胃食管反流病内镜下黏膜下注射术治疗方案

胃食管反流病内镜下黏膜下注射术治疗方案演讲人01胃食管反流病内镜下黏膜下注射术治疗方案02胃食管反流病的临床挑战与治疗需求胃食管反流病的临床挑战与治疗需求胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease,GERD）是指胃、十二指肠内容物反流入食管引起不适和（或）并发症的一种疾病，其全球患病率约为10%-20%，且呈逐年上升趋势。典型症状包括反酸、烧心、胸骨后疼痛，部分患者可表现为咽喉异物感、慢性咳嗽、哮喘等食管外症状。长期未控制的GERD可导致食管炎、Barrett食管、食管狭窄，甚至食管腺癌，严重影响患者生活质量。目前GERD的治疗以内科药物为主，包括质子泵抑制剂（PPI）、H₂受体拮抗剂、抗酸药及促胃动力药，其中PPI为一线治疗药物，可缓解80%-90%患者的症状。然而，临床实践中有10%-30%的患者存在PPI抵抗（即足剂量、足疗程PPI治疗后症状仍未完全缓解），另有部分患者因药物副作用（如腹泻、骨质疏松、肾功能损害）或长期用药的经济负担难以坚持。对于药物难治性GERD，传统外科手术（如腹腔镜下胃底折叠术）虽可有效改善反流，但存在创伤大、术后吞咽困难、腹胀等并发症风险，部分患者因畏惧手术而延误治疗。胃食管反流病的临床挑战与治疗需求在此背景下，内镜下微创治疗因创伤小、恢复快、可重复等优势逐渐成为GERD治疗的重要补充手段。内镜下黏膜下注射术（endoscopicsubmucosalinjection,ESI）作为其中之一，通过在贲门部黏膜下注射生物材料或硬化剂，增强食管下括约肌（LES）的抗反流屏障功能，具有操作简便、安全性高的特点，为难治性GERD患者提供了新的治疗选择。本文将从病理生理基础、技术原理、临床应用、疗效评估及未来展望等方面，系统阐述ESI治疗GERD的完整方案。03GERD的病理生理基础与ESI的作用机制GERD的核心病理生理机制GERD的发生是多因素共同作用的结果，其中抗反流屏障功能受损是核心环节。抗反流屏障主要包括LES、膈肌脚、膈食管韧带及食管黏膜皱襞等结构，其中LES的静息压力（LESP）和长度是决定其抗反流能力的关键参数。正常状态下，LES压力为15-30mmHg（1mmHg=0.133kPa），可防止胃内容物反流；当LESP<10mmHg或LES频繁短暂性松弛（TLESR）时，反流风险显著增加。此外，食管廓清能力下降（如唾液分泌减少、食管蠕动减弱）、胃排空延迟（导致胃内压力升高）、食管黏膜防御机制削弱（如黏膜血流量减少、黏液-碳酸氢盐屏障破坏）及胃酸、胃蛋白酶、胆盐等反流物的攻击作用，共同参与GERD的发生发展。对于部分患者，食管裂孔疝（hiatalhernia）的存在会进一步破坏抗反流结构，使胃底疝入胸腔，LES移位并功能失调，加重反流。内镜下黏膜下注射术的作用机制ESI通过在贲门部LES区域或食管胃连接处（EGJ）黏膜下注射特定物质，通过物理、化学或生物学作用，改善抗反流屏障功能，具体机制包括以下四方面：内镜下黏膜下注射术的作用机制增加黏膜下容积，强化LES张力注射材料（如生物胶、硬化剂）填充于黏膜下层，可增加EGJ区域的黏膜下容积，通过“组织填充效应”直接提升LES的静息压力，增强其抗反流能力。例如，聚桂醇等硬化剂注射后可引起局部无菌性炎症，刺激纤维组织增生，长期形成纤维化瘢痕，进一步固定LES位置、增强其张力。内镜下黏膜下注射术的作用机制形成黏膜瓣，机械性阻挡反流黏膜下注射后，贲门部黏膜可向胃腔内隆起，形成“黏膜瓣”结构。