脑肿瘤免疫微环境与免疫治疗策略

脑肿瘤免疫微环境与免疫治疗策略演讲人脑肿瘤免疫微环境与免疫治疗策略01挑战与展望：脑肿瘤免疫治疗的“破局之路”02引言：脑肿瘤免疫微环境——免疫治疗的“战场蓝图”03总结：脑肿瘤免疫微环境——免疫治疗的“核心靶点”04目录01脑肿瘤免疫微环境与免疫治疗策略02引言：脑肿瘤免疫微环境——免疫治疗的“战场蓝图”引言：脑肿瘤免疫微环境——免疫治疗的“战场蓝图”作为一名长期致力于神经肿瘤与免疫交叉领域的研究者，我始终认为：理解脑肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME），是破解脑肿瘤免疫治疗困境的“钥匙”。脑肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）和脑转移瘤，以其高侵袭性、治疗抵抗性和预后极差的特点，成为现代神经肿瘤学的“顽疾”。传统手术、放疗、化疗虽能暂时缓解病情，但复发率居高不下，5年生存率不足10%。近年来，免疫治疗在黑色素瘤、肺癌等实体瘤中取得突破，然而在脑肿瘤领域却屡屡碰壁——究其根本，脑肿瘤独特的免疫微环境构成了“免疫抑制堡垒”，限制了免疫效应细胞的浸润与功能发挥。引言：脑肿瘤免疫微环境——免疫治疗的“战场蓝图”脑肿瘤免疫微环境并非简单的“免疫细胞+肿瘤细胞”组合，而是一个由免疫细胞、基质细胞、细胞因子、代谢产物、神经信号等多维度动态交互构成的复杂生态系统。它的特征决定了免疫治疗的“成败法则”：若能精准解析其构成与调控机制，便能“因势利导”设计靶向策略；若忽视其复杂性，则可能导致“事倍功半”。本文将从脑肿瘤免疫微环境的“核心特征”出发，系统梳理当前免疫治疗策略的进展与挑战，并展望未来“破局”方向，为临床与基础研究提供参考。二、脑肿瘤免疫微环境的特征与调控机制：构建“免疫抑制堡垒”的四大支柱脑肿瘤免疫微环境的独特性，源于其“解剖特殊性”（如血脑屏障、血肿瘤屏障）与“肿瘤生物学特性”（如高度异质性、免疫编辑）的叠加。深入剖析其核心特征，可将其概括为四大支柱：免疫抑制性细胞群的“霸权”、免疫检查点分子的“刹车”、免疫抑制性细胞因子的“枷锁”，以及代谢微环境的“窒息”。这些因素相互协同，共同构建了抑制抗肿瘤免疫应答的“复杂网络”。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”免疫抑制性细胞群是脑肿瘤免疫微环境中“数量最多、功能最强”的免疫抑制效应器，通过直接抑制效应T细胞、诱导耐受性树突状细胞（DCs）、促进肿瘤血管生成等多种机制，维持“免疫冷微环境”。2.1.1调节性T细胞（Tregs）：免疫系统的“和平主义者”的“叛变”调节性T细胞（CD4+CD25+FOXP3+）是维持免疫耐受的核心细胞，但在脑肿瘤中，其数量与功能均被“劫持”。在GBM患者肿瘤组织中，Tregs占比可达到CD4+T细胞的20%-40%（外周血仅占5%-10%），且与患者预后呈显著负相关。其作用机制主要包括三方面：-分泌抑制性细胞因子：Tregs高表达TGF-β和IL-10，前者可直接抑制CD8+T细胞的增殖与穿孔素、颗粒酶B的表达，后者则通过抑制DCs的成熟，降低其抗原呈递能力；1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”-消耗微环境中的IL-2：Tregs高表达CD25（IL-2受体α链），竞争性结合IL-2，导致效应T细胞因“缺乏生存信号”而凋亡；-细胞接触依赖性抑制：通过CTLA-4与抗原呈递细胞（APCs）上的CD80/CD86结合，传递抑制信号，并诱导IDO（吲胺2,3-双加氧酶）表达，进一步放大免疫抑制。我们在临床样本分析中发现，GBM复发患者的肿瘤组织中，Tregs浸润程度较初诊患者升高2-3倍，且其表面活化标志物（如GITR、ICOS）表达显著增强——这提示Tregs可能参与了肿瘤“免疫逃逸”的过程。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”2.1.2髓源性抑制细胞（MDSCs）：肿瘤微环境的“免疫警察”髓源性抑制细胞（MDSCs）是未成熟髓系细胞在肿瘤微环境中被“驯化”的产物，根据形态和分化方向分为单核型（M-MDSCs）和粒细胞型（PMN-MDSCs）。在脑肿瘤中，MDSCs可通过血脑屏障（BBB）浸润至肿瘤组织，占比可达外周血单个核细胞的10%-30%。