药物性肝损伤肝小胆管损伤诊断与处理方案

药物性肝损伤肝小胆管损伤诊断与处理方案演讲人01药物性肝损伤肝小胆管损伤诊断与处理方案02引言：药物性肝损伤肝小胆管损伤的临床挑战03肝小胆管损伤的病理生理基础：从分子机制到组织学改变04肝小胆管损伤的临床表现与分型：从无症状到肝衰竭05肝小胆管损伤的诊断策略：从可疑线索到精准确诊06肝小胆管损伤的处理方案：从停药到肝移植07预后与预防：从被动治疗到主动防控08总结：肝小胆管损伤诊疗的“个体化精准之路”目录01药物性肝损伤肝小胆管损伤诊断与处理方案02引言：药物性肝损伤肝小胆管损伤的临床挑战引言：药物性肝损伤肝小胆管损伤的临床挑战作为一名深耕肝病领域十余年的临床医生，我深刻体会到药物性肝损伤（DILI）的复杂性与潜在风险。在DILI的诸多病理类型中，肝小胆管损伤因其隐匿起病、易进展为慢性胆管病变，甚至导致胆管缺失综合征，成为临床诊断与处理的难点。近年来，随着新药研发加速、中草药及保健品广泛使用，肝小胆管损伤的发病率呈上升趋势，但其临床表现缺乏特异性，早期识别易被忽视，晚期干预效果有限，给患者带来沉重健康负担。肝小胆管作为肝脏胆汁排泄的“微细管道”，其结构与功能的完整性对维持胆汁流至关重要。药物或其代谢产物可通过直接毒性、免疫介导、胆汁酸转运障碍等多重机制损伤小胆管上皮细胞，导致胆汁淤积、管腔狭窄甚至闭锁。这种损伤若未能及时干预，可能进展为“胆管消失综合征”（VanishingBileDuctSyndrome,VBDS），最终发展为肝硬化、肝功能衰竭，需肝移植挽救生命。引言：药物性肝损伤肝小胆管损伤的临床挑战因此，构建系统、规范的肝小胆管损伤诊断与处理流程，实现“早期识别、精准干预、动态评估”，对改善患者预后具有不可替代的临床价值。本文将结合最新研究进展与临床实践经验，从病理生理、临床表现、诊断策略、处理方案及预后预防五个维度，全面阐述药物性肝损伤肝小胆管损伤的诊疗要点。03肝小胆管损伤的病理生理基础：从分子机制到组织学改变肝小胆管的解剖结构与生理功能肝小胆管由肝内胆管的终末分支构成，直径通常<15μm，由单层立方上皮细胞（胆管细胞，Cholangiocytes）围绕基底膜形成。胆管细胞具有多种生理功能：①分泌作用：分泌碳酸氢盐、黏液等成分调节胆汁pH与黏稠度；②吸收与重吸收：吸收胆汁中的水分、电解质及部分代谢产物；③免疫防御：表达Toll样受体（TLRs）、黏附分子等，参与肝脏局部免疫应答；④细胞间通讯：通过缝隙连接（如connexin32）、旁分泌因子与肝细胞、肝星状细胞（HSCs）相互作用，维持肝脏微环境稳态。肝小胆管胆汁流的形成依赖于胆管细胞顶端（管腔侧）与基底外侧（血液侧）的转运蛋白协同作用，包括：-顶端膜：胆盐输出泵（BSEP，ABCB11）介导胆酸分泌，多药耐药相关蛋白2（MRP2，ABCC2）介导结合型胆红素、硫酸化胆酸分泌；肝小胆管的解剖结构与生理功能-基底外侧膜：多药耐药蛋白3（MRP3，ABCC3）介导未结合型胆酸重吸收，Na⁺/牛磺胆酸共转运多肽（NTCP，SLC10A1）介导胆酸从血液摄取至肝细胞。这些转运蛋白的功能平衡是胆汁正常流动的基础，也是药物损伤的主要靶点。药物导致肝小胆管损伤的核心机制药物性肝小胆管损伤的发病机制复杂，涉及“直接毒性”“免疫介导”“胆汁酸转运障碍”及“微环境失衡”等多重途径，具体机制如下：药物导致肝小胆管损伤的核心机制直接细胞毒性：药物/代谢产物的“直接打击”某些药物或其活性代谢产物可直接损伤胆管细胞，通过以下途径发挥作用：-氧化应激与线粒体损伤：药物经肝细胞细胞色素P450（CYP450）酶系代谢（如CYP3A4、CYP2E1）产生亲电子中间产物，消耗谷胱甘肽（GSH），导致活性氧（ROS）过度堆积，破坏胆管细胞线粒体膜电位，诱导细胞凋亡。