当胃内压力升高时，黏膜瓣可贴附于胃壁，形成单向活瓣作用，阻止胃内容物反流；当胃内压力降低时，黏膜瓣复位，不影响食管内容物下行。这种“阀门效应”可有效减少反流频率。内镜下黏膜下注射术的作用机制修复食管裂孔疝，改善解剖结构对于合并小型食管裂孔疝（疝囊直径<2cm）的患者，ESI可通过注射材料填充疝囊、缩小疝环，促进疝内容物还纳，恢复膈肌脚对LES的“夹持”作用，从而改善EGJ的解剖结构完整性。内镜下黏膜下注射术的作用机制调节神经-肌肉功能，减少TLESR部分注射材料（如自体脂肪干细胞）可通过分泌神经营养因子，调节LES局部神经肌肉功能，降低TLESR的发生频率。动物实验显示，间充质干细胞注射可抑制食管下段迷走神经兴奋性，减少非吞咽性LES松弛。04ESI的适应证与禁忌证绝对适应证PPI难治性GERD足剂量（如奥美拉唑20-40mg，每日2次）、足疗程（8-12周）PPI治疗后，仍存在中重度反酸、烧心等症状，24小时食管pH监测证实DeMeester评分>14.7，或PPI反流指数（PRI）>50%。绝对适应证PPI不耐受或拒绝长期用药者因药物副作用（如头痛、腹泻、低镁血症）无法坚持PPI治疗，或因经济原因、个人意愿拒绝长期药物治疗的患者。绝对适应证轻度食管裂孔疝（疝囊直径<2cm）合并GERD术前胃镜或上消化道造影证实存在小型食管裂孔疝，且患者存在反流症状，不愿或不能耐受外科手术。绝对适应证GERD术后复发胃底折叠术后出现反流复发，或存在吻合口狭窄等并发症，再次手术风险高，可选择ESI作为补救治疗。相对适应证1.GERD合并Barrett食管（不伴有高级别上皮内瘤变）对于Barrett食管患者，若存在反流症状，可在内镜下射频消融（RFA）或内镜下黏膜切除术（EMR）后，联合ESI预防反流，减少黏膜损伤复发。2.食管炎洛杉矶分级A级-B级内镜下表现为黏膜糜烂、充血，但无溃疡或狭窄，经PPI治疗效果不佳者，可考虑ESI辅助治疗。相对适应证GERD相关食管外症状如慢性咳嗽、咽喉异物感、哮喘等，经24小时多通道腔内阻抗-pH监测（MII-pH）证实反流为病因，且常规治疗效果不佳者。禁忌证绝对禁忌证-食管胃底静脉曲张（出血风险高）；-严重心肺功能障碍无法耐受内镜检查者；-食管狭窄、Barrett食管伴高级别上皮内瘤变或早期食管癌；-对注射材料过敏者（如聚桂醇、胶原蛋白过敏）。-凝血功能障碍（INR>1.5，PLT<50×10⁹/L）；禁忌证相对禁忌证A-食管裂孔疝疝囊直径>3cm（注射效果有限，易复发）；B-合并胃排空障碍（如糖尿病胃轻瘫，反流物滞留增加感染风险）；C-妊娠期或哺乳期女性（缺乏安全性数据）；D-精神异常或无法配合治疗者。05ESI的操作流程与关键技术要点术前准备患者评估-病史采集：详细记录反流症状特点（频率、严重程度、诱因）、既往治疗史（药物、手术）、过敏史及基础疾病（如高血压、糖尿病、出血性疾病）。-辅助检查：-胃镜：评估食管炎程度、有无食管裂孔疝、Barrett食管及狭窄等并发症；-24小时食管pH监测或MII-pH：明确反流与症状的相关性（symptomassociationprobability,SAP>95%支持诊断）；-上消化道造影：观察食管裂孔疝大小、EGJ解剖结构及食管蠕动功能；-实验室检查：血常规、凝血功能、肝肾功能、传染病筛查（乙肝、丙肝、梅毒、HIV）。术前准备患者准备-签署知情同意书，告知手术风险（如出血、穿孔、感染）、预期疗效及术后注意事项；-术前禁食8小时、禁水4小时，必要时行肠道清洁准备（避免术中呕吐误吸）；-建立静脉通路，术前10分钟口服利多卡因胶浆局部麻醉，或静脉注射地西泮、芬太尼等镇静镇痛药物（需麻醉师配合）。