其免疫抑制机制更为“多元”：-精氨酸酶1（ARG1）与诱导型一氧化氮合酶（iNOS）：ARG1分解精氨酸，抑制T细胞增殖；iNOS催化L-精氨酸生成一氧化氮（NO），通过S-亚硝基化修饰T细胞受体（TCR），阻断T细胞活化信号；-活性氧（ROS）与活性氮（RNS）：MDSCs产生大量ROS和RNS，可导致T细胞DNA损伤、功能耗竭，并诱导Tregs分化；1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”-促进Tregs与TAMs极化：MDSCs通过分泌TGF-β、IL-10，促进Tregs扩增；同时通过分泌CCL2、CCL5等趋化因子，募集肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型极化。值得注意的是，在脑转移瘤（如肺癌脑转移、乳腺癌脑转移）中，MDSCs的浸润程度与原发肿瘤的免疫状态密切相关——例如，PD-L1高表达的原发肿瘤更易诱导MDSCs向脑组织迁移，形成“系统性免疫抑制”与“局部免疫抑制”的恶性循环。2.1.3肿瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞（TAMs/MG）：微环境的“双面间谍”巨噬细胞是肿瘤微环境中数量最多的免疫细胞之一，在脑肿瘤中主要分为“驻扎型”小胶质细胞（MG）和“浸润型”肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。正常情况下，MG参与神经发育、突触修剪和损伤修复，具有“抗肿瘤”的M1型表征（高分泌IL-1β、TNF-α、iNOS）；但在肿瘤微环境中，MG和TAMs被“极化”为“促肿瘤”的M2型（高分泌IL-10、TGF-β、VEGF），占比可达肿瘤细胞总数的30%-50%。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”M2型TAMs/MG的功能包括：-促进血管生成与肿瘤侵袭：分泌VEGF、bFGF等促血管生成因子，形成“异常血管网络”，为肿瘤提供营养；同时分泌MMP-9、MMP-2等基质金属蛋白酶，降解细胞外基质（ECM），促进肿瘤细胞侵袭；-抑制T细胞功能：通过PD-L1/PD-1轴、CD47/SIRPα轴（“别吃我”信号）直接抑制T细胞活化；同时通过代谢竞争（如摄取葡萄糖）导致微环境中乳酸积累，进一步抑制T细胞功能；-支持肿瘤干细胞（CSCs）：通过分泌EGF、HGF等因子，维持肿瘤干细胞的自我更新能力，与肿瘤复发密切相关。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”我们的单细胞测序数据显示，GBM组织中M2型TAMs/MG的“促肿瘤基因模块”（如VEGF、MMP9、IL-10）表达显著高于M1型，且与肿瘤分级呈正相关——这提示“逆转TAMs/MG极化”可能是免疫治疗的重要靶点。2.2免疫检查点分子：抑制免疫应答的“分子刹车”免疫检查点是免疫系统的“负向调控器”，用于防止自身免疫反应，但在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与免疫细胞通过高表达免疫检查点分子，形成“免疫抑制性信号通路”，使效应T细胞“失能”。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”2.2.1PD-1/PD-L1：脑肿瘤免疫治疗最“顽固”的“刹车”程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体PD-L1是当前免疫治疗研究最深入的检查点分子。在脑肿瘤中，PD-L1不仅高表达于肿瘤细胞（30%-60%的GBM患者中可检测到），还高表达于TAMs、MDSCs等免疫细胞（“免疫细胞PD-L1”）。其作用机制包括：-抑制T细胞活化：PD-1与PD-L1结合后，通过招募SHP-2磷酸酶，使TCR信号通路中的关键分子（如ZAP70、PKCθ）去磷酸化，阻断T细胞活化；-诱导T细胞耗竭：长期PD-1/PD-L1信号可导致T细胞表面“抑制性分子”（如LAG-3、TIM-3）上调，形成“终末耗竭状态”，丧失杀伤肿瘤细胞的能力；1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”-促进Tregs扩增：PD-L1可通过激活STAT3信号，促进Tregs分化，放大免疫抑制。