胰腺癌免疫微环境靶点调控策略

胰腺癌免疫微环境靶点调控策略演讲人CONTENTS胰腺癌免疫微环境靶点调控策略引言：胰腺癌免疫微环境调控的迫切性与战略意义胰腺癌免疫微环境关键靶点的识别与功能解析临床转化挑战与未来展望：迈向“精准免疫调控”新纪元总结：胰腺癌免疫微环境靶点调控的核心思想与未来使命目录01胰腺癌免疫微环境靶点调控策略02引言：胰腺癌免疫微环境调控的迫切性与战略意义引言：胰腺癌免疫微环境调控的迫切性与战略意义作为消化系统最凶险的恶性肿瘤之一，胰腺癌（尤其是胰腺导管腺癌，PDAC）的临床诊疗现状始终面临严峻挑战。据全球癌症统计数据显示，2022年胰腺癌新发病例约50万例，死亡病例约46万例，5年生存率不足10%，其致死率位居恶性肿瘤第4位，且呈逐年上升趋势。胰腺癌的“三高”特征——高侵袭性、高转移率、高耐药性，以及早期诊断困难、治疗手段有限，使其成为“癌中之王”。近年来，尽管手术技术、化疗药物（如FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白紫杉醇）及靶向治疗（如PARP抑制剂、KRAS抑制剂）取得一定进展，但患者总体生存期仍未得到显著改善。深入研究发现，胰腺癌独特的免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）是其治疗抵抗的核心机制之一。与“免疫炎症型”肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌）不同，引言：胰腺癌免疫微环境调控的迫切性与战略意义胰腺癌TIME表现为显著的“免疫抑制”特征：免疫细胞浸润减少（尤其是细胞毒性CD8+T细胞）、免疫抑制性细胞富集（如肿瘤相关巨噬细胞TAMs、髓系来源抑制细胞MDSCs）、免疫检查点分子高表达（如PD-L1、CTLA-4）、细胞外基质（ECM）过度沉积（即“desmoplastic反应”）以及代谢微环境异常（如营养物质耗竭、酸性微环境）。这些因素共同构成一个“免疫豁免”状态，使免疫检查点抑制剂（ICIs）单药治疗响应率不足5%，成为胰腺癌免疫治疗的主要瓶颈。因此，系统解析胰腺癌免疫微环境的分子特征与调控网络，精准识别关键靶点并开发针对性干预策略，是突破当前治疗困境、改善患者预后的核心方向。作为一名长期从事胰腺癌基础与临床转化研究的工作者，引言：胰腺癌免疫微环境调控的迫切性与战略意义我在实验室中见证了无数次靶点调控带来的突破——无论是小鼠模型中肿瘤体积的缩小，还是临床样本中免疫细胞浸润的逆转，都深刻让我认识到：只有“读懂”胰腺癌的免疫微环境，才能“驾驭”它的生物学行为。本文将从胰腺癌免疫微环境的特征解析、关键靶点识别、调控策略设计及临床转化挑战四个维度，系统阐述该领域的研究进展与未来方向，以期为临床实践与基础研究提供参考。二、胰腺癌免疫微环境的复杂特征：从“冷肿瘤”到“免疫沙漠”的构建机制胰腺癌TIME的“免疫抑制”并非单一因素作用的结果，而是肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞及细胞外基质等多组分相互作用、动态演化的复杂网络。理解这些特征及其形成机制，是靶点调控的前提。免疫细胞组分的失衡：免疫抑制性细胞的“主导地位”适应性免疫细胞的“失能”胰腺癌中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）总体水平显著低于其他肿瘤，且以CD4+T辅助细胞和调节性T细胞（Tregs）为主，而具有直接杀伤功能的CD8+T细胞（CTLs）不仅数量少，且表型上表现为“耗竭状态”（如高表达PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性分子，分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子能力下降）。