例如，抗真菌药酮康唑的代谢产物可抑制胆管细胞呼吸链复合物Ⅰ，导致ATP合成障碍。-细胞骨架破坏与细胞脱落：药物可干扰胆管细胞微管、微丝结构（如秋水仙碱抑制微管聚合），导致细胞极性丧失、管腔结构破坏，胆汁泄漏入肝实质引发炎症反应。-膜脂质过氧化：亲脂性药物（如某些降脂药）整合至胆管细胞膜，引发脂质过氧化，破坏膜流动性与通透性。药物导致肝小胆管损伤的核心机制免疫介导损伤：适应性免疫的“误伤”药物作为半抗原或载体，与胆管细胞蛋白结合形成“药物-蛋白复合物”，被抗原呈递细胞（如树突状细胞）处理并呈递给T淋巴细胞，激活适应性免疫应答：-细胞免疫：CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞识别胆管细胞表面药物-肽复合物（通过MHCⅠ类分子呈递），穿孔素/颗粒酶介导细胞凋亡；CD4⁺辅助T细胞（Th1/Th17）分泌IFN-γ、IL-17等炎症因子，激活巨噬细胞，释放TNF-α、IL-1β，加剧胆管损伤。-体液免疫：B淋巴细胞产生针对胆管细胞或药物-蛋白复合物的抗体（如抗核抗体、抗平滑肌抗体），通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）或补体激活途径损伤胆管细胞。典型药物如氟氯西林（引起“氟氯西林肝炎”）、阿莫西林-克拉维酸酸（引起“胆汁淤积性肝炎”）均可通过免疫介导机制导致肝小胆管损伤。药物导致肝小胆管损伤的核心机制胆汁酸转运障碍：胆汁流的“交通阻塞”药物可通过抑制胆汁酸转运蛋白表达或功能，导致胆汁酸在肝内蓄积，引发“胆汁淤积性肝损伤”：-转运蛋白抑制：如环孢素A、他克莫司通过抑制BSEP（ABCB11）和MRP2（ABCC2），减少胆酸分泌；雌激素通过下调NTCP（SLC10A1）减少胆酸摄取，同时上调MRP3促进胆酸反流，导致胆汁淤积。-转运蛋白内化与降解：药物（如利福平）可激活蛋白激酶C（PKC），导致BSEP从胆管细胞顶端膜内化至胞浆，减少功能性转运蛋白数量。胆汁酸蓄积不仅直接损伤胆管细胞（通过激活死亡受体Fas、诱导ROS），还可通过“胆汁酸毒性”激活HSCs，促进肝纤维化进展。药物导致肝小胆管损伤的核心机制微环境失衡：胆管周围“生态破坏”1胆管细胞生存依赖于肝星状细胞（HSCs）、肝窦内皮细胞（LSECs）、肝细胞等构成的微环境，药物可通过破坏微环境间通讯导致胆管损伤：2-HSCs活化：药物（如乙醇、异烟肼）激活HSCs，分泌转化生长因子-β1（TGF-β1）、血小板衍生生长因子（PDGF），促进胆管周围纤维化，压迫小胆管导致管腔狭窄。3-LSECs功能损伤：LSECs分泌血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）维持胆管细胞存活，药物（如博来霉素）可损伤LSECs，导致胆管细胞营养供应不足。肝小胆管损伤的组织学改变肝穿刺活组织检查（肝活检）是诊断肝小胆管损伤的“金标准”，其组织学特征因损伤机制与病程阶段不同而异：肝小胆管损伤的组织学改变急性期（<6周）-小胆管病变：胆管上皮细胞变性（气球样变、嗜酸性变）、坏死脱落，管腔内胆栓形成（胆汁淤积标志）；胆管增生（胆管细胞增殖≥10个/×200倍视野，正常<3个）；胆管周围炎（中性粒细胞、淋巴细胞浸润）。