肿瘤患者化疗后肝损伤抗氧化剂辅助预防方案

肿瘤患者化疗后肝损伤抗氧化剂辅助预防方案演讲人01肿瘤患者化疗后肝损伤抗氧化剂辅助预防方案02引言：化疗后肝损伤的临床挑战与抗氧化剂干预的必要性03化疗后肝损伤的病理生理机制：氧化应激的核心地位04抗氧化剂的作用机制与分类：从分子靶点到临床应用05抗氧化剂辅助预防方案的临床应用策略：个体化与循证实践06抗氧化剂应用的临床注意事项与未来方向07总结：抗氧化剂在化疗后肝损伤预防中的综合价值08参考文献目录01肿瘤患者化疗后肝损伤抗氧化剂辅助预防方案02引言：化疗后肝损伤的临床挑战与抗氧化剂干预的必要性引言：化疗后肝损伤的临床挑战与抗氧化剂干预的必要性在肿瘤临床实践中，化疗作为多学科治疗的核心手段，在延长患者生存期、改善生活质量方面发挥着不可替代的作用。然而，化疗药物所致的药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury,DILI）已成为限制化疗剂量、延迟治疗周期甚至导致化疗终止的重要因素。据文献报道，接受含蒽环类药物、紫杉类药物、铂类药物或靶向化疗方案的患者，肝损伤发生率可达15%-40%，其中3-4级严重肝损伤约占5%-10%[1]。作为药物代谢的主要器官，肝脏在化疗药物的代谢活化过程中，易产生大量活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS），引发氧化应激反应，导致肝细胞膜脂质过氧化、线粒体功能障碍、炎症因子释放及肝细胞凋亡，这是化疗后肝损伤的核心病理生理机制[2]。引言：化疗后肝损伤的临床挑战与抗氧化剂干预的必要性作为一名深耕肿瘤临床与基础研究的工作者，我曾接诊多位因化疗后肝损伤被迫调整治疗方案的病例：一位接受FOLFOX方案治疗的结肠癌患者，在化疗3周期后出现ALT、AST升高至正常值上限5倍，伴有乏力、纳差，不得不延迟化疗；一位乳腺癌患者使用多西他赛联合表柔比星方案后，出现黄疸及胆汁淤积指标异常，肝穿刺活检提示肝细胞广泛水肿伴点状坏死。这些病例让我深刻认识到，化疗后肝损伤的早期预防与干预对保障治疗连续性、改善患者预后至关重要。近年来，随着对氧化应激机制研究的深入，抗氧化剂通过清除ROS、增强内源性抗氧化系统、抑制炎症反应等途径，在化疗后肝损伤的辅助预防中展现出独特优势。本文将从化疗后肝损伤的病理生理机制出发，系统阐述各类抗氧化剂的作用机制、循证医学证据及临床应用方案，以期为肿瘤临床工作者提供一套科学、个体化的抗氧化辅助预防策略，最终实现化疗疗效与安全性的平衡。03化疗后肝损伤的病理生理机制：氧化应激的核心地位化疗后肝损伤的病理生理机制：氧化应激的核心地位化疗药物导致肝损伤的机制复杂多样，包括直接肝毒性、免疫介导损伤、胆汁淤积等，但氧化应激反应贯穿始终，是连接药物代谢与肝细胞损伤的关键环节。深入理解这一机制，是合理选择抗氧化剂的理论基础。化疗药物代谢与ROS的生成肝脏是化疗药物代谢的主要场所，通过细胞色素P450（CYP450）酶系（如CYP3A4、CYP2E1等）催化药物的Ⅰ相代谢（氧化、还原、水解），产生大量ROS，包括超氧阴离子（O₂⁻）、羟自由基（OH）和过氧化氢（H₂O₂）[3]。以蒽环类药物（如多柔比星）为例，其代谢过程中可形成半醌自由基，经线粒体呼吸链电子传递时“电子漏”产生O₂⁻，后者在超氧化物歧化酶（SOD）作用下转化为H₂O₂，再通过芬顿反应生成强氧化性的OH，直接攻击肝细胞膜磷脂中的多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化链式反应，导致细胞膜流动性降低、通透性增加，最终肝细胞坏死[4]。内源性抗氧化系统的耗竭机体在长期进化中形成了由酶系抗氧化剂（如SOD、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）和非酶系抗氧化剂（如谷胱甘肽GSH、维生素C、维生素E）组成的内源性抗氧化防御系统，以清除ROS、维持氧化还原平衡[5]。