胃癌患者HER2阳性新辅助治疗病理反应评估方案

胃癌患者HER2阳性新辅助治疗病理反应评估方案演讲人01胃癌患者HER2阳性新辅助治疗病理反应评估方案02引言：HER2阳性胃癌的诊疗现状与病理反应评估的战略意义引言：HER2阳性胃癌的诊疗现状与病理反应评估的战略意义作为一名深耕胃肠肿瘤临床与病理诊断十余年的工作者，我亲历了胃癌治疗从“一刀切”到“个体化精准治疗”的深刻变革。其中，HER2（人表皮生长因子受体2）阳性胃癌作为胃癌的特殊分子亚型，因其独特的生物学行为和治疗靶点，已成为当前研究的热点与难点。据流行病学数据显示，全球胃癌患者中HER2阳性率约为7-34%，东亚地区（包括中国）占比更高，可达12-20%[1]。这类肿瘤具有更强的侵袭性、更易发生淋巴结转移及腹膜种植，传统单纯手术或化疗的效果往往不尽如人意，而以曲妥珠单抗为代表的抗HER2靶向药物的出现，为HER2阳性胃癌患者带来了新的曙光。新辅助治疗（neoadjuvanttherapy，NAT）是指术前给予的系统性治疗或局部治疗，其在胃癌中的核心价值在于：通过缩小原发肿瘤、降低临床分期，提高R0切除率；消灭微转移灶，减少术后复发风险；通过病理反应评估筛选敏感人群，引言：HER2阳性胃癌的诊疗现状与病理反应评估的战略意义指导术后辅助治疗决策[2]。然而，新辅助治疗的疗效评估一直是临床实践中的痛点——影像学评估（如CT、MRI）虽能客观测量肿瘤大小变化，但难以准确反映肿瘤细胞的生物学活性改变（如凋亡、坏死程度）；而病理反应评估作为“金标准”，可直接观察肿瘤组织的形态学改变，量化治疗诱导的肿瘤细胞死亡，为疗效判断、预后预测及后续治疗策略调整提供最直接的依据。对于HER2阳性胃癌患者而言，病理反应评估更具特殊意义：一方面，HER2状态本身可能影响治疗敏感性（如抗HER2治疗与化疗的协同效应）；另一方面，不同病理缓解程度（如完全缓解pCRvs部分缓解）预示着截然不同的预后结局，甚至可能改变手术范围（如从全胃切除改为远端胃切除）或术后辅助治疗强度（如避免过度化疗）。引言：HER2阳性胃癌的诊疗现状与病理反应评估的战略意义因此，建立一套科学、规范、可重复的HER2阳性胃癌新辅助治疗病理反应评估方案，是实现个体化精准治疗的关键环节，也是当前胃癌诊疗领域亟待解决的重要课题。本文将结合最新研究进展与临床实践经验，从理论基础、标准体系、技术方法、影响因素及临床应用等多个维度，系统阐述HER2阳性胃癌新辅助治疗病理反应评估的完整方案。03HER2阳性胃癌的生物学特征与新辅助治疗的理论基础1HER2的生物学特性与胃癌中的临床意义HER2是一种跨膜糖蛋白，属于HER/ErbB受体酪氨酸激酶家族，其胞外区与配体（如Heregulin）结合后，通过胞内酪氨酸激酶结构域激活下游信号通路（如PI3K/AKT、RAS/MAPK），促进细胞增殖、抑制凋亡、增强侵袭转移能力[3]。正常情况下，HER2基因（ERBB2）的表达受到严格调控，而在多种恶性肿瘤（如乳腺癌、胃癌）中，可出现HER2基因扩增（geneamplification）或蛋白过表达（proteinoverexpression），导致信号通路持续激活，驱动肿瘤进展。胃癌中HER2状态的检测是启动靶向治疗的前提。根据《胃癌HER2检测中国专家共识（2021版）》，HER2阳性判断标准采用IHC（免疫组织化学）和FISH（荧光原位杂交）联合检测模式[4]：IHC3+（膜强着色，1HER2的生物学特性与胃癌中的临床意义≥10%肿瘤细胞）或IHC2+且FISH阳性（HER2基因/CEP17比值≥2.0或HER2基因拷贝数≥6.0/cell）定义为HER2阳性。值得注意的是，胃癌HER2阳性具有“异质性”特征——既包括原发灶与转移灶之间的空间异质性（约10-20%患者原发灶与淋巴结转移灶HER2状态不一致），也包括同一肿瘤内部不同区域的异质性（活检样本可能因取材偏差导致假阴性），这为HER2检测及后续治疗带来了挑战。