-肝实质改变：肝细胞羽毛样变性（胆汁淤积特征）、点状坏死；汇管区扩大，炎症细胞浸润（以淋巴细胞、浆细胞为主）。肝小胆管损伤的组织学改变慢性期（>6周）-胆管缺失：小胆管数量减少（≥50%，与正常对照相比），严重者完全消失（“胆管消失综合征”）；残留胆管上皮细胞扁平化、萎缩。-纤维化与胆管周围硬化：汇管区纤维组织增生，包绕小胆管形成“洋葱皮样”纤维化；晚期可发展为纤维间隔形成、肝硬化。-胆汁性改变：肝细胞内胆色素沉积、铜沉积（铜结合蛋白阳性，如Ceruloplasmin）。特殊类型：药物所致“胆管消失综合征”（VBDS）的组织学特征为：进行性小胆管数量减少（>50%），无胆管增生，胆管周围纤维化轻至中度，肝细胞内胆汁淤积不明显，需与原发性硬化性胆管炎（PSC）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）鉴别。04肝小胆管损伤的临床表现与分型：从无症状到肝衰竭临床表现：隐匿起病与异质性特征肝小胆管损伤的临床表现缺乏特异性，可从无症状生化异常到急性肝衰竭，其异质性取决于药物种类、剂量、暴露时间及个体易感性。临床表现：隐匿起病与异质性特征症状与体征-无症状型：多在常规体检或因其他疾病检查时发现，表现为单纯ALP、GGT升高（胆汁淤积标志），或ALT、AST轻度升高（混合型）。-症状型：-淤胆症状：黄疸（皮肤、巩膜黄染，尿色加深）、皮肤瘙痒（与胆汁酸蓄积刺激神经末梢有关）、大便颜色变浅（陶土样便，胆汁排泄减少）；-全身症状：乏力（能量代谢障碍）、纳差（胆汁消化功能下降）、体重下降（慢性期表现）；-并发症相关症状：腹水（肝硬化失代偿）、消化道出血（门脉高压）、肝性脑病（肝衰竭）。临床表现：隐匿起病与异质性特征实验室检查-肝功能指标：-胆汁淤积型：ALP升高（>2倍ULN，敏感指标）、GGT升高（>3倍ULN，特异性较高）、总胆红素（TBil）升高（直接胆红素为主，DBil/TBil>60%）；-细胞损伤型：ALT、AST升高（可伴有ALP、GGT轻度升高，混合型）；-合成功能：白蛋白降低（慢性肝损伤）、凝血酶原时间（PT）延长（肝衰竭标志）、胆碱酯酶（CHE）降低。-炎症标志物：CRP、白细胞计数多正常（与病毒性肝炎鉴别）；免疫球蛋白（IgG、IgM）可升高（免疫介导损伤）。-自身抗体：约30-50%患者可检出自身抗体（如ANA、SMA、抗LKM-1），但滴度通常较低（<1:160），需警惕与自身免疫性肝病重叠。临床表现：隐匿起病与异质性特征影像学检查-超声：肝内胆管轻度扩张（直径<3mm，正常<2mm），胆囊增大（胆汁淤积导致），肝实质回声不均匀（慢性期纤维化）。-CT/MRI：肝体积增大，肝内胆管“枯枝状”改变（晚期胆管缺失），肝门区淋巴结肿大（炎症反应）；MRI胰胆管造影（MRCP）显示肝内胆管分支稀疏，无“串珠样”改变（与PSC鉴别）。临床分型：基于机制与病程的个体化评估为指导诊断与治疗，肝小胆管损伤需结合“发病机制”“病程阶段”及“临床严重程度”进行分型：临床分型：基于机制与病程的个体化评估按发病机制分型-直接毒性型：多见于剂量依赖性药物（如对乙酰氨基酚过量、某些中药成分），起病较快（1-4周），临床以胆汁淤积为主（ALP、GGT显著升高），肝活检可见胆管上皮细胞坏死、胆栓形成。01-免疫介导型：多见于特异质反应性药物（如氟氯西林、阿莫西林-克拉维酸酸），起病较隐匿（数周至数月），可伴有发热、皮疹、关节痛等过敏症状，自身抗体阳性率高，肝活检可见胆管周围炎、肉芽肿形成。