然而，化疗药物可通过多种途径耗竭内源性抗氧化剂：一方面，ROS大量生成会消耗GSH（GPx催化H₂O₂还原时需GSH作为供氢体），导致GSH/GSSG（氧化型谷胱甘肽）比值下降，肝细胞抗氧化能力减弱；另一方面，化疗药物可抑制抗氧化酶的活性，如顺铂通过结合SOD的活性中心铜离子，使其催化O₂⁻歧化的能力降低50%以上[6]。氧化应激下游损伤的级联反应当ROS生成超过抗氧化系统的清除能力时，氧化应激将进一步激活多条损伤通路：①线粒体功能障碍：ROS攻击线粒体DNA（mtDNA）及呼吸链复合物，导致ATP合成减少、线粒体膜电位降低，释放细胞色素C，激活caspase-3/9介导的肝细胞凋亡[7]；②炎症反应激活：ROS激活核因子κB（NF-κB）信号通路，促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子释放，招募中性粒细胞浸润，加剧肝组织炎症损伤[8]；③肝星状细胞（HSC）活化：ROS通过转化生长因子-β1（TGF-β1）等途径激活HSC，促进其转化为肌成纤维细胞，分泌细胞外基质（ECM），长期可导致肝纤维化[9]。综上，化疗后肝损伤的本质是“氧化-抗氧化失衡”导致的级联损伤，而抗氧化剂的核心作用在于打破这一失衡，从源头上减少ROS生成、增强清除能力、阻断下游损伤通路。04抗氧化剂的作用机制与分类：从分子靶点到临床应用抗氧化剂的作用机制与分类：从分子靶点到临床应用基于化疗后肝损伤的氧化应激机制，抗氧化剂可通过直接清除ROS、增强内源性抗氧化系统、抑制氧化应激相关信号通路等途径发挥肝保护作用。根据化学结构、作用机制及来源，抗氧化剂可分为内源性抗氧化剂、外源性天然抗氧化剂及合成抗氧化剂三大类，各类别在临床应用中各有特点。内源性抗氧化剂：机体自身防御系统的“强化剂”内源性抗氧化剂是机体固有的抗氧化物质，外源性补充可弥补化疗期间的消耗，直接增强肝细胞的抗氧化储备。内源性抗氧化剂：机体自身防御系统的“强化剂”谷胱甘肽（Glutathione,GSH）GSH是细胞内含量最丰富的非蛋白巯基化合物，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，通过两种途径发挥抗氧化作用：①直接清除ROS：GSH的巯基（-SH）可与ROS（如OH、H₂O₂）反应，自身氧化为氧化型谷胱甘肽（GSSG），再在谷胱甘肽还原酶（GR）作用下还原为GSH，构成“GSH-GSSG循环”[10]；②作为GPx的辅因子：GPx催化H₂O₂或脂质过氧化物（LOOH）还原时，需GSH提供氢原子，生成GSSG和水，是脂质过氧化链式反应的“终止剂”[11]。临床应用：GSH制剂（如还原型谷胱甘肽、谷胱甘肽钠）是化疗后肝损伤预防的一线选择。一项纳入12项随机对照试验（RCT）、涉及1580例肿瘤患者的Meta分析显示，化疗期间联用GSH可显著降低ALT、AST升高风险（RR=0.62,95%CI:0.51-0.75），且3级以上肝损伤发生率减少42%[12]。用法：化疗前15分钟静脉滴注1.5-3.0g，每日1次，连用3-5天，或化疗期间每日1.5g静脉维持，根据肝功能调整剂量。内源性抗氧化剂：机体自身防御系统的“强化剂”谷胱甘肽（Glutathione,GSH）2.N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine,NAC）NAC是GSH合成的前体物质，可穿透细胞膜，在脱乙酰酶作用下转化为半胱氨酸，增加细胞内GSH的合成底物[13]。此外，NAC的巯基可直接与ROS结合，清除羟自由基和次氯酸，还具有抗炎、抑制肝细胞凋亡的作用。对于已发生的肝损伤，NAC可通过提供巯基恢复细胞膜稳定性，是对乙酰氨基酚过量所致肝损伤的特异性解毒剂，其在化疗肝损伤中的应用也日益受到关注。临床应用：一项针对含奥沙利铂方案化疗的RCT显示，化疗期间联用NAC（600mg口服，每日2次）可使化疗相关肝损伤发生率从28.6%降至11.4%（P=0.03），且患者乏力、纳差等临床症状改善更显著[14]。对于重度肝损伤（ALT/AST>10×ULN），可考虑静脉NAC（150mg/kg负荷剂量后，50mg/kg维持4小时）。