这种“CTLs功能缺陷”与肿瘤细胞及基质细胞分泌的抑制性因子（如TGF-β、IL-10、VEGF）密切相关，它们通过抑制T细胞活化信号（如CD28/B7通路）和促进T细胞凋亡，使肿瘤免疫监视功能瘫痪。免疫细胞组分的失衡：免疫抑制性细胞的“主导地位”固有免疫细胞的“促瘤极化”-肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：作为TIME中最丰富的免疫细胞群体，胰腺癌TAMs主要表现为M2型极化（高表达CD163、CD206、IL-10），通过分泌EGF、TGF-β等促进肿瘤血管生成、侵袭转移，并抑制CTLs活性。单细胞测序研究显示，TAMs在胰腺癌早期即开始浸润，且与患者不良预后呈正相关。-髓系来源抑制细胞（MDSCs）：包括粒细胞型（PMN-MDSCs）和单核细胞型（M-MDSCs），在胰腺癌中显著扩增，通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗微环境中的精氨酸和L-精氨酸，抑制T细胞增殖；同时通过PD-L1介导的T细胞耗竭，形成“免疫抑制闭环”。-肿瘤相关中性粒细胞（TANs）：表型上与M2型巨噬细胞类似（N2型），通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）促进ECM降解和转移，以及分泌CCL2、CXCL8等招募MDSCs和TAMs，进一步强化免疫抑制。基质屏障的“物理隔绝”与“信号传导异常”胰腺癌独特的“desmoplastic反应”（即纤维结缔组织增生）是TIME的另一核心特征。这一反应主要由胰腺星状细胞（PSCs）激活驱动——正常情况下，PSCs负责合成和分泌ECM（如I型胶原、纤维连接蛋白），维持胰腺组织稳态；但在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过分泌TGF-β、PDGF、FGF等激活PSCs，使其转化为“肌成纤维细胞样表型”，过度分泌ECM并形成致密的“基质屏障”。这一屏障的双重作用不容忽视：一方面，物理上阻碍免疫细胞（如CTLs）浸润至肿瘤实质；另一方面，ECM中的成分（如透明质酸、层粘连蛋白）通过与免疫细胞表面的整合素受体（如αvβ3、αvβ5）相互作用，激活FAK/Src、PI3K/Akt等信号通路，进一步抑制T细胞功能。此外，基质细胞自身也可分泌免疫抑制性因子（如PSCs分泌CXCL12招募Tregs），形成“基质-免疫细胞”协同抑制网络。代谢微环境的“营养剥夺”与“毒性积累”胰腺癌TIME的代谢异常表现为“双重剥夺”：一方面，肿瘤细胞和基质细胞的高代谢活性导致葡萄糖、氨基酸（如色氨酸、精氨酸）和脂质等营养物质耗竭，使浸润的免疫细胞因“饥饿”而功能受损（如T细胞糖酵解受阻，增殖能力下降）；另一方面，代谢废物（如乳酸、腺苷）积累，通过酸化微环境和激活腺苷A2A受体（A2AR），抑制CTLs活性并促进Tregs、MDSCs增殖。色氨酸代谢是其中的典型代表：肿瘤细胞和巨噬细胞高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸，后者通过激活芳烃受体（AhR）诱导T细胞凋亡和Tregs分化，形成“色氨酸-犬尿氨酸-AhR”抑制轴。此外，乳酸不仅通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）影响T细胞表观遗传，还可通过GPR81受体抑制树突状细胞（DCs）的成熟，进一步削弱抗原提呈功能。免疫检查点分子的“过度表达”与“信号通路异常”尽管胰腺癌免疫浸润少，但免疫检查点分子在肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞上均呈高表达，形成“多维度抑制网络”。