胃癌患者HER2阴性靶向治疗探索性用药方案

胃癌患者HER2阴性靶向治疗探索性用药方案演讲人CONTENTS胃癌患者HER2阴性靶向治疗探索性用药方案引言：HER2阴性胃癌的临床困境与靶向治疗的迫切需求HER2阴性胃癌探索性靶向治疗的核心靶点与药物方案HER2阴性胃癌探索性靶向治疗的个体化策略挑战与未来方向总结目录01胃癌患者HER2阴性靶向治疗探索性用药方案02引言：HER2阴性胃癌的临床困境与靶向治疗的迫切需求引言：HER2阴性胃癌的临床困境与靶向治疗的迫切需求在胃癌的临床诊疗实践中，HER2（人表皮生长因子受体2）状态是指导治疗的关键生物标志物。HER2阳性胃癌（约占胃癌患者的15%-20%）已有多款靶向药物获批，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，显著改善了患者预后。然而，占胃癌患者85%-90%的HER2阴性胃癌，其治疗选择仍以化疗、免疫治疗为主，长期疗效面临瓶颈。作为一名深耕胃癌诊疗领域十余年的临床研究者，我深刻体会到：HER2阴性患者在接受一线化疗后，多数会在6-12个月内出现疾病进展，二线及后线治疗的客观缓解率（ORR）往往不足10%，中位无进展生存期（PFS）仅3-5个月。这种“化疗依赖-耐药-进展”的恶性循环，不仅加重了患者的身心负担，也对临床治疗策略提出了更高要求。引言：HER2阴性胃癌的临床困境与靶向治疗的迫切需求近年来，随着分子生物学技术的进步，HER2阴性胃癌的异质性逐渐被揭示——尽管整体HER2阴性，但患者可能存在其他驱动基因异常（如MET扩增、FGFR2融合、CLDN18.18重排等），这为探索性靶向治疗提供了理论基础。所谓“探索性用药”，是指在缺乏标准靶向治疗方案的情况下，基于患者特定的分子特征，尝试使用已获批其他瘤种或处于临床试验阶段的靶向药物。本文将从HER2阴性胃癌的分子分型出发，系统梳理当前探索性靶向治疗的核心靶点、药物方案、临床证据及个体化策略，以期为临床实践提供参考。二、HER2阴性胃癌的分子生物学特征：从“同质化”到“异质化”的认知转变HER2阴性的定义与临床亚型根据《胃癌HER2检测临床实践指南（2021版）》，HER2阴性定义为免疫组化（IHC）检测结果为0或1+，且荧光原位杂交（FISH）检测结果为无扩增。但临床研究表明，HER2阴性胃癌并非单一疾病，而是包含多个分子亚型。基于TCGA（癌症基因组图谱）数据，胃癌可分为4个分子亚型：EBV阳性型、微卫星不稳定型（MSI-H）、染色体不稳定型（CIN）和基因组稳定型（GS）。其中，EBV阳性型（约占9%）存在PIK3CA突变、CDKN2A缺失及JAK2amplification；MSI-H型（约占10%）表现为高TMB、MMR蛋白缺失；CIN型（约占50%）以TP53突变、KRASamplification为特征；GS型（约占31%）则富含CDH1（E-cadherin）突变、RHOA突变及CLDN18.18重排。这种分子亚型的异质性，正是HER2阴性胃癌探索性靶向治疗的生物学基础。HER2阴性胃癌的关键驱动通路异常在HER2阴性背景下，胃癌细胞的增殖、存活和转移依赖于其他信号通路的异常激活。通过对HER2阴性胃癌样本的基因组学、转录组学和蛋白组学分析，目前已发现以下关键驱动通路：011.MET信号通路异常：MET基因扩增或过表达见于5%-20%的胃癌患者，其通过激活RAS-MAPK和PI3K-AKT通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。临床研究显示，MET扩增与胃癌的淋巴结转移、肝转移及不良预后密切相关。022.FGFR信号通路异常：FGFR2基因融合（如FGFR2-BICC1）见于3%-10%的胃食管结合部腺癌（GEJ），其持续激活FGFR下游信号，驱动肿瘤生长。FGFR2扩增（约5%）则多见于弥漫型胃癌。03HER2阴性胃癌的关键驱动通路异常3.VEGF/VEGFR通路异常：胃癌组织中VEGF-A、VEGFR2的高表达率达60%-80%，与肿瘤血管生成、转移及化疗耐药相关。4.CLDN18.18重排：作为GS型胃癌的标志性事件，CLDN18.18重排导致CLDN18与ARHGAP融合蛋白形成，激活下游YAP/TAZ通路，促进肿瘤增殖。该重排见于约15%-20%的胃癌患者，且与胃食管结合部腺癌高度相关。5.PI3K/AKT/mTOR通路异常：PIK3CA突变（约5%-10%）、PTEN缺失（约10%-20%）均可导致PI3K-AKT通路持续激活，与化疗耐药及不良预后相关。