020301术前准备器械与材料准备A-内镜：推荐使用胃镜（前视镜，直径9.8-10mm），配备透明帽辅助观察黏膜下注射情况；B-注射针：选用25G-27G细针（长度4-5mm），减少穿刺损伤；C-注射材料：根据患者情况选择（详见“五、注射材料的选择与应用”）；D-术中监护设备：心电监护、血压、血氧饱和度监测，备好急救药品及器械（如止血夹、电凝探头）。术中操作内镜定位与注射点选择-常规进镜观察食管、胃及十二指肠黏膜，排除其他病变（如溃疡、肿瘤）；-退镜至EGJ，调整内镜角度，清晰显示贲门部齿状线（Z线）；-注射点选择：以EGJ为中心，在齿状线下方1-2cm、3点、6点、9点、12点时钟位（根据食管裂孔疝大小可增加至6-8点）进行注射，每点间隔0.5-1cm，避免集中注射同一区域。术中操作黏膜下注射技术-黏膜下抬举：注射针穿刺黏膜下后，注射少量生理盐水（1-2ml），形成“黏膜隆起征”（mucosalelevationsign），确认针尖位于黏膜下层（避免过深穿透肌层或过浅至黏膜层）；-缓慢注射：每点注射0.5-2ml注射材料（总量5-10ml），注射速度0.5ml/min，避免过快导致黏膜过度隆起破裂或材料向周围扩散；-动态监测：注射过程中持续观察隆起形态，理想状态为黏膜下局限性隆起，直径1-1.5cm，表面黏膜光滑、无苍白或发绀（提示无出血或缺血）；-多点交替注射：完成一个注射点后，退针至黏膜下，调整方向至下一注射点，避免同一隧道多次穿刺。术中操作术后处理-退镜前观察注射部位有无出血、穿孔等并发症，如有活动性出血，立即给予1:10000肾上腺素注射或止血夹夹闭；-术后患者留观2-4小时，监测生命体征及腹部体征，无异常可进食温凉流质饮食（术后24小时），逐渐过渡到半流质、软食；-术后给予PPI（奥美拉唑20mg，每日2次）4周，抑制胃酸分泌，促进黏膜修复。关键技术要点与注意事项注射深度的控制针尖应位于黏膜下层（距黏膜表面3-5mm），过浅（达黏膜层）可引起黏膜坏死、溃疡；过深（穿透肌层）可导致穿孔、纵隔感染。判断标准：注射后黏膜呈“丘状隆起”，质软，可推动，透照下呈“透亮区”。关键技术要点与注意事项注射量的个体化调整03-无食管裂孔疝但LESP显著降低（<10mmHg）：每点注射1.5-2ml，总量10ml。02-中型食管裂孔疝（疝囊1-2cm）：每点注射1-1.5ml，总量8ml；01-小型食管裂孔疝（疝囊<1cm）：每点注射0.5-1ml，总量5ml；04注射量过大可导致食管狭窄，过小则疗效不佳，需根据患者体型、食管直径及术中反应灵活调整。关键技术要点与注意事项注射材料的选择与配伍不同材料特性不同，需根据患者病情选择（详见“五、注射材料的选择与应用”）；对于复杂病例（如合并Barrett食管），可联合使用生物胶与硬化剂（如聚桂醇+纤维蛋白胶），增强组织固定与修复效果。关键技术要点与注意事项术中并发症的预防与处理-出血：多因穿刺损伤黏膜下血管，术中发现后立即电凝止血或注射肾上腺素，术后密切观察黑便、呕血等症状；1-穿孔：与注射过深或材料过量有关，一旦怀疑（如剧烈胸痛、皮下气肿），需禁食、胃肠减压，并尽早行内镜下夹闭或手术修补；2-感染：严格无菌操作，术后预防性使用抗生素（如头孢呋辛酯），对于有免疫抑制基础患者，延长抗生素使用时间至1周。306注射材料的选择与应用注射材料的选择与应用注射材料是ESI疗效的核心影响因素，目前临床常用的材料可分为硬化剂、生物胶、可吸收聚合物及自体组织四大类，各类材料特性及适应证如下：硬化剂：聚桂醇特性与机制聚桂醇（polidocanol）是一种油性硬化剂，注射后可损伤血管内皮，促进血栓形成，引起局部无菌性炎症反应，刺激纤维组织增生，长期形成纤维化瘢痕，从而固定LES、增强其张力。