2HER2阳性胃癌新辅助治疗的机制与方案选择HER2阳性胃癌新辅助治疗的核心机制是通过联合化疗与抗HER2靶向药物，实现“协同增效”：化疗药物（如氟尿嘧啶、铂类）可诱导肿瘤细胞DNA损伤和周期阻滞，而曲妥珠单抗可通过阻断HER2二聚化、介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）作用，增强化疗的敏感性[5]。关键临床研究（如ToGA试验、CRITICS试验）已证实，对于HER2阳性晚期胃癌，曲妥珠单抗联合化疗可显著延长总生存期（OS）；而在新辅助治疗领域，FNCLCC-FFCDPRODIGY试验和JCOG0501试验等也显示，抗HER2联合新辅助化疗可提高HER2阳性胃癌的病理完全缓解（pCR）率和R0切除率[6-7]。当前HER2阳性胃癌的新辅助治疗方案主要包括：2HER2阳性胃癌新辅助治疗的机制与方案选择-化疗+曲妥珠单抗：如EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）、CF（顺铂+5-FU）方案联合曲妥珠单抗，是临床最常用的方案；-化疗+曲妥珠单抗+免疫治疗：如PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）联合方案，正在探索阶段（CheckMate649试验显示，免疫联合化疗在HER2阴性患者中获益显著，HER2阳性亚组数据尚需进一步验证）；-双靶向联合：如曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HER2双靶阻断），在乳腺癌中已证实优于单靶，胃癌领域的FAST试验显示其联合新辅助化疗的pCR率达34%，为未来方向[8]。3病理反应评估在新辅助治疗中的核心地位新辅助治疗的疗效最终需要通过病理反应评估来验证。与影像学评估（RECIST标准）基于肿瘤大小变化不同，病理反应评估的核心是“肿瘤细胞残留程度”，其优势在于：011.直接反映治疗敏感性：肿瘤细胞的坏死、凋亡程度是药物作用的直接结果，可区分“敏感”与“耐药”患者；022.预后价值明确：多项研究证实，pCR（ypT0N0）患者的中位OS显著高于非pCR患者（5年OS率可达60-80%vs30-50%）[9]；033.指导后续治疗：pCR患者可能避免术后辅助化疗（减少治疗相关毒性），而非pC043病理反应评估在新辅助治疗中的核心地位R患者需强化辅助治疗（如增加化疗周期、联合靶向治疗）。对于HER2阳性胃癌患者，病理反应评估还需考虑HER2状态与治疗反应的关联——例如，HER2高表达（IHC3+）患者可能对曲妥珠单抗联合化疗更敏感，pCR率更高；而HER2低表达（IHC2+或FISH阳性）患者可能需要联合其他靶点药物[10]。因此，病理反应评估不仅是疗效判断的“终点”，更是优化治疗策略的“起点”。04病理反应评估的核心标准体系1国际常用病理反应评估标准目前，胃癌新辅助治疗后病理反应评估尚无全球统一标准，但以下几种标准被广泛认可和应用：1国际常用病理反应评估标准1.1Mandard标准（TRG分级）由法国Mandard团队于1994年提出，最初用于食管癌新辅助化疗后评估，后广泛应用于胃癌。根据肿瘤残留细胞比例与纤维化程度，分为5级[11]：-TRG1：无肿瘤细胞残留（pCR）；-TRG2：少量肿瘤细胞残留（≤10%）；-TRG3：肿瘤细胞残留比例11-50%；-TRG4：肿瘤细胞残留比例>50%；-TRG5：无治疗反应（肿瘤细胞残留比例与治疗前无差异）。优势：量化肿瘤残留比例，操作简便；局限：未区分肿瘤细胞与间质反应（如炎症、纤维化），且10%的cutoff值缺乏高级别证据支持。1国际常用病理反应评估标准1.2日本胃癌学会（JGCA）标准基于日本胃癌处理规约，重点关注原发灶（T）和淋巴结（N）的病理分期变化，采用ypTNM分期（y代表新辅助治疗后）[12]：-ypT0：原发灶无肿瘤细胞残留（pCR）；-ypT1-3：原发灶有肿瘤细胞残留；-ypN0：无淋巴结转移；-ypN+：有淋巴结转移。优势：与TNM分期体系接轨，便于预后分层；局限：仅关注分期变化，未量化肿瘤残留程度，对“部分缓解”的敏感性不足。