6.HER3过表达：尽管HER2阴性，约30%-50%的胃癌患者存在HER3过表达，其通过与HER1/HER2形成异源二聚体，激活PI3K-AKT通路，介导耐HER2阴性胃癌的关键驱动通路异常药。这些驱动通路异常，为HER2阴性胃癌的探索性靶向治疗提供了丰富的“可干预靶点”。03HER2阴性胃癌探索性靶向治疗的核心靶点与药物方案MET抑制剂：针对MET异常的精准打击MET异常的检测与临床意义MET异常包括基因扩增（组织FISH或NGS检测，MET/CEP8比值≥2.0）、过表达（IHC3+）或激活突变（如exon14跳跃突变）。在HER2阴性胃癌中，MET扩增的发生率约为5%-20%，且多见于弥漫型胃癌或化疗后进展的患者。临床研究表明，MET扩增是胃癌独立的不良预后因素，与ORR降低、PFS缩短显著相关。MET抑制剂：针对MET异常的精准打击MET抑制剂的分类与临床应用目前，MET抑制剂分为一代（多靶点抑制剂，如克唑替尼）、二代（高选择性MET抑制剂，如卡马替尼、特泊替尼）和三代（克服耐药突变，如伯瑞替尼）。（1）卡马替尼（Capmatinib）：高选择性MET抑制剂，对METexon14跳跃突变具有显著疗效。2022年，FDA批准卡马替尼用于治疗METexon14跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC），其胃癌适应症正处于Ⅲ期临床（INSIGHT研究）。针对HER2阴性胃癌的Ⅱ期GEOMETRYmono-1研究显示，METexon14跳跃突变患者的ORR达41.6%，中位PFS为8.5个月；MET扩增患者的ORR为12.9%，中位PFS为4.4个月。MET抑制剂：针对MET异常的精准打击MET抑制剂的分类与临床应用（2）特泊替尼（Tepotinib）：另一款高选择性MET抑制剂，其Ⅱ期VISION研究在METexon14跳跃突变的NSCLC中确认了疗效（ORR46%）。在胃癌领域，一项多中心Ⅱ期研究（NCT03977891）显示，MET扩增的HER2阴性胃癌患者接受特泊替尼治疗后，ORR达20%，中位PFS为5.1个月。（3）克唑替尼（Crizotinib）：一代MET/ALK/ROS1多靶点抑制剂，虽然其在胃癌中的疗效有限（MET扩增患者ORR约10%），但对于合并ROS1融合或ALK融合的胃癌患者可能有效。MET抑制剂：针对MET异常的精准打击临床应用注意事项MET抑制剂的疗效依赖于准确的生物标志物检测，推荐采用NGS（组织或液体活检）检测METexon14跳跃突变、扩增或融合。常见不良反应包括外周水肿（30%-40%）、恶心（20%-30%）、乏力（15%-20%），多数为1-2级，通过剂量调整或对症处理可控制。FGFR抑制剂：针对FGFR2异常的精准干预FGFR2异常的类型与临床意义FGFR2异常主要包括基因融合（如FGFR2-BICC1、FGFR2-CCDC6）和扩增（FGFR2/CNG≥6）。在HER2阴性胃癌中，FGFR2融合的发生率约为3%-10%，且多见于胃食管结合部腺癌（GEJ）。研究表明，FGFR2融合是独立的驱动因素，与肿瘤分化程度差、淋巴结转移及预后不良相关。FGFR抑制剂：针对FGFR2异常的精准干预FGFR抑制剂的分类与临床应用FGFR抑制剂分为一代（非选择性，如多靶点抑制剂仑伐替尼）、二代（选择性，如pemigatinib、infigratinib）和三代（克服FGFR2耐药突变，如futibatinib）。（1）Pemigatinib（佩米替尼）：高选择性FGFR1/2/3抑制剂，2020年FDA批准用于治疗FGFR2融合的胆管癌。其Ⅱ期FIGHT-202研究纳入了HER2阴性、FGFR2融合的胃癌患者，结果显示ORR达36%，中位PFS为7.2个月，中位OS为12.3个月。基于此，pemigatin尼成为FGFR2融合胃癌的首个探索性靶向选择。（2）Infigratinib（英菲格拉替尼）：另一款高选择性FGFR1/2/3抑制剂，其Ⅱ期研究（NCT02924376）显示，FGFR2融合胃癌患者的ORR为31%，中位PFS为7.3个月。FGFR抑制剂：针对FGFR2异常的精准干预FGFR抑制剂的分类与临床应用（3）仑伐替尼（Lenvatinib）：多靶点抑制剂（VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα等），在REFLECT研究中，仑伐替尼用于一线治疗不可切除的晚期胃癌，虽然总体疗效不优于化疗，但亚组分析显示，FGFR2扩增或高表达患者的PFS显著延长（HR=0.42，P=0.007）。