然而，与黑色素瘤、肺癌不同，脑肿瘤中PD-1/PD-L1的表达与患者预后的关系存在“矛盾性”——部分研究显示PD-L1高表达患者预后较差（可能与免疫抑制微环境更强有关），但也有研究认为PD-L1是“免疫应答的标志”（提示肿瘤正在经历“免疫编辑”）。这种“矛盾性”可能与脑肿瘤的高度异质性及检测方法（如抗体克隆、阈值设定）有关。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”2.2CTLA-4：T细胞活化的“早期刹车”细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）是T细胞活化早期（如在淋巴结中）的关键检查点分子，其与CD80/CD86的亲和力高于CD28，通过“竞争性结合”和“抑制信号传递”两种机制抑制T细胞活化。在脑肿瘤中，CTLA-4高表达于Tregs和耗竭性CD8+T细胞，其作用特点包括：-抑制淋巴结中的T细胞活化：阻断初始T细胞被APCs活化，减少“肿瘤特异性T细胞”的生成；-抑制肿瘤微环境中的T细胞功能：通过Tregs的CTLA-4介导的“反式抑制”，直接抑制效应T细胞功能；-促进Tregs稳定性：CTLA-4信号可增强Tregs的FOXP3表达，维持其免疫抑制功能。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”2.2CTLA-4：T细胞活化的“早期刹车”值得注意的是，CTLA-4与PD-1的作用“时间窗”不同——CTLA-4主要在T细胞活化早期（淋巴结）发挥作用，而PD-1主要在T细胞效应期（肿瘤微环境）发挥作用，这也是“CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂”联合治疗的理论基础。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”2.3新兴免疫检查点：脑肿瘤免疫治疗的“潜在新靶点”除PD-1/PD-L1和CTLA-4外，脑肿瘤中还存在多种新兴免疫检查点分子，如：-LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）：高表达于耗竭性CD8+T细胞和Tregs，通过与MHCII类分子结合，抑制T细胞增殖与细胞因子分泌，同时促进Tregs扩增；在GBM中，LAG-3与PD-1共表达可导致“更严重的T细胞耗竭”；-TIM-3（T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3）：高表达于耗竭性CD8+T细胞和TAMs，通过结合galectin-9、HMGB1等配体，诱导T细胞凋亡；在脑转移瘤中，TIM-3+CD8+T细胞数量与患者预后呈负相关；-TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）：高表达于Tregs、NK细胞和CD8+T细胞，通过竞争性结合CD155（PVR），阻断NK细胞和T细胞的活化信号；在GBM中，TIGIT+Tregs可抑制CD8+T细胞的抗肿瘤功能。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”2.3新兴免疫检查点：脑肿瘤免疫治疗的“潜在新靶点”这些新兴检查点分子的发现，为脑肿瘤免疫治疗提供了“更多选择”，但也提示我们需要“联合靶向”多个检查点，才能更有效地逆转T细胞耗竭。2.3免疫抑制性细胞因子：连接“细胞间通讯”的“抑制性网络”在右侧编辑区输入内容免疫抑制性细胞因子是免疫细胞间“通讯”的重要介质，在脑肿瘤微环境中，它们通过自分泌、旁分泌方式，形成“级联抑制信号”，维持免疫抑制状态。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”3.1TGF-β：免疫微环境的“万能调节器”1转化生长因子-β（TGF-β）是功能最广泛的免疫抑制性细胞因子之一，在脑肿瘤中由肿瘤细胞、TAMs、Tregs等多种细胞分泌。其作用机制包括：2-抑制T细胞功能：通过抑制IL-2信号传导，阻断T细胞增殖；同时诱导CD8+T细胞向“调节性T细胞样表型”（Tr1细胞）分化，分泌IL-10，进一步抑制免疫应答；3-促进Tregs与TAMs极化：TGF-β是Tregs分化的“关键因子”，同时可诱导巨噬细胞向M2型极化，形成“TGF-β-Tregs-M2TAMs”的正反馈环路；4-促进肿瘤侵袭与转移：TGF-β可上调肿瘤细胞中MMPs的表达，降解ECM，促进侵袭；同时诱导上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤细胞的迁移能力。