除经典的PD-1/PD-L1和CTLA-4外，近年来LAG-3、TIM-3、TIGIT、B7-H3等新型检查点在胰腺癌中的作用逐渐被揭示：-LAG-3：高表达于耗竭的CD8+T细胞和Tregs，通过与MHC-II类分子结合抑制T细胞活化，且与PD-1具有协同抑制作用；-TIM-3：介导T细胞和DCs的耐受，通过结合Galectin-9、HMGB1等诱导细胞凋亡；-TIGIT：竞争性结合CD155（PVR），抑制NK细胞和T细胞的细胞毒性，同时促进Tregs分化；免疫检查点分子的“过度表达”与“信号通路异常”-B7-H3：在胰腺癌中高表达，通过结合未知受体抑制T细胞增殖，并与肿瘤转移相关。这些检查点分子的异常表达，使胰腺癌TIME处于“深度抑制”状态，也是免疫治疗响应率低的关键原因。03胰腺癌免疫微环境关键靶点的识别与功能解析胰腺癌免疫微环境关键靶点的识别与功能解析基于上述TIME特征，近年来通过多组学技术（转录组、蛋白组、单细胞测序、空间转录组等）已筛选出一批具有调控潜力的关键靶点，涵盖免疫细胞、基质细胞、代谢及信号通路等多个维度。免疫检查点靶点：从“单一阻断”到“协同抑制”PD-1/PD-L1通路作为研究最深入的免疫检查点，PD-L1在胰腺癌肿瘤细胞和TAMs上均有表达，但单抗治疗（如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗）响应率不足5%。机制研究表明，胰腺癌中PD-L1表达存在“适应性耐药”：IFN-γ分泌的T细胞可诱导肿瘤细胞上调PD-L1，但T细胞本身因其他抑制通路（如TGF-β、腺苷）处于功能缺陷状态，即使阻断PD-1/PD-L1也难以恢复其功能。因此，联合其他靶点调控（如TGF-β抑制剂、腺苷通路抑制剂）成为提升疗效的关键。免疫检查点靶点：从“单一阻断”到“协同抑制”CTLA-4通路主要表达于Tregs和活化的T细胞，通过竞争性结合B7分子（CD80/CD86）抑制T细胞活化。伊匹木单抗（CTLA-4单抗）联合NIVO（PD-1单抗）在胰腺癌中的II期研究显示，客观缓解率（ORR）达12%，但3-4级不良反应发生率达40%，提示疗效与安全性需平衡。免疫检查点靶点：从“单一阻断”到“协同抑制”新型免疫检查点靶点-LAG-3：Relatlimab（LAG-3单抗）联合NIVO在黑色素瘤中已获批，胰腺癌前临床研究显示，其可逆转T细胞耗竭，与化疗联用可增强CTLs浸润；-TIGIT：Tiragolumab（TIGIT单抗）联合阿替利珠单抗在PD-L1阳性实体瘤中显示出初步疗效，胰腺癌I期研究正在进行中；-B7-H3：Enoblituzumab（B7-H3单抗）在胰腺癌异种移植模型中可抑制肿瘤生长，且与吉西他滨有协同作用，目前已进入临床I期。基质相关靶点：打破“物理屏障”与“信号传导”透明质酸（HA）通路胰腺癌ECM中HA含量显著升高（可达正常组织的4倍），通过促进水合作用增加基质硬度，阻碍免疫细胞浸润。PEGPH20（透明质酸酶）可降解HA，降低基质密度，临床II期研究显示，其联合FOLFIRINOX可提高转移性胰腺癌患者的ORR（从12%升至24%），但III期试验未达到总生存期（OS）改善终点，可能与患者选择（未基于HA表达水平）和不良反应（出血、血栓）有关。基质相关靶点：打破“物理屏障”与“信号传导”胰腺星状细胞（PSCs）活化靶点PSCs是desmoplastic反应的主要效应细胞，其活化依赖于TGF-β/Smad、PDGF/PDGFR、Hedgehog等信号通路：-TGF-β抑制剂：Fresolimumab（抗TGF-β单抗）可抑制PSCs活化和ECM分泌，联合吉西他滨在临床前模型中显著延长生存期；-Hedgehog抑制剂：Vismodegib（Hedgehog通路抑制剂）可减少PSCs数量，但临床II期试验显示单药疗效有限，需与化疗或免疫治疗联合；-FAP靶向治疗：成纤维细胞激活蛋白（FAP）高表达于PSCs，CAR-T细胞（靶向FAP）和抗体偶联药物（ADC）如sacituzumabgovitecan（靶向TROP-2，高表达于部分胰腺癌和PSCs）在临床前研究中显示出潜力，但需警惕靶向正常组织成纤维细胞的毒性。