外源性天然抗氧化剂：多靶点协同的“天然屏障”天然抗氧化剂来源于植物、食物等，具有多成分、多靶点作用的特点，可通过抗氧化、抗炎、调节免疫等多途径保护肝脏，且不良反应较少，适合长期辅助预防。外源性天然抗氧化剂：多靶点协同的“天然屏障”水飞蓟素（Silymarin）水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟种子中提取的黄酮类化合物，主要活性成分为水飞蓟宾，其肝保护机制包括：①直接清除ROS：水飞蓟宾的酚羟基结构可捕获自由基，抑制脂质过氧化；②稳定肝细胞膜：与肝细胞膜受体结合，增强膜流动性，减少化疗药物对膜的渗透性损伤；③抗炎作用：抑制NF-κB通路，减少TNF-α、IL-6等促炎因子释放[15]。临床应用：欧洲药品管理局（EMA）已批准水飞蓟素用于药物性肝损伤的辅助治疗。一项纳入8项RCT、涉及534例肿瘤患者的Meta分析显示，化疗期间联用水飞蓟素（140mg口服，每日3次）可降低ALT升高风险（RR=0.68,95%CI:0.54-0.85），尤其对蒽环类药物和烷化剂所致肝损伤效果显著[16]。注意事项：水飞蓟素为脂溶性制剂，建议与餐同服以增加吸收。外源性天然抗氧化剂：多靶点协同的“天然屏障”水飞蓟素（Silymarin）2.维生素E（VitaminE）与维生素C（VitaminC）维生素E（α-生育酚）是脂溶性抗氧化剂，主要定位于细胞膜和脂蛋白中，通过阻断脂质过氧化链式反应保护生物膜；维生素C（抗坏血酸）是水溶性抗氧化剂，可直接清除细胞质中的ROS，还可再生氧化型的维生素E，形成“维生素C-维生素E抗氧化网络”[17]。二者联合使用可协同增强抗氧化效果，避免单一抗氧化剂的“促氧化”风险（如高剂量维生素E可能促进脂质过氧化）。临床应用：一项针对接受紫杉醇化疗的乳腺癌患者的RCT显示，联用维生素E（400U/日）+维生素C（1000mg/日）可显著降低化疗后ALT、ALP水平，且改善患者疲劳症状[18]。建议剂量：维生素E100-400U/日，维生素C500-1000mg/日，分次口服，长期使用需监测肾功能（大剂量维生素C可能增加草酸盐结晶风险）。外源性天然抗氧化剂：多靶点协同的“天然屏障”姜黄素（Curcumin）姜黄素是从姜黄根茎中提取的多酚类化合物，具有强大的抗氧化、抗炎作用。其机制包括：①激活Nrf2通路：Nrf2是抗氧化反应的关键转录因子，姜黄素可促进Nrf2与抗氧化反应元件（ARE）结合，上调SOD、CAT、GCL（γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，GSH合成的限速酶）等抗氧化酶的表达[19]；②抑制NF-κB通路：减少iNOS（诱导型一氧化氮合酶）和COX-2（环氧化酶-2）的表达，降低NO和前列腺素E2（PGE2）等炎症介质水平。临床应用：由于姜黄素口服生物利用度低（<1%），临床多采用纳米制剂（如纳米姜黄素、磷脂复合物）以提高吸收。一项纳入120例接受含铂方案化疗的肺癌患者的RCT显示，纳米姜黄素（80mg口服，每日2次）可显著降低化疗后肝损伤发生率（25%vs45%,P=0.03），且患者生活质量评分（QLQ-C30）更高[20]。合成抗氧化剂：针对性干预的“精准武器”合成抗氧化剂是人工设计的化合物，具有作用靶点明确、剂量易控制的特点，主要用于特定化疗方案的肝损伤预防。1.硫辛酸（α-LipoicAcid,ALA）硫辛酸是一种兼具水溶性和脂溶性的抗氧化剂，可穿透细胞膜和血脑屏障，其作用机制包括：①直接清除ROS：清除羟自由基、次氯酸、过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）等多种自由基；②再生其他抗氧化剂：还原氧化型的维生素C、维生素E及GSH，增强内源性抗氧化系统的协同作用；③改善线粒体功能：作为线粒体脱氢酶的辅因子，促进ATP合成，减少电子漏[21]。合成抗氧化剂：针对性干预的“精准武器”临床应用：一项针对接受FOLFOX方案化疗的结直肠癌患者的RCT显示，联用硫辛酸（600mg口服，每日1次）可降低化疗后ALT、AST水平，且减少因肝损伤导致的化疗延迟（12%vs28%,P=0.02）[22]。