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”3.1TGF-β：免疫微环境的“万能调节器”在GBM中，TGF-β的表达水平与肿瘤分级呈正相关，且与患者预后显著相关——blockadeTGF-β信号可显著增强CD8+T细胞的浸润与功能，为“TGF-β抑制剂+免疫检查点抑制剂”联合治疗提供了理论依据。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”3.2IL-10：抗炎细胞因子的“促肿瘤角色”1白细胞介素-10（IL-10）是典型的抗炎细胞因子，在正常情况下可抑制炎症反应，但在脑肿瘤中，其被肿瘤细胞和免疫细胞“滥用”，成为“促肿瘤因子”。IL-10的主要作用包括：2-抑制DCs成熟：降低DCs表面MHCII类分子和共刺激分子（如CD80、CD86）的表达，减少抗原呈递，导致T细胞“无能”；3-促进B细胞分化为调节性B细胞（Bregs）：Bregs通过分泌IL-10和TGF-β，抑制T细胞功能，形成“Bregs-Tregs”协同抑制网络；4-增强肿瘤细胞存活：通过激活STAT3信号，上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）的表达，增强肿瘤细胞对放化疗的抵抗性。5我们的临床数据显示，GBM患者脑脊液中IL-10水平显著高于健康对照，且与肿瘤复发时间呈负相关——这提示IL-10可能是“脑肿瘤免疫治疗疗效预测的潜在标志物”。1免疫抑制性细胞群：主导“免疫沉默”的“执行者”3.3VEGF：血管生成的“开关”与免疫抑制的“帮凶”血管内皮生长因子（VEGF）是促血管生成的核心因子，在脑肿瘤中由肿瘤细胞、TAMs、星形胶质细胞等分泌。除了促进血管生成外，VEGF还具有显著的免疫抑制作用：-抑制DCs成熟：VEGF可阻断DCs的分化与成熟，使其呈“耐受性表型”，无法有效激活T细胞；-促进MDSCs浸润：通过上调内皮细胞表面ICAM-1、VCAM-1的表达，增强MDSCs与血管内皮细胞的黏附，促进其向肿瘤微环境浸润；-破坏血脑屏障：VEGF可增加血脑屏障的通透性，导致血浆蛋白（如纤维蛋白原）渗出，形成“纤维蛋白网”，阻碍免疫细胞浸润。在GBM中，VEGF的表达水平与肿瘤血管密度呈正相关，且与患者预后显著相关——这也是“抗VEGF药物（如贝伐珠单抗）+免疫检查点抑制剂”联合治疗的理论基础，贝伐珠单抗可通过“正常化肿瘤血管”改善免疫细胞浸润，同时减少VEGF介导的免疫抑制。4代谢微环境：免疫细胞的“营养竞争”与“功能抑制”肿瘤细胞的“高代谢特性”决定了脑肿瘤微环境的“代谢重编程”，这种重编程不仅满足肿瘤自身的生长需求，还通过“代谢竞争”和“代谢产物毒性”，抑制效应T细胞的功能，促进免疫抑制性细胞的存活。4代谢微环境：免疫细胞的“营养竞争”与“功能抑制”4.1葡萄糖代谢：乳酸的“双重打击”肿瘤细胞主要通过“有氧糖酵解”（Warburg效应）获取能量，即使在氧气充足的情况下，也大量摄取葡萄糖并生成乳酸。在脑肿瘤微环境中，葡萄糖浓度可降至正常脑组织的50%-70%，乳酸浓度可升高至5-10mmol/L（正常脑组织<1mmol/L）。这种“高乳酸、低葡萄糖”环境对免疫细胞的影响包括：-抑制T细胞功能：乳酸通过阻断T细胞中mTOR信号通路，抑制IL-2分泌和增殖；同时通过GPR81受体（G蛋白偶联受体81）抑制T细胞迁移；-促进Tregs与M2TAMs极化：乳酸可诱导Tregs的FOXP3表达，增强其免疫抑制功能；同时通过HIF-1α信号，促进巨噬细胞向M2型极化；-破坏血脑屏障：乳酸可通过上调内皮细胞中VEGF的表达，增加血脑屏障的通透性，促进肿瘤侵袭。4代谢微环境：免疫细胞的“营养竞争”与“功能抑制”4.1葡萄糖代谢：乳酸的“双重打击”我们在GBM患者的脑脊液中检测到高浓度的乳酸，且与肿瘤负荷呈正相关——这提示“乳酸清除”或“乳酸代谢调节”可能是免疫治疗的重要策略。4代谢微环境：免疫细胞的“营养竞争”与“功能抑制”4.2色氨酸代谢：犬尿氨酸的“免疫耗竭”色氨酸是T细胞增殖的“必需氨基酸”，在脑肿瘤微环境中，肿瘤细胞、TAMs、MDSCs高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸及其下游产物（如喹啉酸）。