髓系细胞相关靶点：逆转“免疫抑制性髓系细胞”的促瘤作用1.CSF-1/CSF-1R通路CSF-1是TAMs分化和存活的关键因子，CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib、PLX3397）可减少M2型TAMs浸润，促进M1型极化。临床前研究显示，CSF-1R抑制剂联合PD-1抗体可增强CTLs活性，抑制肿瘤生长；临床I期研究（如NCT02713529）显示其安全性可控，联合治疗的患者疾病控制率（DCR）达50%。2.CCR2/CCR5通路CCL2（通过CCR2）和CCL5（通过CCR5）是招募MDSCs和TAMs的关键趋化因子。Cenicriviro（CCR2/CCR5双重抑制剂）可减少MDSCs浸润，联合化疗在胰腺癌模型中延长生存期；临床II期研究（如NCT02323126）显示，其可改善患者无进展生存期（PFS）。髓系细胞相关靶点：逆转“免疫抑制性髓系细胞”的促瘤作用CD47/SIRPα通路CD47高表达于胰腺癌细胞，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，发挥“别吃我”信号，抑制吞噬作用。Magrolimab（抗CD47单抗）联合吉西他滨在临床前研究中可显著增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，目前处于I期临床阶段。代谢相关靶点：重塑“免疫支持型”代谢微环境IDO1抑制剂如Epacadostat，可阻断色氨酸代谢为犬尿氨酸，恢复T细胞功能。但III期临床（ECHO-301）显示其联合PD-1抗体未改善OS，可能与胰腺癌中IDO1表达水平较低、存在其他代谢抑制通路（如ARG1）有关。代谢相关靶点：重塑“免疫支持型”代谢微环境腺苷通路抑制剂腺苷通过A2AR抑制免疫细胞功能，故A2AR拮抗剂（如Ciforadenant）和CD73抑制剂（如Oleclumab）成为研究热点。临床前研究显示，CD73抑制剂联合PD-1抗体可增强抗肿瘤免疫，临床I/II期研究（如NCT02716195）初步显示疗效，需进一步验证。代谢相关靶点：重塑“免疫支持型”代谢微环境乳酸代谢调控抑制乳酸生成（如LDHA抑制剂）或促进乳酸清除（如碳酸氢钠）可逆转微环境酸化，恢复T细胞功能。LDHA抑制剂（如GSK2837808A）在胰腺癌模型中可抑制肿瘤生长，但临床转化仍面临药物选择性等问题。细胞因子与趋化因子靶点：调节免疫细胞“动态平衡”TGF-β除促进PSCs活化外，TGF-β还可诱导Tregs分化、抑制CTLs活性，是TIME中“多效性抑制因子”。Bintrafuspalfa（PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白）在临床前研究中显示出协同抗肿瘤作用，但胰腺癌II期试验（MATTERHORN）未达到主要终点，提示需优化给药策略（如低剂量、间歇给药）。2.IL-6/IL-6R通路IL-6由肿瘤细胞和基质细胞分泌，通过STAT3信号促进肿瘤增殖和免疫抑制。Tocilizumab（抗IL-6R单抗）联合吉西他滨在临床前模型中可延长生存期，临床II期研究显示其可改善患者生活质量，但对OS的影响需进一步评估。四、胰腺癌免疫微环境靶点的调控策略：从“单一干预”到“联合治疗”针对上述靶点，胰腺癌免疫微环境的调控策略需遵循“多维度、多阶段、个体化”原则，通过联合治疗打破“免疫抑制网络”，重塑“免疫支持型”微环境。