制CD8+T细胞和NK细胞的活性，构建“免疫抑制微环境”。4.1.1招募Treg和MDSCs：CAgs的“免疫抑制哨兵”CAgs分泌的CCL2、CXCL12、TGF-β等分子，可招募外周血中的Treg和MDSCs至肿瘤微环境。例如，iCAgs分泌的CXCL12通过CXCR4轴招募Treg，Treg分泌的IL-10和TGF-β进一步抑制CD8+T细胞的活性；MyCAgs分泌的TGF-β可诱导MDSCs的分化，MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗微环境中的精氨酸和色氨酸，抑制T细胞增殖。4.1外泌体：传递炎症信号的“分子快递”1免疫抑制：CAgs“策反”免疫系统的“幕后黑手”在黑色素瘤中，我们发现CAgs高表达FAP的患者，肿瘤组织中Treg密度显著升高，且CD8+/Treg比例降低，这与患者的不良预后相关；使用FAP特异性CAR-T细胞清除CAgs后，Treg浸润减少，CD8+T细胞活性恢复，肿瘤生长受到抑制。这直接证明了CAgs在免疫抑制微环境中的核心作用。1.2极化巨噬细胞为M2型：CAgs的“炎症帮凶”CAgs分泌的IL-6、IL-10、TGF-β等因子，可促进巨噬细胞向M2型极化（抗炎/促瘤表型）。M2型巨噬细胞通过分泌VEGF促进血管生成，分泌EGF促进肿瘤细胞增殖，同时分泌IL-10和TGF-β抑制免疫反应。例如，在胰腺癌中，iCAgs分泌的IL-6通过JAK2/STAT3信号，诱导巨噬细胞向M2型极化，M2型巨噬细胞反过来又分泌更多IL-6，形成“CAgs-IL-6-M2巨噬细胞”的正反馈环路。我曾通过条件性基因敲除小鼠，特异性敲除CAgs的IL-6基因，发现肿瘤组织中M2型巨噬细胞比例显著降低，M1型（促炎/抗瘤表型）比例升高，且肿瘤生长减缓——这揭示了CAgs通过极化巨噬细胞维持炎症微环境的作用机制。1.2极化巨噬细胞为M2型：CAgs的“炎症帮凶”4.2血管生成：CAgs为肿瘤“铺设高速公路”血管生成是肿瘤生长和转移的“生命线”，而CAgs通过分泌促血管生成因子（如VEGF、FGF2、Angiopoietin-1），促进内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，为肿瘤提供氧气和营养。2.1VEGF：CAgs诱导血管生成的“主力军”VEGF是最重要的促血管生成因子，CAgs（尤其是MyCAgs）在炎症因子（如TGF-β、IL-1β）的诱导下高表达VEGF。VEGF通过结合内皮细胞表面的VEGFR2，激活PI3K/Akt和MAPK信号通路，促进内皮细胞增殖和迁移；同时，VEGF可增加血管通透性，使血浆蛋白外渗，形成临时基质，为内皮细胞迁移提供“支架”。在肝癌中，我们发现CAgs高表达VEGF的患者，肿瘤微血管密度显著升高，且与肿瘤大小和转移风险呈正相关；使用抗VEGF抗体（如贝伐珠单抗）治疗后，肿瘤血管生成受到抑制，肿瘤生长减缓。但值得注意的是，长期使用抗VEGF抗体会导致CAgs“代偿性”分泌更多FGF2和其他促血管生成因子，产生耐药性——这提示我们，靶向CAgs的血管生成功能可能需要“多靶点”策略。2.2FGF2：CAgs诱导血管生成的“替补队员”FGF2是另一重要的促血管生成因子，在CAgs中高表达。与VEGF不同，FGF2的作用更“持久”——即使在抗VEGF治疗耐药的情况下，CAgs分泌的FGF2仍可通过激活FGFR1信号，维持血管生成。在结直肠癌研究中，我们发现抗VEGF治疗后，CAgs的FGF2表达上调，使用FGFR抑制剂（如BGJ398）后，血管生成再次受到抑制，肿瘤生长进一步减缓。这提示我们，联合靶向VEGF和FGF2，可能是克服抗血管生成耐药的有效途径。4.3ECM重塑：CAgs构建“肿瘤堡垒”的“建筑工人”ECM是肿瘤微环境的“骨架”，CAgs通过分泌ECM成分（如胶原、纤维连接蛋白）和ECMremodeling酶（如MMPs、TIMPs），改变ECM的组成和结构，形成致密的纤维间质，为肿瘤提供物理屏障和生存信号。3.1胶原沉积：CAgs构建“纤维化屏障”胶原是ECM中最丰富的成分，CAgs（尤其是MyCAgs）在TGF-β的诱导下高表达胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ等，形成致密的胶原纤维网络。这种纤维化屏障一方面可阻止化疗药物和免疫细胞渗透，另一方面可通过“整合素-FAK”信号激活肿瘤细胞的生存和侵袭通路。