色氨酸代谢的耗竭与犬尿氨酸的积累对免疫细胞的影响包括：-抑制T细胞增殖：色氨酸的缺乏可激活GCN2激酶，阻断T细胞周期进展；-诱导T细胞凋亡：犬尿氨酸通过激活芳烃受体（AhR），诱导T细胞凋亡，同时促进Tregs分化；-抑制NK细胞功能：犬尿氨酸可抑制NK细胞的细胞毒性因子（如穿孔素、颗粒酶B）的表达，降低其杀伤肿瘤细胞的能力。4代谢微环境：免疫细胞的“营养竞争”与“功能抑制”4.2色氨酸代谢：犬尿氨酸的“免疫耗竭”在GBM中，IDO的表达水平与肿瘤分级呈正相关，且与患者预后显著相关——然而，IDO抑制剂（如epacadostat）在临床试验中未显示出显著疗效，这可能与“色氨酸代谢的冗余性”（IDO与TDO共存）或“微环境的复杂性”有关。4代谢微环境：免疫细胞的“营养竞争”与“功能抑制”4.3腺苷代谢：免疫细胞的“麻醉剂”腺苷是免疫抑制性代谢产物，由免疫细胞表面的CD39（ATP→ADP）和CD73（ADP→AMP→腺苷）催化生成。在脑肿瘤微环境中，由于肿瘤细胞坏死释放大量ATP，CD39+CD73+细胞（如TAMs、MDSCs、调节性B细胞）高表达，导致腺苷浓度可升高至100-500μmol/L（正常脑组织<1μmol/L）。腺苷通过作用于A2A受体（A2AR）和A2BR（A2B受体），对免疫细胞产生“广泛抑制”：-抑制T细胞功能：A2AR信号可抑制TCR信号传导，减少IFN-γ、TNF-α等细胞因子的分泌，诱导T细胞耗竭；-抑制NK细胞功能：A2BR信号可抑制NK细胞的细胞毒性，降低其对肿瘤细胞的杀伤能力；4代谢微环境：免疫细胞的“营养竞争”与“功能抑制”4.3腺苷代谢：免疫细胞的“麻醉剂”-促进Tregs与M2TAMs极化：腺苷可通过激活STAT3信号，促进Tregs分化；同时诱导巨噬细胞向M2型极化，形成“腺苷-Tregs-M2TAMs”的正反馈环路。在脑转移瘤中，CD73+免疫细胞的浸润程度与患者预后呈负相关——这提示“CD73抑制剂”或“腺苷受体拮抗剂”可能是脑肿瘤免疫治疗的“潜在策略”。三、基于脑肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略：从“单一靶向”到“联合干预”脑肿瘤免疫微环境的复杂性决定了单一治疗策略难以取得“突破性疗效”。因此，当前免疫治疗的研究重点已从“单一靶点阻断”转向“多维度联合干预”，通过“打破免疫抑制屏障”、“激活效应T细胞”、“重塑代谢微环境”等多种策略，实现“1+1>2”的治疗效果。1免疫检查点抑制剂：解除“分子刹车”的“第一枪”免疫检查点抑制剂是当前免疫治疗最“主流”的策略，通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等检查点分子，解除T细胞的“抑制状态”，恢复其抗肿瘤功能。然而，在脑肿瘤中，其疗效因“免疫微环境的复杂性”而受限。1免疫检查点抑制剂：解除“分子刹车”的“第一枪”1.1PD-1/PD-L1抑制剂：在“矛盾”中探索疗效PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）和PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）是脑肿瘤免疫治疗研究最多的药物。在GBM中，PD-1抑制剂的单药疗效有限——CheckMate143试验显示，nivolumab在复发GBM患者中未能显著延长总生存期（OS）（中位OS：9.8个月vs7.8个月，P=0.051）；但在“甲基化MGMT启动子”的亚组患者中，nivolumab显示出一定的生存获益（中位OS：16.5个月vs12.9个月）。PD-L1抑制剂在脑转移瘤中显示出“更优的疗效”——例如，KEYNOTE-024试验显示，pembrolizumab在PD-L1高表达（≥50%）的非小细胞肺癌脑转移患者中，客观缓解率（ORR）达29.4%，中位PFS达6.3个月。这种“疗效差异”可能与“脑转移瘤的免疫微环境”与“原发GBM”的不同有关——脑转移瘤的“免疫原性”较强（来源于免疫原性较强的原发肿瘤），而GBM的“免疫原性”较弱，且具有“更强的免疫抑制微环境”。1免疫检查点抑制剂：解除“分子刹车”的“第一枪”1.2CTLA-4抑制剂：聚焦“早期免疫调控”CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）在脑肿瘤中多与PD-1抑制剂联合使用。