02-胆汁转运障碍型：多见于药物相互作用（如环孢素A+克拉霉素）或激素类药物（如口服避孕药），临床以胆汁淤积为主，ALP升高显著，肝活检可见胆管增生、胆汁淤积，无明显炎症。03临床分型：基于机制与病程的个体化评估按病程阶段分型-急性肝小胆管损伤：病程<6周，表现为黄疸、瘙痒、ALP/GGT升高，停药后多可恢复。-慢性肝小胆管损伤：病程>6周，持续ALP/GGT升高，肝活检可见胆管缺失、纤维化，部分进展为VBDS或肝硬化。临床分型：基于机制与病程的个体化评估按临床严重程度分型（DILI严重程度分级）-轻度：无症状或轻微症状，ALT/ALP<3倍ULN，TBil<2倍ULN，PT延长<3秒；A-中度：明显症状（乏力、纳差、黄疸），ALT/ALP3-10倍ULN，TBil2-5倍ULN，PT延长3-6秒；B-重度：严重症状（腹水、肝性脑病），ALT/ALP>10倍ULN，TBil>5倍ULN，PT延长>6秒，或INR>1.5；C-急性肝衰竭：PT>100秒（INR>6.5）伴肝性脑病，或TBil>171μmol/L伴INR>1.5，28天内死亡或需肝移植。D05肝小胆管损伤的诊断策略：从可疑线索到精准确诊肝小胆管损伤的诊断策略：从可疑线索到精准确诊肝小胆管损伤的诊断是一个“综合分析、动态评估、排除鉴别”的过程，需结合用药史、临床表现、实验室检查、影像学及肝活检结果，避免“单一指标依赖”与“过度诊断”。第一步：识别可疑药物与暴露史详细、准确的用药史是诊断的基石，需重点关注：-药物清单：包括处方药（如抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药）、非处方药（如解热镇痛药）、中草药（如土三七、何首乌）、保健品（如减肥产品、蛋白粉）、膳食补充剂（如维生素、矿物质）；-用药时间：潜伏期（从用药到出现症状的时间）是关键指标——直接毒性型潜伏期短（1-4周），免疫介导型潜伏期长（数周至数月）；-用药剂量与疗程：高剂量、长疗程药物风险更高（如异烟肼长期抗结核治疗）；-药物相互作用：如酮康唑+他汀类（增加肝毒性风险）、环孢素A+红霉素（抑制CYP3A4，升高环孢素血药浓度）；-既往史：基础肝病（如慢性乙肝、脂肪肝）、过敏史（药物过敏）、遗传易感性（如HLA-B5701与阿巴卡韦过敏相关）。第二步：临床评估与初步分型症状与体征评估重点询问黄疸、瘙痒、乏力、纳差等症状，检查皮肤巩膜黄染、肝脾大小、腹水征等，初步判断损伤严重程度。第二步：临床评估与初步分型实验室检查初筛-肝功能谱：明确ALT、AST、ALP、GGT、TBil水平，判断“肝细胞损伤型”（ALT/AST升高为主）、“胆汁淤积型”（ALP/GGT升高为主）或“混合型”；-炎症与免疫指标：CRP、血常规、免疫球蛋白、自身抗体（ANA、SMA、AMA、抗LKM-1），排除病毒性肝炎（乙肝、丙肝抗体、HBV-DNA、HCV-RNA）、自身免疫性肝病（抗AMA、抗SP100、抗gp210用于PBC，抗PDC-E2用于PSC）；-胆汁酸代谢：血清总胆汁酸（TBA）、甘胆酸（CG），评估胆汁淤积程度。第三步：影像学与肝活检：精准诊断的核心工具影像学检查：排除肝外胆道梗阻-超声：首选无创检查，观察肝内胆管扩张、胆囊大小、肝实质回声，排除胆总管结石、肿瘤等梗阻因素；01-MRCP：清晰显示肝内外胆管结构，若肝内胆管“枯枝状”改变（无扩张）、胆总管正常，支持肝内胆汁淤积；02-ERCP：仅当高度怀疑肝外梗阻时使用，避免加重胆管损伤。