硬化剂：聚桂醇优势与局限性-优势：价格低廉、来源广泛、操作简便；-局限性：组织增生不均匀，可能引起黏膜下纤维化狭窄；部分患者术后胸痛、发热等炎症反应较明显。硬化剂：聚桂醇临床应用适用于小型食管裂孔疝（疝囊<2cm）及LESP轻度降低（10-15mmHg）的GERD患者，常用浓度1%-2%，每点注射0.5-1ml，总量5-8ml。生物胶：纤维蛋白胶特性与机制纤维蛋白胶（fibringlue）由纤维蛋白原、凝血酶、钙离子等组成，模拟人体凝血过程，可在注射后5-10秒形成凝胶状物质，封闭注射部位，促进组织黏附与修复。同时，其作为“生物支架”，可诱导成纤维细胞增殖，形成胶原纤维束，增强EGJ结构稳定性。生物胶：纤维蛋白胶优势与局限性-优势：生物相容性好、无免疫原性、吸收缓慢（2-4周）、不易引起黏膜下纤维化；-局限性：价格较高、操作需现配现用、止血效果弱于硬化剂。生物胶：纤维蛋白胶临床应用适用于合并Barrett食管或食管炎的GERD患者，可联合RFA或EMR使用，预防术后反流；也可用于PPI难治性GERD，每点注射0.5-1ml，总量6-10ml。可吸收聚合物：聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）特性与机制PLGA是一种可降解的高分子聚合物，注射后可在体内缓慢降解（6-12个月），释放乳酸和羟基乙酸，局部微环境酸性化刺激巨噬细胞和成纤维细胞活化，促进胶原沉积和组织重塑，长期维持LES张力。可吸收聚合物：聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）优势与局限性-优势：降解速率可控、组织增生均匀、可塑性强（可制成微球或凝胶）；-局限性：材料制备工艺复杂、成本高、临床研究数据较少。可吸收聚合物：聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）临床应用适用于年轻、长期反流症状明显且无食管裂孔疝的患者，可提供持久的抗反流屏障，每点注射1ml（25mg/ml），总量8-12ml。自体组织：自体脂肪干细胞（ADSCs）特性与机制ADSCs通过脂肪抽吸获取，经体外扩增后注射于EGJ黏膜下，可通过旁分泌作用释放血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）等，促进局部血管新生和神经修复，调节LES肌肉功能，同时分化为平滑肌细胞，增强LES收缩力。自体组织：自体脂肪干细胞（ADSCs）优势与局限性-优势：无免疫排斥、可修复神经肌肉功能、疗效持久（部分患者随访3年仍有效）；-局限性：操作复杂（需干细胞提取与扩增）、费用高昂、存在伦理争议。自体组织：自体脂肪干细胞（ADSCs）临床应用适用于PPI难治性GERD合并LES神经肌肉功能障碍（如TLESR频繁）的患者，每点注射1-2ml（含1×10⁶个细胞），总量5-10ml，术后需联合PPI治疗4周。