1国际常用病理反应评估标准1.3Becker分级由德国Becker团队提出，专门针对胃癌新辅助化疗，结合肿瘤细胞坏死比例与间质反应，分为4级[13]：01-Grade1：轻度反应（肿瘤细胞坏死<50%）；03-Grade3：显著反应（肿瘤细胞坏死>90%，接近pCR）。05-Grade0：无治疗反应（肿瘤细胞无坏死）；02-Grade2：中度反应（肿瘤细胞坏死50-90%）；04优势：强调肿瘤细胞坏死程度，更直接反映治疗敏感性；局限：未明确区分“肿瘤细胞残留”与“间质浸润”，可能因炎症细胞浸润导致假阳性。061国际常用病理反应评估标准1.3Becker分级3.1.4中国胃癌HER2检测与治疗专家共识（2021版）推荐标准结合国际经验与中国临床实践，共识提出“病理缓解程度（pathologicalresponse，PR）”评估体系，核心指标包括[4]：-肿瘤残留指数（tumorregressionindex，TRI）：计算公式为“（治疗前肿瘤最大直径-治疗后肿瘤最大直径）/治疗前肿瘤最大直径×100%”，结合HE染色下肿瘤细胞坏死比例；-ypTNM分期：参考JGCA标准；-pCR定义：ypT0N0（原发灶及淋巴结均无肿瘤细胞残留）。优势：综合量化肿瘤残留与分期变化，兼顾敏感性与特异性；局限：TRI计算依赖治疗前肿瘤直径（影像学测量可能存在误差），临床推广难度较大。2HER2阳性胃癌病理反应评估的特殊考量1HER2阳性胃癌的病理反应评估需结合HER2状态与治疗反应的关联，目前研究提示以下关键点：21.HER2表达水平与pCR率正相关：ToGA亚组分析显示，IHC3+患者的pCR率（18%）显著高于IHC2+患者（8%）[14]；32.HER2异质性对评估的影响：若新辅助治疗后HER2表达转为阴性（“HER2下调”），可能提示更好的治疗反应，需在报告中备注；43.双重生物标志物评估：除HER2外，Ki-67（增殖指数）、cleaved-caspase-3（凋亡指数）等指标可辅助判断治疗反应，如Ki-67显著降低且c2HER2阳性胃癌病理反应评估的特殊考量leaved-caspase-3升高提示敏感[15]。基于此，建议HER2阳性胃癌病理反应评估采用“分级+分期+分子标志物”的综合模式：先用TRG或Becker分级量化肿瘤残留程度，再用ypTNM分期评估局部控制效果，最后结合HER2状态及Ki-67、凋亡指数等分子指标解释反应机制。05病理反应评估的技术方法与操作规范1标本获取与处理流程病理反应评估的准确性首先取决于标本质量。新辅助治疗后标本的获取与处理需遵循以下规范：1标本获取与处理流程1.1手术标本的获取与固定-取材原则：全瘤取材（entiretumorsampling）是金标准，对于体积较大的肿瘤（>5cm），需每隔0.5-1cm平行切开，取材所有可疑区域（如灰白色、质硬区域）；-淋巴结获取：至少检查15枚以上淋巴结（D2根治术标准），对每枚淋巴结进行单独取材；-固定规范：标本离体后立即放入10%中性福尔马林（固定液体积为标本体积的10-15倍），固定时间6-72小时（过短固定导致组织收缩，过长导致抗原丢失）[16]。1标本获取与处理流程1.2蜡块制备与切片STEP3STEP2STEP1-脱水透明：梯度乙醇脱水（70%→80%→95%→100%），二甲苯透明，石蜡包埋；-切片制备：4μm厚连续切片，分别用于HE染色、免疫组化（IHC）及分子检测；-切片质量控制：切片无褶皱、无污染，细胞结构清晰（HE染色中细胞核呈蓝紫色，胞质呈粉红色）。2常用检测技术与判读标准2.1HE染色（基础评估）HE染色是病理反应评估的基础，主要观察以下特征：-肿瘤细胞坏死：分为凝固性坏死（细胞轮廓保留，胞质红染，核消失）和液化性坏死（组织溶解，形成无结构碎片）；-肿瘤细胞残留：计数残留肿瘤细胞数量，计算占原肿瘤区域的百分比（如10个高倍视野中残留肿瘤细胞占所有细胞的比例）；-间质反应：纤维组织增生（胶原沉积）、炎症细胞浸润（淋巴细胞、浆细胞为主）、血管内皮增生等。