免疫检查点抑制剂联合策略：构建“协同抑制”网络ICIs联合化疗化疗药物（如吉西他滨、白蛋白紫杉醇）可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，促进DCs成熟和T细胞活化；同时可减少Tregs和MDSCs浸润，为ICIs创造“免疫应答窗口”。临床研究（如MPRINCT试验）显示，白蛋白紫杉醇联合PD-1抗体（Pembrolizumab）在转移性胰腺癌中的ORR达23%，中位OS延长至11.5个月，较单纯化疗显著改善。免疫检查点抑制剂联合策略：构建“协同抑制”网络ICIs联合抗血管生成治疗贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）可抑制异常血管生成，改善肿瘤缺氧，促进免疫细胞浸润；同时可减少TAMs和MDSCs招募。III期试验（IMpassion130）虽针对三阴性乳腺癌，但胰腺癌研究（如NCT03799713）显示，贝伐珠单抗联合Atezolizumab（PD-L1抗体）可延长PFS，但OS获益需进一步验证。免疫检查点抑制剂联合策略：构建“协同抑制”网络ICIs联合靶向治疗PARP抑制剂（如Olaparib）针对BRCA1/2突变胰腺癌，可通过“合成致死”效应增加肿瘤抗原释放；KRAS抑制剂（如Sotorasib，靶向G12C突变）可抑制肿瘤增殖，上调MHC-I类分子表达，增强T细胞识别能力。临床前研究显示，PARPi/PD-1抑制剂联合可协同抗肿瘤，临床研究正在进行中（如NCT02851332）。基质调控联合免疫治疗：打破“物理屏障”与“免疫隔绝”透明质酸酶联合ICIsPEGPH20降解HA，降低基质密度，促进CTLs浸润；联合PD-1抗体可增强抗肿瘤免疫。尽管III期试验（HALO-301）未达主要终点，但亚组分析显示，HA高表达患者可能从联合治疗中获益，提示需基于生物标志物筛选患者。基质调控联合免疫治疗：打破“物理屏障”与“免疫隔绝”PSCs抑制剂联合免疫治疗TGF-β抑制剂（如Galunisertib）可抑制PSCs活化和ECM分泌，联合PD-1抗体在临床前模型中显著提高T细胞浸润；Hedgehog抑制剂（如IPI-926）联合疫苗（GVAX）在I期临床中显示出初步疗效（DCR63%）。基质调控联合免疫治疗：打破“物理屏障”与“免疫隔绝”FAP靶向治疗联合免疫治疗CAR-T细胞（靶向FAP）可清除PSCs，减少ECM沉积；联合PD-1抗体可增强CTLs功能。临床前研究显示，FAPCAR-T联合PD-1抗体可完全抑制胰腺癌生长，且无严重毒性，为基质调控提供了新方向。髓系细胞调控联合免疫治疗：逆转“免疫抑制性髓系细胞”CSF-1R抑制剂联合ICIsPexidartinib减少M2型TAMs，促进M1型极化，联合PD-1抗体可增强CTLs活性。临床I期研究（NCT02713529）显示，联合治疗的患者ORR达18%，且安全性可控，II期试验正在进行中。髓系细胞调控联合免疫治疗：逆转“免疫抑制性髓系细胞”CD47/SIRPα抑制剂联合ICIsMagrolimab阻断“别吃我”信号，增强巨噬细胞吞噬作用，联合PD-1抗体可促进抗原提呈和T细胞活化。临床前研究显示，其可显著延长胰腺癌模型生存期，I期临床（NCT02953042）初步显示疗效，需扩大样本量验证。髓系细胞调控联合免疫治疗：逆转“免疫抑制性髓系细胞”CCR2/CCR5抑制剂联合化疗/免疫治疗BMS-813160（CCR2/CCR5抑制剂）减少MDSCs和TAMs招募，联合FOLFIRINOX在胰腺癌II期试验（NCT02526096）中显示PFS延长（6.7个月vs5.5个月），且安全性良好。代谢调控联合免疫治疗：重塑“免疫支持型”代谢微环境腺苷通路抑制剂联合ICIsOleclumab（抗CD73抗体）减少腺苷生成，联合Ciforadenant（A2AR拮抗剂）和PD-1抗体在临床前研究中可完全抑制肿瘤生长，临床I期研究（NCT02503774）显示其安全性可控，联合治疗的患者DCR达60%。