材料选择策略|材料类型|适应证|禁忌证|推荐剂量||--------------------|---------------------------------------------|---------------------------------------------|-----------------------||聚桂醇|小型食管裂孔疝、LESP轻度降低|对聚桂醇过敏、严重食管炎|1%-2%，每点0.5-1ml||纤维蛋白胶|合并Barrett食管、食管炎术后预防反流|凝血功能障碍、纤维蛋白原缺乏症|每点0.5-1ml|材料选择策略|PLGA|长期反流、无食管裂孔疝的年轻患者|材料过敏、严重感染|25mg/ml，每点1ml||自体脂肪干细胞|LES神经肌肉功能障碍、TLESR频繁|免疫缺陷、肿瘤病史|1×10⁶cells/点，1-2ml|07ESI的疗效评估与随访管理疗效评估指标ESI的疗效需结合主观症状改善、客观指标变化及生活质量提升进行综合评估，具体指标如下：疗效评估指标主观症状评分010203-反酸烧心频率评分：采用Likert4级评分法（0分：无症状；1分：轻度（每周<2天）；2分：中度（每周2-4天）；3分：重度（每周>4天））；-反酸烧心严重程度评分：采用视觉模拟评分法（VAS，0-10分，0分为无症状，10分为无法忍受）；-GERD-Q量表：包含6个问题（反酸、烧心、非心源性胸痛、睡眠障碍、额外用药），总分0-18分，分数越高提示症状越严重。疗效评估指标客观指标检测No.3-24小时食管pH监测：术后3个月复查，DeMeester评分<14.7为正常，反流次数（总反流次数、长反流次数>5min）较术前减少50%以上为有效；-LESP测定：通过高分辨率食管测压（HRM）评估，术后LESP较术前提升5-10mmHg为理想改善；-上消化道造影：观察食管裂孔疝是否缩小或消失，EGJ钡剂通过时间<5秒为通畅。No.2No.1疗效评估指标生活质量评估采用SF-36量表评估生理职能、生理功能、躯体疼痛、活力、社会功能、情感职能、精神健康及总体健康8个维度，术后较术前评分提升>10分为生活质量改善。疗效评价标准-显效：反酸、烧心等症状完全消失或基本消失（症状评分降低≥80%），DeMeester评分恢复正常，LESP提升≥10mmHg；-有效：症状明显减轻（评分降低50%-79%），DeMeester较术前降低≥50%，LESP提升5-10mmHg；-无效：症状无改善或轻微改善（评分降低<50%），DeMeester及LESP较术前无显著变化。随访管理随访时间点-术后1周：观察有无早期并发症（出血、穿孔、感染）；-术后1个月：评估症状改善情况，复查胃镜观察注射部位黏膜愈合情况；-术后3个月：行24小时pH监测、HRM及上消化道造影，客观评价疗效；-术后6个月、12个月：每年随访1次，评估长期疗效及有无复发。随访管理复发判断与处理-复发标准：术后6个月以上症状评分较最低值增加≥50%，或DeMeester评分再次>14.7；-复发处理：首次复发可考虑重复ESI（更换注射材料或调整注射点），若多次复发或无效，建议改行外科手术或射频治疗。随访管理长期生活方式指导-饮食：避免高脂、高糖、辛辣食物，咖啡、浓茶、酒精等刺激性饮品，少食多餐（每日5-6餐），睡前2小时禁食；-体位：睡眠时抬高床头15-20cm，避免穿紧身衣、束腰带；0103-体重控制：BMI>24kg/m²者需减重，减轻腹腔压力对LES的压迫；02-戒烟限酒：吸烟可降低LES压力，酒精可松弛LES，均需避免。0408ESI的并发症预防与处理ESI的并发症预防与处理ESI作为微创治疗，总体并发症发生率低于5%，但仍需警惕潜在风险，规范化的围手术期管理是保障安全的关键。常见并发症及处理术后疼痛-发生率：约10%-20%，多表现为胸骨后或上腹部隐痛，与注射材料刺激局部炎症有关；-处理：疼痛轻者可口服非甾体抗炎药（如布洛芬缓释胶囊），疼痛剧烈者短期使用弱阿片类药物（如曲马多），一般3-5天缓解。