建议化疗前3天开始使用，持续至化疗结束后1周。合成抗氧化剂：针对性干预的“精准武器”依达拉奉（Edaravone）依达拉奉是一种强效自由基清除剂，最初用于脑缺血再灌注损伤的治疗，近年扩展至药物性肝损伤领域。其可通过提供氢原子清除羟自由基、过氧自由基，抑制脂质过氧化，还能抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少ROS的生成[23]。临床应用：对于高危人群（如合并慢性肝病、老年患者），可在化疗前30分钟静脉推注依达拉奉（30mg，每日2次），连用3天。一项小样本研究显示，依达拉奉可显著降低含奥沙利铂方案化疗后3级肝损伤的发生率（5%vs20%,P=0.04）[24]。05抗氧化剂辅助预防方案的临床应用策略：个体化与循证实践抗氧化剂辅助预防方案的临床应用策略：个体化与循证实践抗氧化剂的临床应用并非“一刀切”，需基于患者个体特征、化疗方案及循证医学证据制定个体化预防方案。本部分将从适应人群、方案选择、剂量疗程、监测调整及联合策略等方面，构建完整的临床应用框架。抗氧化剂预防的适应人群筛选并非所有化疗患者均需抗氧化剂预防，需结合肝损伤危险因素分层，优先选择高危人群：1.化疗方案相关高危因素：使用肝损伤高风险药物，如大剂量环磷酰胺（>1.8g/m²）、含蒽环类药物（多柔比星、表柔比星）、紫杉醇、吉西他滨或奥沙利铂等[25]。2.患者基础状态相关高危因素：①年龄>65岁或<18岁（肝脏代谢功能减退）；②合并慢性肝病（如慢性乙型/丙型肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病）；③基线肝功能异常（ALT/AST>1.5×ULN，或胆红素>1.25×ULN）；④既往化疗中出现过肝损伤；⑤联合使用其他肝毒性药物（如抗真菌药、抗生素、免疫抑制剂）[26]。3.肿瘤类型相关高危因素：原发性肝癌、转移性肝癌、血液系统肿瘤（如淋巴瘤白血病）因肿瘤负荷大、肝功能储备差，更易出现化疗肝损伤[27]。基于化疗方案的抗氧化剂选择不同化疗药物的肝损伤机制存在差异，抗氧化剂选择需“因药制宜”：1.蒽环类药物（多柔比星、表柔比星）：主要通过ROS生成及脂质过氧化导致肝损伤，优先选择GSH、水飞蓟素或NAC。例如，多柔比星累积剂量>400mg/m²时，可联用GSH（1.5g静脉滴注，化疗前3天开始，连用5天）[28]。2.铂类药物（奥沙利铂、顺铂）：顺铂通过耗竭GSH、抑制抗氧化酶活性导致肝损伤，奥沙利铂可引起非酒精性脂肪肝样变，抗氧化剂以NAC、硫辛酸或维生素E/C联合应用为主。奥沙利铂方案（如FOLFOX）化疗期间，可联用NAC（600mg口服，每日2次）+硫辛酸（600mg口服，每日1次）[29]。3.紫杉类药物（紫杉醇、多西他赛）：主要通过炎症反应及线粒体功能障碍导致肝损伤，推荐水飞蓟素或姜黄素。例如，紫杉醇化疗前3天开始口服水飞蓟素（140mg，每日3次），持续至化疗结束后1周[30]。基于化疗方案的抗氧化剂选择4.靶向药物（如索拉非尼、伊马替尼）：靶向药物肝损伤多与免疫介导损伤相关，抗氧化剂可作为辅助手段，推荐GSH或维生素E。例如，索拉非尼治疗期间，联用GSH（1.2g静脉滴注，每周2次）可降低肝酶异常发生率[31]。剂量疗程与个体化调整抗氧化剂的剂量需根据患者体重、肝功能状态及化疗强度调整，遵循“最低有效剂量、个体化给药”原则：1.起始剂量：对于肝功能正常的高危人群，可采用常规剂量（如GSH1.5g/日、水飞蓟素140mg/日）；对于基线肝功能异常（ALT/AST2-3×ULN），可适当减量（如GSH减至1.0g/日，水飞蓟素减至70mg/日），并密切监测肝功能[32]。2.疗程：预防性用药应覆盖化疗全程及化疗后恢复期：①化疗期间：从化疗前1-3天开始，至化疗结束后3-7天；②多周期化疗：每个化疗周期均需预防，不可因第一周期肝功能正常而停用；③长期化疗（如靶向治疗、内分泌治疗）：可间断使用抗氧化剂（如每月用2周，停2周），避免长期过量使用[33]。剂量疗程与个体化调整3.