代谢调控联合免疫治疗：重塑“免疫支持型”代谢微环境乳酸代谢调控联合免疫治疗二氯乙酸酯（DCA，抑制乳酸生成）可逆转微环境酸化，恢复T细胞功能，联合PD-1抗体在胰腺癌模型中显著增强抗肿瘤免疫，目前处于临床前研究阶段。代谢调控联合免疫治疗：重塑“免疫支持型”代谢微环境IDO1抑制剂联合其他代谢调节剂尽管Epacadostat联合PD-1抗体未达主要终点，但联合ARG1抑制剂（如INCB001158）可能更有效，因胰腺癌中存在“色氨酸-精氨酸”双重代谢抑制，双靶点阻断有望恢复免疫细胞功能。细胞因子/疫苗联合策略：增强“主动免疫应答”治疗性疫苗联合ICIsGVAX（GM-CSF修饰的胰腺癌全细胞疫苗）可激活DCs，促进T细胞活化，联合PD-1抗体在临床II期试验（NCT03203304）中显示中位OS达7.9个月（较历史对照延长3个月），且T细胞克隆扩增与疗效相关。细胞因子/疫苗联合策略：增强“主动免疫应答”个性化新抗原疫苗联合ICIs基于肿瘤新抗原的疫苗（如mRNA疫苗、多肽疫苗）可诱导特异性T细胞反应，联合PD-1抗体可增强免疫记忆。临床研究（NCT03785229）显示，新抗原疫苗联合Pembrolizumab在胰腺癌中可诱导新抗原特异性T细胞，且安全性良好。04临床转化挑战与未来展望：迈向“精准免疫调控”新纪元临床转化挑战与未来展望：迈向“精准免疫调控”新纪元尽管胰腺癌免疫微环境靶点调控策略在临床前和临床研究中取得一定进展，但距离广泛应用仍面临诸多挑战，同时也孕育着新的突破方向。当前面临的主要挑战肿瘤异质性与时空动态性胰腺癌具有高度异质性，同一肿瘤不同区域、不同进展阶段的免疫微环境存在显著差异；且微环境随治疗进展动态变化（如化疗后TAMs极化状态改变），导致单一靶点调控难以持久。单细胞测序和空间转录组技术的应用，虽可解析异质性，但如何转化为临床可用的动态监测工具仍是难题。当前面临的主要挑战生物标志物缺乏与患者筛选困难目前尚能可靠预测胰腺癌免疫治疗疗效的生物标志物，PD-L1表达、TMB（肿瘤突变负荷）等在胰腺癌中预测价值有限；基质密度、代谢特征等微环境标志物也缺乏标准化检测方法。这导致临床患者选择盲目性大，治疗响应率低。当前面临的主要挑战联合治疗的复杂性与安全性问题胰腺癌免疫微环境调控涉及多靶点、多通路联合，药物相互作用复杂，不良反应叠加风险高（如免疫联合化疗导致的骨髓抑制、免疫相关性肺炎）。如何优化联合方案（给药顺序、剂量、疗程）以平衡疗效与安全性，是临床转化的关键。当前面临的主要挑战基质屏障与免疫细胞浸润的“双重障碍”胰腺癌致密的基质物理阻碍免疫细胞浸润，即使通过靶向药物打开“通道”，若T细胞本身处于耗竭状态（如低表达TCF7、高表达TOX），仍无法发挥抗肿瘤作用。因此，“基质打开”与“T细胞重编程”需同步进行，对联合策略设计提出更高要求。未来研究方向与突破方向基于多组学的“微环境分型”与精准治疗通过整合转录组、蛋白组、代谢组及单细胞测序数据，建立胰腺癌免疫微环境分型（如“免疫抑制型”“免疫excluded型”“炎症型”），针对不同分型制定个体化调控策略（如“免疫抑制型”以髓系细胞调控为主，“免疫excluded型”以基质调控为主）。未来研究方向与突破方向新型靶点的发现与验证除已知靶点外，需通过功能基因组学（如CRISPR-Cas9筛选）、空间蛋白质组等技术，发现胰腺癌特异性微环境靶点（如肿瘤-基质互作中的新型受体-配体对、代谢酶等），提高治疗的精准性和特异性。未来研究方向与突破方向“双特异性/多特异性抗体”的开发针对胰腺癌TIME的多靶点抑制特征，开发双特异性抗体（如同时靶向PD-1和LAG-3、PD-L1和TGF-β）或多特异性抗体，可同时阻断多个抑制通路，减少药物相互作用，提高疗效。未来研究方向与突破方向细胞治疗的优化与创新-CAR-T细胞：针对胰腺癌低TILs特征，通过基因编