FGFR抑制剂：针对FGFR2异常的精准干预临床应用注意事项FGFR2融合的检测需通过NGS（组织或液体活检）确认，推荐使用包含FGFR2基因融合的Panel。常见不良反应包括高磷血症（40%-50%）、脱发（30%-40%）、口腔炎（20%-30%），需定期监测血磷水平，必要时使用磷结合剂。CLDN18.18-ADC药物：GS型胃癌的精准突破CLDN18.18重排的临床意义CLDN18.18重排是GS型胃癌的标志性事件，由CLDN18基因第2外显子与ARHGAP基因第25外显子融合形成，产生具有持续活性的融合蛋白。该重排在胃癌中的发生率约为15%-20%，且与胃食管结合部腺癌高度相关。研究表明，CLDN18.18重排是独立的预后因素，但靶向治疗可能逆转不良预后。2.CLDN18.18-ADC药物的代表：ZolbetuximabZolbetuximab（佐妥昔单抗）是首个靶向CLDN18.18的人源化单克隆抗体，通过与CLDN18.18结合，阻断其下游信号通路，并诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）。其关键Ⅲ期SPOTLIGHT研究纳入了CLDN18.18阳性（IHC≥75%细胞膜染色）的HER2晚期胃癌患者，结果显示，CLDN18.18-ADC药物：GS型胃癌的精准突破CLDN18.18重排的临床意义Zolbetuximab联合mFOLFOX6（化疗方案）较单纯化疗显著延长PFS（8.21个月vs6.8个月，HR=0.75，P=0.0066）和OS（14.39个月vs12.16个月，HR=0.75，P=0.011）。基于此，Zolbetuximab于2023年在美国获批用于CLDN18.18阳性的HER2晚期胃癌患者，成为首个获批的HER2阴性胃癌靶向药物。CLDN18.18-ADC药物：GS型胃癌的精准突破临床应用注意事项CLDN18.18的表达需通过IHC检测（推荐使用DAKO抗体，cutoff值≥75%阳性细胞），检测样本建议为活检组织（新鲜或石蜡包埋）。常见不良反应包括恶心（60%-70%）、呕吐（40%-50%）、腹痛（20%-30%），多为1-2级，通过止吐、补液等可控制。HER3抑制剂：克服HER2阴性耐药的新策略HER3在HER2阴性胃癌中的作用尽管HER2阴性，约30%-50%的胃癌患者存在HER3过表达（IHC2+/3+）。HER3通过与HER1或HER2形成异源二聚体，激活PI3K-AKT通路，介导化疗耐药和EGFR靶向治疗耐药。研究表明，HER3过表达与胃癌的疾病进展、化疗耐药及不良预后相关。HER3抑制剂：克服HER2阴性耐药的新策略HER3抑制剂的临床进展（1）Patritumabderuxtecan（HER3-DXd）：靶向HER3的抗体偶联药物（ADC），由抗HER3单抗、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（deruxtecan）和连接子组成。其Ⅱ期HERTHENA-Lung01研究在HER3过表达的NSCLC中显示ORR达30%。在胃癌领域，Ⅰ期研究（NCT04487080）纳入了HER2阴性、HER3过表达（IHC≥1+）的晚期胃癌患者，初步结果显示ORR达25%，中位PFS为5.6个月。（2）U3-1402（HER3-ADC）：另一款靶向HER3的ADC药物，其Ⅰ期研究（NCT03401385）显示，HER3过表达胃癌患者的ORR为22%，中位PFS为4.8个月。HER3抑制剂：克服HER2阴性耐药的新策略临床应用注意事项HER3的检测推荐IHC（使用Ventana抗体，cutoff值≥1+），常见不良反应包括间质性肺炎（5%-10%，需警惕）、恶心（40%-50%）、脱发（30%-40%），需定期监测肺功能。其他探索性靶点与药物PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂PIK3CA突变（5%-10%）或PTEN缺失（10%-20%）可导致PI3K-AKT通路持续激活。AKT抑制剂Capivasertib（卡昔替尼）的Ⅲ期CAPItello-291研究显示，PIK3CA突变或PTEN缺失的HR阳性乳腺癌患者接受Capivasertib联合氟维司群治疗后，PFS显著延长。在胃癌领域，Ⅱ期研究（NCT01294306）显示，Capivasert尼联合化疗在PIK3CA突变的HER2阴性胃癌患者中ORR达28%，中位PFS为6.2个月。