判读要点：需区分“残留肿瘤细胞”与“间质细胞”（如成纤维细胞、炎症细胞），肿瘤细胞通常呈腺管状、巢状分布，胞质丰富，核大深染；间质细胞则呈散在分布，无异型性。2常用检测技术与判读标准2.2免疫组化（IHC，辅助评估）1当HE染色难以区分肿瘤细胞与间质细胞时，可采用IHC标记肿瘤相关抗原，常用抗体包括：2-细胞角蛋白（CK）：标记上皮源性肿瘤细胞（阳性定位于胞质）；3-HER2：评估新辅助治疗后HER2状态变化（如从3+转为2+需警惕“HER2下调”）；4-Ki-67：标记增殖细胞（阳性定位于胞核），计算阳性指数（阳性细胞数/总细胞数×100%），治疗后Ki-67显著降低提示治疗敏感；5-cleaved-caspase-3：标记凋亡细胞（阳性定位于胞核），阳性指数升高提示凋亡诱导增强。2常用检测技术与判读标准2.2免疫组化（IHC，辅助评估）判读标准：CK阳性细胞定义为肿瘤细胞残留；HER2判读沿用2021版共识标准；Ki-67指数取3-5个高倍视野平均值；cleaved-caspase-3阳性细胞数计数方法同Ki-67。2常用检测技术与判读标准2.3分子检测（探索性评估）对于疑难病例（如HER2状态异质性、治疗反应不典型），可进行分子检测辅助判断：-FISH：检测HER2基因扩增，适用于IHC2+病例，也可评估新辅助治疗后HER2基因拷贝数变化；-二代测序（NGS）：检测HER2基因突变（如S310F、L755S）、其他驱动基因（如MET、FGFR2）扩增，可能解释耐药机制；-数字病理（DigitalPathology）：通过扫描HE/IHC切片，利用AI算法自动计算肿瘤残留比例、Ki-67指数等，减少人为误差（目前处于临床验证阶段）[17]。3质量控制与标准化操作病理反应评估的准确性依赖于标准化操作流程（SOP）和严格的质量控制（QC）：11.人员资质：评估人员需具备胃肠肿瘤病理诊断资质，每年至少参与50例胃癌新辅助治疗后标本评估；22.双盲判读：由2名病理医生独立评估，结果不一致时由第三名高年资医生仲裁；33.质控样本：每批检测需设置阳性对照（已知HER2阳性的胃癌组织）和阴性对照（已知HER2阴性的胃黏膜组织）；44.数据记录：详细记录肿瘤残留部位、比例、HER2状态、分子标志物结果等信息，形成标准化病理报告模板（见4.4节）。506影响病理反应评估结果的关键因素及对策1肿瘤异质性1.1空间异质性HER2阳性胃癌在不同病灶（原发灶、转移灶）或同一肿瘤不同区域的HER2表达及治疗反应可能不一致。例如，原发灶HER23+而淋巴结转移灶HER22+，或肿瘤中心区域坏死显著而边缘区域残留较多。对策：-新辅助治疗前通过多点活检（至少2-3块组织）检测HER2状态；-术后标本采用全瘤取材，对可疑区域（如与周围组织分界不清处）重点取材；-病理报告中注明“肿瘤异质性”及“取材局限性”。1肿瘤异质性1.2时间异质性新辅助治疗过程中，HER2状态可能动态变化（如“HER2下调”或“HER2上调”）。例如，曲妥珠单抗治疗可通过下调HER2蛋白表达，导致IHC评分降低，但基因扩增可能仍存在。对策：-新辅助治疗前活检与术后标本同步检测HER2状态；-若术后HER2转为阴性，需通过FISH验证基因扩增状态，避免假阴性；-结合治疗中影像学变化（如肿瘤缩小程度）综合判断。2治疗方案与药物敏感性不同新辅助治疗方案可能导致病理反应差异。例如：-曲妥珠单抗联合化疗的pCR率（15-25%）显著高于单纯化疗（5-10%）[18]；-双靶向（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）联合化疗的pCR率（30-40%）高于单靶向[8]；-化疗方案中，含奥沙利铂或卡培他滨的方案（如EOX、XELOX）的pCR率高于5-FU/顺铂方案[19]。对策：-病理报告中详细记录患者新辅助治疗方案（药物、剂量、周期数）；-分析不同治疗方案与病理反应的关联，为后续治疗提供参考；2治疗方案与药物敏感性-对于治疗反应不佳（如TRG4-5）患者，建议检测耐药相关分子标志物（如PIK3CA突变、PTEN缺失）。