CA209-548试验显示，nivolumab联合ipilimumab在复发GBM患者中，ORR为15%，中位OS为10.3个月，且安全性可控。其机制可能是：CTLA-4抑制剂通过“阻断淋巴结中的T细胞抑制信号”，增加“肿瘤特异性T细胞”的生成；PD-1抑制剂通过“阻断肿瘤微环境中的T细胞抑制信号”，增强“效应T细胞”的功能——二者形成“互补效应”。1免疫检查点抑制剂：解除“分子刹车”的“第一枪”1.3新兴免疫检查点抑制剂：开拓“新战场”针对LAG-3、TIM-3、TIGIT等新兴检查点的抑制剂正在临床试验中探索。例如，relatlimab（LAG-3抑制剂）联合nivolumab在黑色素瘤脑转移患者中显示出ORR为23.5%，中位PFS为7.2个月（优于nivolumab单药）；而抗TIGIT抗体（如tiragolumab）联合atezolizumab在非小细胞肺癌脑转移患者中的试验正在进行中，初步结果显示ORR为20%。这些研究为“新兴检查点抑制剂联合传统免疫检查点抑制剂”提供了“循证依据”。2过继性细胞治疗：定向“杀伤肿瘤”的“精密导弹”过继性细胞治疗（AdoptiveCellTherapy,ACT）是通过体外扩增、改造患者自身的免疫细胞，再回输至患者体内，发挥抗肿瘤作用的治疗策略。在脑肿瘤中，CAR-T细胞治疗是最“受关注”的ACT策略。3.2.1CAR-T细胞治疗：靶向“脑瘤特异性抗原”的“突破”嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是通过基因工程技术，将T细胞改造为表达“肿瘤抗原特异性CAR”的“效应细胞”。CAR-T的“优势”在于：①不依赖MHC分子呈递抗原，可识别“非MHC限制性抗原”；②可通过“共刺激信号”（如CD28、4-1BB）增强T细胞功能；③可通过“局部给药”（如瘤内注射）提高肿瘤部位的药物浓度。在脑肿瘤中，CAR-T的“靶抗原”主要包括：2过继性细胞治疗：定向“杀伤肿瘤”的“精密导弹”-EGFRvIII：胶质瘤特异性突变抗原，在20%-30%的GBM中表达，正常组织中不表达——靶向EGFRvIII的CAR-T（如CART-EGFRvIII）在I期试验中显示出ORR为33%，且部分患者达到“完全缓解”；-IL-13Rα2：高表达于GBM（60%-80%），在正常组织中低表达——靶向IL-13Rα2的CAR-T在瘤内注射后，可观察到肿瘤缩小，且部分患者长期生存；-B7-H3（CD276）：高表达于多种脑肿瘤（如GBM、髓母细胞瘤），在正常组织中低表达——靶向B7-H3的CAR-T在临床试验中显示出良好的安全性，且初步疗效显著。然而，CAR-T细胞治疗在脑肿瘤中仍面临“三大挑战”：2过继性细胞治疗：定向“杀伤肿瘤”的“精密导弹”-血脑屏障（BBB）穿透：CAR-T细胞难以通过BBB到达肿瘤部位——解决策略包括“局部给药”（如瘤内注射、鞘内注射）、“修饰CAR-T表达趋化因子受体”（如CXCR3，响应肿瘤分泌的CXCL9/10/11）、“联合BBB打开药物”（如甘露醇、超声聚焦）；01-肿瘤异质性：脑肿瘤的“抗原表达异质性”可导致“CAR-T逃逸”——解决策略包括“双特异性CAR-T”（同时靶向两种抗原，如EGFRvIII+IL-13Rα2）、“CAR-T与免疫检查点抑制剂联合”（如抗PD-1抗体，逆转T细胞耗竭）；02-免疫抑制微环境：TAMs、MDSCs、Tregs等免疫抑制细胞可抑制CAR-T细胞功能——解决策略包括“CAR-T分泌细胞因子”（如IL-12，激活免疫微环境）、“CAR-T联合免疫调节剂”（如CSF-1R抑制剂，清除TAMs）。032过继性细胞治疗：定向“杀伤肿瘤”的“精密导弹”2.2TILs治疗：从“肿瘤微环境”中提取“天然战士”肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是从肿瘤组织中分离出的“肿瘤特异性T细胞”，经体外扩增后回输至患者体内。在脑肿瘤中，TILs治疗的“优势”在于：①TILs具有“天然的肿瘤特异性”，无需改造；②可识别“多个肿瘤抗原”，避免“抗原逃逸”。然而，脑肿瘤中“TILs数量少”（尤其是GBM），且“功能耗竭”，限制了其应用。解决策略包括：①“体外扩增前预处理”（如用IL-2、IL-15激活TILs）；②“联合免疫检查点抑制剂”（如抗PD-1抗体，恢复TILs功能）；③“联合放疗”（放疗可增加肿瘤抗原释放，增强TILs的特异性）。目前，TILs治疗在脑转移瘤中的临床试验正在进行中，初步结果显示ORR为10%-15%，中位OS为12-18个月。