其他探索性靶点与药物VEGF/VEGFR抑制剂贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）的AVAGAST研究显示，贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌未能显著延长OS（但亚组分析显示亚洲患者可能获益）。Ramucirumab（抗VEGFR2单抗）的REGARD研究显示，Ramucirumab二线治疗晚期胃癌较安慰剂显著延长OS（5.2个月vs3.8个月，HR=0.78，P=0.047），已获批用于胃癌二线治疗。其他探索性靶点与药物免疫联合靶向治疗PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）在MSI-H或高TMB的胃癌患者中已显示疗效，但对于MSS型胃癌（约占90%），疗效有限。探索性联合策略包括：PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）、PD-1抑制剂+VEGF抑制剂（如贝伐珠单抗）等。CheckMate649研究显示，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌，在PD-L1CPS≥5的患者中OS显著延长（14.4个月vs11.1个月，HR=0.71，P<0.001），但PD-L1CPS<5的患者获益有限。04HER2阴性胃癌探索性靶向治疗的个体化策略生物标志物检测：个体化治疗的前提探索性靶向治疗的核心是“精准匹配”，因此，准确的生物标志物检测是前提。推荐对所有HER2阴性晚期胃癌患者进行以下检测：011.组织NGS检测：涵盖MET、FGFR2、CLDN18.18、PIK3CA、PTEN、HER3等基因，检测样本建议为活检组织（优先）或手术标本（若未保存新鲜组织）。022.液体活检：对于组织样本不足或无法获取的患者，可通过ctDNA检测基因突变、扩增或融合，其敏感度约为60%-80%，特异性达90%以上。033.IHC检测：CLDN18.18（IHC≥75%）、HER3（IHC≥1+）、PD-L1（CPS评分）等蛋白表达水平。04基于分子分型的治疗策略选择根据分子分型和驱动异常，可制定个体化治疗策略：1.GS型胃癌（CLDN18.18重排）：首选Zolbetuximab联合化疗。2.MET异常（exon14跳跃突变或扩增）：首选卡马替尼或特泊替尼；若合并MET扩增且无exon14突变，可考虑联合化疗。3.FGFR2融合：首选pemigatinib或infigratinib；若合并FGFR2扩增，可考虑仑伐替尼。4.PI3K/AKT通路异常（PIK3CA突变或PTEN缺失）：首选Capivasertib联合化疗。基于分子分型的治疗策略选择5.HER3过表达：首选HER3-DXd（如Patritumabderuxtecan）；若合并HER3过表达且PD-L1CPS≥5，可考虑联合PD-1抑制剂。6.MSI-H/dMMR型：首选PD-1抑制剂±CTLA-4抑制剂；若合并TMB-H，可考虑联合化疗。耐药后的治疗策略调整靶向治疗耐药是临床面临的常见问题，需根据耐药机制调整方案：1.靶点依赖性耐药：如MET抑制剂治疗后出现METexon20突变，可考虑三代MET抑制剂（如伯瑞替尼）；FGFR2抑制剂治疗后出现FGFR2gatekeeper突变（如V561M），可考虑三代FGFR抑制剂（如futibatinib）。2.旁路激活：如MET抑制剂治疗后出现EGFR扩增，可联合EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）；FGFR2抑制剂治疗后出现MET扩增，可联合MET抑制剂。3.表型转化：如靶向治疗后出现上皮-间质转化（EMT），可考虑化疗联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）。05挑战与未来方向当前探索性治疗面临的挑战11.生物标志物检测的标准化不足：不同实验室对MET扩增、FGFR2融合、CLDN18.18表达的检测方法和cutoff值存在差异，可能导致患者筛选偏差。22.耐药机制复杂：靶向治疗耐药涉及多通路激活、肿瘤异质性及微环境改变，单一药物难以克服。33.临床试验样本量有限：多数探索性靶向药物的研究为Ⅱ期单臂研究，样本量小，缺乏随机对照证据，疗效评估存在偏倚。44.药