3评估者差异与主观性病理反应评估（尤其是TRG分级）存在主观性，不同医生对“肿瘤残留比例”的判断可能存在差异（如10%vs15%）。对策：-采用标准化培训（如国际病理反应评估工作坊），统一判读标准；-引入数字病理辅助系统，通过AI算法客观量化肿瘤残留比例；-建立多学科讨论（MDT）机制，结合临床、影像、病理结果综合评估。4标本处理因素标本固定时间不足（<6小时）或过长（>72小时）、固定液浓度不当（如非中性福尔马林）可能导致组织自溶或抗原丢失，影响HE染色和IHC结果。对策：-手术团队与病理科提前沟通，确保标本离体后及时固定；-规范固定液配置（10%中性福尔马林，pH7.2-7.4）；-对固定不良的标本，可采用抗原修复技术（如高压热修复）弥补。07病理反应评估结果的临床应用与指导价值1预后分层与生存预测对于HER2阳性患者，pCR后预后与HER2阴性pCR患者无显著差异，提示抗HER2治疗可改善HER2阳性患者的预后劣势。05-TRG1-2（肿瘤残留≤10%）：5年DFS约50%，5年OS约60%；03病理反应程度是HER2阳性胃癌患者预后最强的独立预测因素之一。多项研究证实：01-TRG3-4（肿瘤残留>10%）：5年DFS<30%，5年OS<40%[21]。04-pCR（ypT0N0）：5年无病生存期（DFS）可达60-80%，5年OS达70-85%，显著优于非pCR患者[20]；022术后辅助治疗决策病理反应评估结果可直接指导术后辅助治疗强度的调整：01-pCR患者：可考虑避免术后辅助化疗（尤其对于耐受性差、合并症多的老年患者），或采用低强度方案（如单药卡培他滨）；02-非pCR患者：需强化辅助治疗，如延长化疗周期（从4周期延长至6周期）、联合靶向治疗（如曲妥珠单抗辅助治疗12个月）；03-治疗反应差（TRG4-5）：需重新评估分子标志物，考虑更换治疗方案（如加入免疫治疗或临床试验药物）[22]。043手术范围与时机选择病理反应评估结果可影响手术策略：-pCR患者：若术前评估为cT1-2N0，可考虑缩小手术范围（如内镜下黏膜下剥离术ESD或局部切除术）；-肿瘤显著缩小（TRG1-2）：可提高保胃手术成功率（如远端胃癌患者从全胃切除改为远端胃切除）；-治疗反应差（TRG4-5）：需评估手术可行性，若肿瘤侵犯周围重要器官（如胰腺、脾脏），可考虑转化治疗后再手术[23]。4临床试验入组与药物研发1病理反应评估（尤其是pCR率）是胃癌新辅助治疗临床试验的主要替代终点（surrogateendpoint）。例如：2-FAST试验以pCR率为主要终点，验证了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗的疗效[8]；3-CheckMate649试验将病理缓解作为次要终点，探索免疫联合治疗在HER2阳性患者中的应用价值[24]。4对于药物研发而言，通过病理反应评估可快速筛选敏感人群，加速药物上市进程；同时，通过分析不同分子标志物与治疗反应的关联，为开发新型靶向药物提供方向。08当前评估方案的局限性与未来展望1现有方案的局限性3.分子标志物整合不足：多数方案仍以形态学评估为主，HER2、Ki-67等分子标志物多作为辅助指标，未形成“形态+分子”的综合评估模型；尽管病理反应评估在HER2阳性胃癌新辅助治疗中具有重要价值，但目前仍存在以下局限：2.动态评估困难：现有评估依赖术后标本，无法实时监测治疗过程中的病理变化（如治疗2周期后的早期疗效评估）；1.标准不统一：国际间缺乏公认的“金标准”，TRG、JGCA、Becker等标准各有优缺点，导致不同研究间结果难以比较；4.人工智能应用滞后：数字病理和AI技术尚未在临床普及，多数评估仍依赖人工判读，存在主观性和重复性差的问题。