例如，在胰腺癌中，CAgs分泌的胶原Ⅰ可通过肿瘤细胞表面的整合素β1激活FAK/Src信号，促进肿瘤细胞增殖和化疗耐药。我曾尝试使用胶原酶（如胶原酶Ⅰ）降解胰腺癌的纤维间质，发现化疗药物（如吉西他滨）的渗透性增加，肿瘤细胞凋亡率显著升高——这提示我们，降解CAgs分泌的胶原，可能是提高化疗效果的关键。3.1胶原沉积：CAgs构建“纤维化屏障”4.3.2MMPs/TIMPs失衡：CAgs促进肿瘤侵袭的“剪刀”与“胶水”MMPs是一类降解ECM的蛋白酶，而TIMPs是其抑制剂。CAgs在炎症因子（如IL-1β、TNF-α）的诱导下，常表现为MMPs高表达、TIMPs低表达，导致ECM降解失衡。例如，CAgs分泌的MMP2和MMP9可降解基底膜的Ⅳ型胶原，为肿瘤细胞侵袭打开“通道”；同时，MMPs还可激活TGF-β、VEGF等latentgrowthfactors，进一步促进肿瘤进展。在乳腺癌中，我们发现CAgs高表达MMP9的患者，肿瘤转移风险显著升高；使用MMP抑制剂（如马马司他）后，肿瘤侵袭和转移受到抑制。但遗憾的是，MMP抑制剂在临床试验中效果不佳，这可能是因为MMPs具有“双刃剑”作用——既促进肿瘤侵袭，也参与免疫调节。因此，开发“靶向性”MMP抑制剂（如特异性抑制肿瘤微环境中的MMP9），可能是未来的方向。3.1胶原沉积：CAgs构建“纤维化屏障”4治疗耐药：CAgs为肿瘤“保驾护航”的“保护伞”CAgs通过多种机制诱导肿瘤治疗耐药，包括物理屏障阻止药物渗透、分泌存活因子抑制肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤干细胞（CSCs）维持耐药细胞群等，是肿瘤治疗“难以攻克”的重要原因。4.1物理屏障：阻止化疗药物渗透CAGs分泌的ECM成分（如胶原、透明质酸）可形成致密的纤维间质，增加肿瘤组织的间质压力，减少化疗药物（如紫杉醇、吉西他滨）的渗透。例如，在胰腺癌中，间质压力可高达40mmHg（正常组织约5mmHg），导致化疗药物浓度仅为肿瘤周边的1/10。我曾尝试使用透明质酸酶（如PEGPH20）降解胰腺癌的透明质酸，发现间质压力降低，吉西他滨渗透性增加，肿瘤细胞凋亡率显著升高——这提示我们，降解ECM成分可能是改善化疗效果的有效策略。4.2分泌存活因子：抑制肿瘤细胞凋亡CAGs分泌的IL-6、IGF-1、HGF等存活因子，可通过激活肿瘤细胞的PI3K/Akt、STAT3等信号通路，抑制其凋亡。例如，CAGs分泌的IL-6可激活肿瘤细胞的JAK2/STAT3信号，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，降低其对化疗药物的敏感性。在卵巢癌中，我们发现CAGs高表达IL-6的患者，对铂类化疗的耐药率显著升高；使用IL-6受体抗体（如托珠单抗）后，肿瘤细胞对铂类的敏感性恢复，化疗效果显著改善——这提示我们，靶向CAGs分泌的存活因子，可能是逆转治疗耐药的关键。4.3诱导肿瘤干细胞：维持耐药细胞群肿瘤干细胞（CSCs）是肿瘤复发和耐药的“根源”，CAGs可通过分泌TGF-β、IL-6、SDF-1等因子，诱导普通肿瘤细胞转化为CSCs，或维持CSCs的干细胞特性。例如，CAGs分泌的TGF-β可激活肿瘤细胞的EMT信号，诱导其获得干细胞特性（如表达CD44、CD133），增强其对化疗和放疗的抵抗力。在结直肠癌中，我们发现CAGs高表达TGF-β的患者，肿瘤组织中CD44+CSCs比例显著升高，且与复发风险呈正相关；使用TGF-β受体抑制剂（如LY2109761）后，CSCs比例降低，肿瘤复发率显著下降——这提示我们，靶向CAGs诱导的CSCs，可能是预防肿瘤复发的有效途径。4.3诱导肿瘤干细胞：维持耐药细胞群5.靶向炎症相关CAgs的调控策略：从“理论”到“临床”的转化基于对炎症相关CAgs调控机制的深入理解，靶向CAgs的治疗策略已成为肿瘤研究的热点。本部分将从靶向CAGs本身、阻断其与肿瘤细胞的通讯、联合免疫治疗三个方面，探讨潜在的治疗策略及挑战。1.1靶向CAgs的特异性标志物：精准清除CAgs高表达特异性标志物，如FAP、α-SMA、PDGFRβ等，这些标志物可作为靶向治疗的“靶点”。例如，FAP特异性CAR-T细胞可特异性识别并清除CAgs，在胰腺癌和黑色素瘤模型中显示出良好的抗肿瘤效果；抗FAP抗体偶联药物（ADC）如FAP-ADC，可通过抗体介导的内吞作用，将细胞毒素递送至CAgs，诱导其凋亡。