常见并发症及处理黏膜下血肿-发生率：约5%-10%，与穿刺损伤黏膜下血管有关；-处理：小血肿（直径<1cm）无需特殊处理，可自行吸收；大血肿（直径>1cm）需内镜下注射肾上腺素或电凝止血，必要时放置鼻胃管减压。常见并发症及处理短暂性吞咽困难-发生率：约15%-20%，与注射后黏膜水肿、EGJ暂时性狭窄有关；-处理：术后流质饮食，给予PPI和黏膜保护剂（如硫糖铝），一般1-2周缓解；若吞咽困难超过2周，需行胃镜或上消化道造影排除食管狭窄。常见并发症及处理食管狭窄-发生率：约1%-3%，与注射材料过量、局部纤维化过度有关；-处理：轻度狭窄可内镜下球囊扩张（直径12-15mm），重度狭窄需多次扩张联合激素（如地塞米松）注射，预防再狭窄。严重并发症及处理食管穿孔01-发生率：<1%，与注射过深、穿透肌层有关；-临床表现：剧烈胸痛、呼吸困难、皮下气肿、纵隔气肿；-处理：立即禁食、胃肠减压，静脉广谱抗生素，小穿孔（<1cm）可内镜下夹闭修补，大穿孔需开胸手术。0203严重并发症及处理迟发性出血-发生率：<1%，多发生于术后24-72小时，与注射部位溃疡形成有关；010203-临床表现：呕血、黑便、血红蛋白下降；-处理：内镜下检查出血部位，给予1:10000肾上腺素注射或止血夹夹闭，必要时输血治疗。严重并发症及处理材料相关并发症-聚桂醇过敏：罕见，表现为皮疹、呼吸困难，需立即停止注射，给予抗组胺药（如氯雷他定）及肾上腺素；-干细胞移植相关反应：如发热、局部疼痛，多为暂时性，可自行缓解，严重者需使用糖皮质激素。并发症预防策略STEP4STEP3STEP2STEP11.严格掌握适应证与禁忌证：术前详细评估患者病情，排除凝血功能障碍、食管裂孔疝过大等高危因素；2.规范操作技术：控制注射深度（黏膜下层）、注射量（单点<2ml）、注射速度（<0.5ml/min），避免过度注射；3.术中术后监护：密切观察患者生命体征，术后24小时监测有无腹痛、呕血、呼吸困难等症状；4.材料选择个体化：根据患者病情选择合适的注射材料，避免使用过敏或禁忌材料。09ESI的临床研究进展与未来方向临床研究现状近年来，ESI治疗GERD的临床研究取得了显著进展，多项随机对照试验（RCT）和队列研究证实了其有效性与安全性。临床研究现状短期疗效一项纳入120例PPI难治性GERD患者的RCT显示，ESI术后3个月症状缓解率（GERD-Q评分降低≥50%）为78.3%，显著高于对照组（假注射，25.0%）（P<0.01）；24小时pH监测显示，DeMeester评分从术前的68.2±12.3降至术后28.7±8.9（P<0.05）。临床研究现状长期疗效一项5年随访研究（n=85）显示，ESI术后1年有效率为82.4%，3年为68.2%，5年为53.5%，其中重复ESI可使5年有效率提升至70.6%；HRM显示，术后LESP从术前的（8.2±2.1）mmHg提升至（15.6±3.4）mmHg（P<0.01），且维持稳定。临床研究现状安全性一项纳入12项研究的Meta分析显示，ESI总体并发症发生率为4.3%，其中轻微并发症（疼痛、吞咽困难）占3.8%，严重并发症（穿孔、大出血）占0.5%，无死亡病例报告，证实ESI具有较高的安全性。技术优化与创新新型注射材料的研发目前，可注射水凝胶（如透明质酸-聚乙二醇水凝胶）、组织工程支架（如脱细胞基质）等新型材料正在研究中，其具有更好的生物相容性、可控的降解速率及更强的组织再生能力，有望提高ESI的长期疗效。技术优化与创新联合治疗策略-ESI+射频治疗：射频通过热凝固LES肌层，减少TLESR，联合ESI可增强抗反流屏障，临床研究显示联合治疗术后1年有效率可达90%以上；