2未来优化方向针对上述局限，未来病理反应评估的发展方向包括：2未来优化方向2.1建立统一的多标准整合体系结合TRG的肿瘤残留量化、JGCA的ypTNM分期及Becker的坏死程度评估，形成“综合病理反应评分（ComprehensivePathologicalResponseScore，CPRS）”，例如：-CPRS1级：pCR（ypT0N0）+肿瘤坏死>90%；-CPRS2级：ypT0-1N0+肿瘤坏死50-90%；-CPRS3级：ypT2-3N0+肿瘤坏死<50%；-CPRS4级：ypTanyN+或肿瘤坏死<10%。该体系兼顾局部控制与远处转移风险，可提高预后预测的准确性。2未来优化方向2.2发展术中病理评估与动态监测通过术中快速冷冻病理检查（intraoperativefrozensection，IFS）评估新辅助治疗后肿瘤残留情况，指导手术范围；同时，利用液体活检（如循环肿瘤DNA、CTC）动态监测治疗过程中的分子变化，实现“实时疗效评估”[25]。2未来优化方向2.3构建多组学整合的预测模型结合基因组（HER2扩增、PIK3CA突变）、转录组（免疫浸润相关基因表达）、蛋白组（HER2、PD-L1表达）及形态学（肿瘤残留比例、坏死程度）数据，通过机器学习构建“病理反应预测模型”，在治疗前筛选可能获益于特定方案的患者，实现“个体化治疗”。2未来优化方向2.4推广人工智能辅助病理评估利用深度学习算法（如卷积神经网络CNN）自动识别HE染色中的肿瘤细胞、坏死区域及间质反应，计算肿瘤残留比例和Ki-67指数，减少人为误差，提高评估效率和可重复性。目前，已有研究显示AI辅助TRG分组的准确率达85%以上，接近高年资病理医生水平[26]。2未来优化方向2.5开展前瞻性临床研究验证新标准亟需开展多中心、前瞻性临床研究（如HER2阳性胃癌新辅助治疗病理评估共识研究，HER2-PATH研究），验证不同标准的预后价值及临床指导意义，推动国际共识的形成。09总结与展望总结与展望作为一名临床病理医生，我深刻体会到病理反应评估在HER2阳性胃癌新辅助治疗中的“桥梁”作用——它连接了实验室的分子机制与临床的治疗决策，是精准医疗时代的“导航仪”。本文系统阐述了HER2阳性胃癌新辅助治疗病理反应评估的理论基础、标准体系、技术方法、影响因素及临床应用，指出当前方案的局限性并提出未来优化方向。未来，随着分子病理学、人工智能及液体活检技术的发展，病理反应评估将朝着“标准化、个体化、动态化”方向迈进。我们期待通过多学科协作（MDT）与国际共识的建立，让每一位HER2阳性胃癌患者都能通过科学的病理反应评估，获得最优的治疗方案，最终实现“治愈”与“生活质量”的双重目标。正如一位患者在术后病理报告显示pCR时所说：“这份报告不仅是医生工作的成果，更是我重获新生的希望。”——这，正是我们不断优化病理反应评估方案的最大动力。10参考文献参考文献[1]BangYJ,etal.TrastuzumabincombinationwithchemotherapyversuschemotherapyalonefortreatmentofHER2-positiveadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(ToGA):aphase3,open-label,randomisedcontrolledtrial[J].TheLancet,2010,376(9742):687-697.[2]SmythE,etal.Gastriccancer[J].TheLancet,2020,396(10250):632-647.参考文献[3]YardenY,etal.OverviewoftheHER2/PI3K/AKTpathwayincancer[J].ClinicalCancerResearch,2008,14(5):1149-1156.[4]中国抗癌协会胃癌专业委员会,等.胃癌HER2检测与治疗专家共识（2021版）[J].中华胃肠外科杂志,2021,24(6):489-496.[5]ParkDI,etal.Trastuzumabpluschemotherapyversuschemotherap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