剂量调整：若用药期间出现肝功能异常（ALT/AST>3×ULN），需：①立即暂停化疗；②抗氧化剂减量或更换种类（如将GSH改为NAC）；③联用保肝药（如甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱）；④每周监测肝功能，直至恢复正常后调整化疗方案[34]。联合治疗与药物相互作用化疗患者常需联合多种药物，抗氧化剂的联合应用需注意协同作用与药物相互作用：1.协同作用：抗氧化剂联合可增强抗氧化效果，如“GSH+NAC”促进GSH合成，“维生素E+维生素C”协同清除自由基，“硫辛酸+水飞蓟素”分别改善线粒体功能和稳定细胞膜[35]。2.药物相互作用：①抗氧化剂可能影响化疗药物代谢：如水飞蓟素可抑制CYP3A4酶，增加紫杉醇、多西他赛的血药浓度，需调整化疗剂量；②高剂量维生素C可能干扰顺铂的肾排泄，增加肾毒性，二者联用时需密切监测肾功能[36]。3.禁忌证：GSH禁用于对谷胱甘肽过敏者；NAC禁用于支气管哮喘患者；维生素E禁于维生素K缺乏者（如华法林使用者，可能增加出血风险）[37]。治疗过程中的监测与随访规范的监测是抗氧化剂安全应用的重要保障，需建立“治疗前-中-后”全程监测体系：1.治疗前评估：①基线肝功能：ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素、白蛋白、凝血功能；②基线抗氧化状态：可检测GSH/GSSG比值、SOD活性（有条件单位）；③合并用药评估：避免与肝毒性药物联用[38]。2.治疗中监测：①化疗期间：每3-5天检测肝功能，若ALT/AST升高>2×ULN，需增加监测频率至每周2次；②抗氧化剂不良反应：如NAC可能出现恶心、呕吐，维生素E可能出现胃肠道不适，可对症处理或调整给药时间[39]。3.治疗后随访：化疗结束后1周、2周、4周复查肝功能，直至恢复正常；对于慢性肝损伤患者，需长期监测肝纤维化指标（如透明质酸、层粘连蛋白），必要时行肝脏超声或FibroScan检查[40]。06抗氧化剂应用的临床注意事项与未来方向抗氧化剂应用的临床注意事项与未来方向尽管抗氧化剂在化疗后肝损伤预防中展现出良好前景，但其临床应用仍需谨慎，避免过度预防或盲目使用。同时，随着精准医学的发展，抗氧化剂的研究与应用也面临新的机遇与挑战。临床应用注意事项1.避免“预防过度”：对于低危人群（如使用肝损伤低风险化疗方案、肝功能正常、无基础肝病），无需常规使用抗氧化剂，以免增加医疗负担及潜在不良反应（如大剂量维生素E可能增加出血风险）[41]。013.重视“循证证据等级”：抗氧化剂的应用需基于高质量RCT或Meta分析证据，避免使用缺乏循证支持的“经验性方案”（如单独使用大剂量维生素K₁、硒等）[43]。032.关注“促氧化风险”：部分抗氧化剂在高浓度或特定条件下可能发挥促氧化作用，如高剂量维生素C（>10g/日）在体内可转化为草酸盐，催化ROS生成；β-胡萝卜素在吸烟者中可能增加肺癌风险，需严格掌握适应人群[42]。02未来研究方向1.精准抗氧化治疗：基于患者的基因多态性（如Nrf2、GSTP1基因多态性）及代谢特征，选择个体化抗氧化剂，实现“精准预防”。例如，携带GSTP1Ile105Val变异的患者，GSH合成能力降低，可优先选择NAC前体治疗[44]。2.新型抗氧化剂研发：纳米技术、脂质体包埋等技术可提高传统抗氧化剂的生物利用度（如纳米姜黄素、脂质体维生素E）；靶向线粒体的抗氧化剂（如MitoQ）可特异性清除线粒体ROS，减少对正常组织的干扰[45]。3.联合治疗策略优化：探索“抗氧化剂+抗炎药+肝细胞膜稳定剂”的联合方案，如“GSH+甘草酸制剂+多烯磷脂酰胆碱”，通过多靶点协同增强肝保护效果，同时减少单一药物剂量[46]。123未来研究方向4.真实世界研究证据积累：开展多中心、大样本的真实世界研究（RWS），评估抗氧化剂在不同人群、不同化疗方案中的有效性与安全性，为临床实践提供更高级别的证据[47]。07总结：抗氧化剂在化疗后肝损伤预防中的综合价值总结：抗氧化剂在化疗后肝损伤预防中的综合价值化疗后肝损伤是肿瘤治疗中常见的剂量限制性毒性，其核心病理生理机制为氧化应激反应导致的肝细胞损伤。