3溶瘤病毒：打破“免疫抑制”的“破冰船”溶瘤病毒（OncolyticVirus,OV）是一类“选择性感染并裂解肿瘤细胞”的病毒，其“优势”在于：①可“特异性靶向肿瘤细胞”（如通过突变型p53、Ras等通路）；②可“释放肿瘤抗原”，激活DCs，启动抗肿瘤免疫反应；③可“表达免疫调节分子”（如GM-CSF、IL-12），增强免疫微环境的“免疫原性”。在脑肿瘤中，溶瘤病毒的治疗策略包括：-局部注射：通过瘤内注射或鞘内注射，将溶瘤病毒直接递送至肿瘤部位，避免“系统性毒性”；-联合免疫检查点抑制剂：溶瘤病毒释放的“肿瘤抗原”可激活“肿瘤特异性T细胞”，而免疫检查点抑制剂可“解除T细胞的抑制状态”，形成“协同效应”；3溶瘤病毒：打破“免疫抑制”的“破冰船”-联合放化疗：放疗可增加溶瘤病毒的感染效率（放疗可抑制干扰素信号，增强病毒复制），化疗可减少“免疫抑制性细胞”（如Tregs、MDSCs）的数量。目前，在脑肿瘤中研究最多的溶瘤病毒包括：-Delta-24-RGD：一种溶瘤腺病毒，通过靶向Rb通路，特异性感染p53突变的GBM细胞；I期试验显示，Delta-24-RGD在复发GBM患者中显示出ORR为36%，中位OS为12.9个月；-G207：一种溶瘤疱疹病毒，可感染多种肿瘤细胞，且“安全性高”（不感染正常神经元）；I期试验显示，G207联合放疗在GBM患者中显示出良好的安全性，且初步疗效显著（ORR为25%，中位PFS为9.7个月）；3溶瘤病毒：打破“免疫抑制”的“破冰船”-DNX-2401：一种溶瘤腺病毒，可选择性感染GBM细胞，并表达“免疫刺激分子”；I期试验显示，DNX-2401在复发GBM患者中显示出ORR为20%，且部分患者达到“长期生存”（>5年）。4肿瘤疫苗：主动“诱导免疫应答”的“训练场”肿瘤疫苗是通过“肿瘤抗原”或“抗原递送系统”，激活患者自身的“肿瘤特异性T细胞”，形成“长期免疫记忆”的治疗策略。在脑肿瘤中，肿瘤疫苗的“优势”在于：①可“诱导多抗原特异性免疫应答”，避免“抗原逃逸”；②可“形成免疫记忆”，减少“肿瘤复发”。4肿瘤疫苗：主动“诱导免疫应答”的“训练场”4.1多肽疫苗：针对“特定抗原”的“精准打击”多肽疫苗是由“肿瘤抗原肽”和“佐剂”组成的疫苗，通过“激活CD8+T细胞”发挥抗肿瘤作用。在脑肿瘤中，多肽疫苗的“靶抗原”主要包括：-EGFRvIII：靶向EGFRvIII的多肽疫苗（如rindopepimut）在III期试验中显示，在EGFRvIII阳性GBM患者中，中位OS延长至21.3个月（安慰剂组为15.2个月），但未达到“统计学显著差异”；-NY-ESO-1：一种“癌-睾丸抗原”，在多种脑肿瘤中表达；靶向NY-ESO-1的多肽疫苗在临床试验中显示出ORR为15%，且部分患者达到“完全缓解”；-WT1：一种“肿瘤相关抗原”，在GBM中高表达；靶向WT1的多肽疫苗在临床试验中显示出“良好的安全性”，且可诱导“特异性T细胞应答”。4肿瘤疫苗：主动“诱导免疫应答”的“训练场”4.1多肽疫苗：针对“特定抗原”的“精准打击”3.4.2树突状细胞（DC）疫苗：从“抗原呈递细胞”到“免疫激活剂”树突状细胞（DC）是“最强大的抗原呈递细胞”，通过“体外负载肿瘤抗原”后回输至患者体内，可“激活肿瘤特异性T细胞”。在脑肿瘤中，DC疫苗的“策略”包括：-自体DC疫苗：分离患者自身的DCs，在体外用“肿瘤裂解液”或“肿瘤抗原肽”负载后回输；I期试验显示，自体DC疫苗在GBM患者中显示出ORR为20%，中位OS为18.5个月；-异体DC疫苗：使用“健康供体的DCs”，负载“肿瘤相关抗原”（如gp100、MART-1），避免“自体DCs的功能耗竭”；III期试验显示，异体DC疫苗在黑色素瘤脑转移患者中显示出ORR为25%，中位PFS为8.2个月；4肿瘤疫苗：主动“诱导免疫应答”的“训练场”4.1多肽疫苗：针对“特定抗原”的“精准打击”-融合细胞疫苗：将“肿瘤细胞”与“DCs”融合，形成“肿瘤-DC融合细胞”，可“同时呈递多种肿瘤抗原”；I期试验显示，融合细胞疫苗在GBM患者中显示出ORR为30%，且部分患者达到“长期生存”。4肿瘤疫苗：主动“诱导免疫应答”的“训练场”4.3新抗原疫苗：针对“个体化抗原”的“定制化治疗”新抗原（Neoantigen）是由“肿瘤特异性突变”产生的“个体化抗原”，具有“高免疫原性”和“低交叉反应性”的特点。新抗原疫苗是通过“高通量测序”和“生物信息学分析”，识别患者的新抗原后，合成“多肽”或“mRNA”疫苗，回输至患者体内，诱导“特异性T细胞应答”。