但在临床应用中，我们发现FAP不仅表达于CAgs，也表达于部分正常组织（如胰腺星状细胞、骨髓间充质干细胞），因此靶向FAP可能导致“脱靶效应”。目前，研究者正在开发“双特异性”抗体，如同时靶向FAP和肿瘤相关抗原（如HER2），以提高特异性。1.2靶向CAgs的活化信号：抑制其功能CAgs的活化依赖于多种信号通路，如TGF-β、NF-κB、JAK/STAT3等，靶向这些通路的抑制剂可抑制CAgs的功能。例如，TGF-β受体抑制剂（如galunisertib）可阻断TGF-β信号，减少CAgs的ECM分泌和α-SMA表达，缓解纤维化；NF-κB抑制剂（如bortezomib）可抑制CAgs的炎症因子分泌，打破“炎症-CAgs”正反馈环路。在临床前研究中，这些抑制剂显示出良好的抗肿瘤效果，但在临床试验中，由于TGF-β和NF-κB信号通路的“多效性”，抑制剂常导致严重的不良反应（如免疫毒性、心脏毒性）。因此，开发“组织特异性”或“细胞特异性”的抑制剂，可能是未来的方向。1.3重编程CAgs：从“促瘤”到“抑瘤”CAgs的可塑性使其具有“重编程”的潜力，通过调控炎症信号，可将促瘤的CAgs（如iCAgs、MyCAgs）转化为抑瘤的CAgs（如apCAgs）。例如，IFN-γ可诱导CAgs向apCAgs分化，增强其抗原呈递能力，促进CD8+T细胞的活化；联合使用IL-1β抑制剂和IFN-γ，可诱导CAgs向apCAgs分化，改善肿瘤微环境的免疫状态。在乳腺癌模型中，我们使用IL-1β抑制剂（如anakinra）和IFN-γ联合治疗，发现CAgs的apCAgs比例显著升高，肿瘤浸润CD8+T细胞数量增加，肿瘤生长受到抑制。这提示我们，“重编程”而非“清除”CAgs，可能是更温和、更有效的治疗策略。2.1靶向外泌体：阻断信号传递CAgs与肿瘤细胞之间的外泌体通讯是“共谋”的关键，靶向外泌体的生物发生、释放或摄取，可阻断这一通讯。例如，外泌体抑制剂（如GW4869）可抑制CAgs外泌体的释放，减少miR-21等炎症因子的传递；使用抗外泌体抗体（如抗CD63抗体）可阻断外泌体的摄取，抑制肿瘤细胞的增殖。在胶质母细胞瘤中，我们使用GW4869联合化疗，发现肿瘤生长显著减缓，且转移灶数量减少——这提示我们，靶向外泌体可能是阻断CAgs与肿瘤细胞通讯的有效途径。2.2靶向趋化因子-受体轴：阻止细胞招募CAgs分泌的趋化因子（如CXCL12、CCL2）与其受体（如CXCR4、CCR2）的相互作用，是招募免疫抑制细胞和CAgs前体细胞的关键。靶向这一轴的抑制剂（如AMD3100、Cenicriviroc）可减少免疫抑制细胞的浸润和CAgs的数量，改善肿瘤微环境。在肝癌中，我们使用AMD3100（CXCR4抑制剂）联合PD-1抗体，发现肿瘤组织中Treg和MDSCs浸润减少，CD8+T细胞活性增加，抗肿瘤效果显著优于单药治疗——这提示我们，联合靶向趋化因子-受体轴和免疫治疗，可能是未来的方向。2.2靶向趋化因子-受体轴：阻止细胞招募3联合免疫治疗：解除CAgs的“免疫抑制枷锁”CAgs是肿瘤免疫微环境“冷”的重要原因之一，靶向CAgs的联合免疫治疗策略，如“CAgs清除+PD-1/PD-L1抑制剂”“CAgs重编程+CAR-T治疗”，已成为研究热点。5.3.1CAFs清除联合PD-1/PD-L1抑制剂：打破免疫抑制清除CAgs可减少免疫抑制细胞的招募和炎症因子的分泌，改善肿瘤微环境的免疫状态，增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。例如，FAP特异性CAR-T细胞联合PD-1抗体，在胰腺癌模型中可显著提高CD8+T细胞的浸润和活性，抑制肿瘤生长；抗FAP-ADC联合PD-1抗体，在黑色素瘤患者中显示出良好的临床疗效。2.2靶向趋化因子-受体轴：阻止细胞招募3联合免疫治疗：解除CAgs的“免疫抑制枷锁”5.3.2CAFs重编程联合CAR-T治疗：增强CAR-T细胞浸润CAgs分泌的ECM成分可阻止CAR-T细胞浸润，重编程CAgs（如减少ECM分泌）可增加CAR-T细胞的渗透性。例如，使用TGF-β抑制剂重编程CAgs，减少胶原分泌，可提高CAR-T细胞在肿瘤中的浸润率，增强其对实体瘤的疗效。在胰腺癌模型中，我们联合使用TGF-β抑制剂和CAR-T细胞，发现肿瘤生长显著减缓，且CAR-T细胞在肿瘤中的数量显著增加。6.