抗氧化剂通过直接清除ROS、增强内源性抗氧化系统、抑制炎症反应及凋亡通路，可有效降低肝损伤发生率，保障化疗的连续性与安全性。本文系统阐述了化疗后肝损伤的氧化应激机制、各类抗氧化剂的作用特点及临床应用方案，强调需基于患者个体特征（化疗方案、基础肝病、肝功能状态）制定个体化预防策略，并全程监测肝功能及药物不良反应。作为一名肿瘤临床工作者，我认为抗氧化剂的应用并非“替代化疗”，而是“辅助化疗”的重要环节，其核心目标是实现“疗效与安全的平衡”。未来，随着精准医学的发展及新型抗氧化剂的研发，抗氧化剂辅助预防方案将更加个体化、精准化，为肿瘤患者带来更大的临床获益。最终，通过多学科协作（肿瘤科、消化科、药学部），建立“预防-监测-干预”一体化的肝损伤管理体系，才能最大限度减少化疗后肝损伤对肿瘤治疗的影响，改善患者长期预后。总结：抗氧化剂在化疗后肝损伤预防中的综合价值化疗之路充满挑战，而抗氧化剂如同“肝脏的守护者”，为患者的治疗旅程保驾护航。让我们以循证医学为基石，以患者为中心，不断优化预防策略，让更多肿瘤患者安全、顺利地完成化疗，赢得生命的希望。08参考文献参考文献[1]PatelA,etal.Chemotherapy-inducedliverinjury:Pathophysiology,riskfactors,andmanagement[J].JournalofClinicalOncology,2022,40(15):1689-1698.[2]ShaheenE,etal.Oxidativestressandantioxidantdefenseindrug-inducedliverinjury[J].WorldJournalofGastroenterology,2021,27(46):7125-7141.参考文献[3]GuoY,etal.RoleofCYP450enzymesinchemotherapy-inducedliverinjury[J].DrugMetabolismReviews,2020,52(3):345-358.[4]ZhangL,etal.Doxorubicin-inducedoxidativestressandliverinjury:Mechanismsandprotectivestrategies[J].FreeRadicalBiologyandMedicine,2019,130:325-338.参考文献[5]JonesDP.Redoxhomeostasis:Thiolsystemsinhealthanddisease[J].CurrentMedicinalChemistry,2018,25(42):5203-5212.[6]WuY,etal.Cisplatin-inducedhepatotoxicity:Roleofoxidativestressandinflammation[J].JournalofCellularandMolecularMedicine,2021,25(2):890-902.参考文献[7]WangX,etal.Mitochondrialdysfunctioninchemotherapy-inducedliverinjury[J].RedoxBiology,2020,32:101556.[8]LiuR,etal.NF-κBsignalingpathwayindrug-inducedliverinjury[J].HepatologyResearch,2022,52(5):523-535.[9]BatallerR,etal.Hepaticstellatecells,liverfibrosisandcancer[J].NatureReviewsGastroenterologyHepatology,2021,18(6):349-362.参考文献[10]LuSC.Glutathionesynthesis[J].BiochimicaetBiophysicaActa(BBA)-GeneralSubjects,2019,1863(7):726-736.[11]FormanHJ,et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