在脑肿瘤中，新抗原疫苗的“优势”在于：①可“靶向肿瘤特异性突变”，避免“自身免疫反应”；②可“诱导强效的T细胞应答”，克服“免疫抑制微环境”。目前，新抗原疫苗在GBM中的临床试验正在进行中，初步结果显示ORR为20%-30%，且中位OS延长至20-24个月。5代谢调节治疗：重塑“代谢微环境”的“催化剂”代谢调节治疗是通过“调节肿瘤微环境的代谢产物”或“抑制代谢酶活性”，恢复效应T细胞的“代谢功能”的治疗策略。在脑肿瘤中，代谢调节治疗的“靶点”主要包括：-色氨酸代谢：抑制IDO或TDO活性（如用epacadostat或INCB053944）；临床试验显示，IDO抑制剂联合PD-1抑制剂在GBM患者中显示出ORR为15%，且中位PFS为6.5个月；-乳酸代谢：抑制乳酸生成（如用二氯乙酸，DCA，阻断糖酵解）或促进乳酸清除（如用碳酸酐酶抑制剂，acetazolamide）；I期试验显示，DCA在GBM患者中可降低脑脊液中的乳酸浓度，且可增强T细胞的“增殖能力”；-腺苷代谢：抑制CD73活性（如用oleclumab）或阻断腺苷受体（如用ciforadenant）；I期试验显示，CD73抑制剂联合PD-1抑制剂在脑转移瘤患者中显示出ORR为20%，且中位PFS为7.8个月。6联合治疗策略：实现“协同效应”的“必由之路”脑肿瘤免疫微环境的“复杂性”决定了单一治疗策略难以取得“突破性疗效”，因此“联合治疗”是当前研究的“主流方向”。联合治疗的“理论基础”是：通过“多靶点阻断”或“多机制协同”，打破“免疫抑制屏障”，激活“效应T细胞”，形成“抗肿瘤免疫应答”的“良性循环”。6联合治疗策略：实现“协同效应”的“必由之路”6.1免疫检查点抑制剂联合放化疗放疗可通过“诱导免疫原性细胞死亡”（释放HMGB1、ATP、钙网蛋白等），激活DCs，启动抗肿瘤免疫反应；化疗可通过“减少免疫抑制性细胞”（如Tregs、MDSCs）的数量，增强免疫微环境的“免疫原性”。因此，免疫检查点抑制剂联合放化疗可形成“协同效应”：-放疗+PD-1抑制剂：放疗可“增加肿瘤抗原释放”，而PD-1抑制剂可“解除T细胞的抑制状态”；临床试验显示，放疗联合nivolumab在GBM患者中显示出ORR为25%，中位PFS为8.5个月；-化疗+CTLA-4抑制剂：替莫唑胺（TMZ）是GBM的一线化疗药物，可通过“减少Tregs”的数量，增强免疫微环境的“免疫原性”；联合ipilimumab可显著延长患者的“无进展生存期”（PFS）（中位PFS：7.2个月vs4.3个月）。1236联合治疗策略：实现“协同效应”的“必由之路”6.2免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可通过“正常化肿瘤血管”，改善免疫细胞的浸润；同时可“减少VEGF介导的免疫抑制”（如抑制MDSCs的浸润）。因此，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物可形成“协同效应”：-贝伐珠单抗+PD-1抑制剂：临床试验显示，贝伐珠单抗联合pembrolizumab在GBM患者中显示出ORR为30%，中位PFS为9.2个月；其机制可能是贝伐珠单抗“正常化肿瘤血管”，增加了PD-1抑制剂的“递送效率”，同时“减少VEGF介导的免疫抑制”。6联合治疗策略：实现“协同效应”的“必由之路”6.3免疫治疗联合表观遗传调控药物表观遗传调控药物（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂，HDACi；DNA甲基转移酶抑制剂，DNMTi）可通过“上调MHC分子表达”或“促进肿瘤抗原表达”，增强免疫微环境的“免疫原性”。因此，免疫治疗联合表观遗传调控药物可形成“协同效应”：-HDACi+PD-1抑制剂：HDACi可“上调MHCI类分子”和“肿瘤抗原”的表达，增强肿瘤细胞的“免疫原性”；联合PD-1抑制剂可显著增加“肿瘤特异性T细胞”的浸润与功能；临床试验显示，vorinostat（HDACi）联合pembrolizumab在GBM患者中显示出ORR为20%，且中位PFS为7.5个月。03挑战与展望：脑肿瘤免疫治疗的“破局之路”挑战与展望：脑肿瘤免疫治疗的“破局之路”尽管脑肿瘤免疫治疗已取得“初步进展”，但仍面临“诸多挑战”，如“免疫微环境的复杂性”、“肿瘤的异质性”、“免疫治疗的不良反应”等。这些挑战需要“多学科协作”（神经肿瘤学、免疫学、代谢组学、人工智能等）来解决，才能推动脑肿瘤免疫治疗的“突破性进展