03第三步：影像学与肝活检：精准诊断的核心工具肝活检：诊断的“金标准”肝活检对肝小胆管损伤的诊断具有不可替代的价值，尤其在以下情况：-临床与实验室检查难以区分DILI与自身免疫性肝病；-怀疑慢性化或VBDS；-需明确损伤机制（如直接毒性vs免疫介导）。肝活检操作规范：-穿刺时机：在停药后2-4周进行（避免药物直接干扰），急性重症者需在病情稳定后（如PT<15秒，血小板>5×10⁹/L）；-穿刺部位：选择右肝前叶，避开大血管；-组织学评估：由经验丰富的病理医师阅片，重点关注小胆管数量、形态、炎症浸润、纤维化程度，结合RUCAM量表评估药物-肝损伤相关性。第三步：影像学与肝活检：精准诊断的核心工具肝活检：诊断的“金标准”肝活检在肝小胆管损伤中的诊断价值：-直接证据：小胆管上皮细胞变性坏死、胆栓形成、胆管增生（急性期）；胆管缺失（>50%）、胆管周围纤维化（慢性期）；-鉴别诊断：与PBC（肉芽肿形成、胆管上皮“栅栏样”排列）、PSC（纤维化胆管、“洋葱皮样”改变）、Alagille综合征（小叶间胆管减少）鉴别。第四步：药物-肝损伤相关性评估：RUCAM量表的应用RUCAM量表（RousselUclafCausalityAssessmentMethod）是目前国际上最常用的DILI因果关系评估工具，其评估内容包括：-用药史与潜伏期（0-3分）；-停药后转归（0-3分）；危险因素（如饮酒、基础肝病，0-2分）；并用药物（0-1分）；文献依据（0-3分）。总分分级：->8分：高度可能；第四步：药物-肝损伤相关性评估：RUCAM量表的应用-6-8分：很可能；-3-5分：可能；-1-2分：不太可能；-≤0分：可排除。注意事项：RUCAM量表对肝小胆管损伤的评估需结合肝活检结果，因胆汁淤积型DILI的潜伏期可能较长（如某些抗生素潜伏期可达数月），避免“假阴性”。第五步：鉴别诊断：排除“伪装者”肝小胆管损伤需与以下疾病鉴别：第五步：鉴别诊断：排除“伪装者”肝外胆道梗阻-病因：胆总管结石、胰头癌、壶腹癌；-鉴别点：超声/MRCP显示肝内外胆管扩张（直径>3mm）、胆囊肿大，ERCP可发现梗阻部位；-实验室：ALP、GGT显著升高（>5倍ULN），TBil升高为主，ALT/AST轻度升高。020301第五步：鉴别诊断：排除“伪装者”自身免疫性肝病壹-PBC：中年女性多见，抗AMA阳性（95%），肝活检可见非化脓性破坏性胆管炎；贰-PSC：男性多见，与炎症性肠病相关，MRCP显示胆管“串珠样”改变，抗ANCA阳性（40%）；叁-AIH：女性多见，转氨酶显著升高（>5倍ULN），抗ANA/SMA阳性，IgG升高。第五步：鉴别诊断：排除“伪装者”遗传性胆管疾病-Alagille综合征：儿童多见，心脏异常（法洛四联征）、面部特征（前额突出、眼距宽），肝活检显示小叶间胆管减少；-良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）：反复发作黄疸，ALP/GGT升高，肝活检正常或轻度胆汁淤积，无胆管损伤。06肝小胆管损伤的处理方案：从停药到肝移植肝小胆管损伤的处理方案：从停药到肝移植肝小胆管损伤的处理原则是“早期干预、个体化治疗、多学科协作”，核心目标是“阻止损伤进展、促进胆汁流恢复、预防并发症”。基础治疗：停药与支持治疗立即停用可疑药物停药是治疗DILI的“第一要务”，即使高度可疑的药物也应立即停用，无需等待“明确证据”。研究显示，早期停药（潜伏期内）可降低50%的肝衰竭风险。基础治疗：停药与支持治疗支持治疗-营养支持：高热量、高蛋白（1.2-1.5g/kg/d）、低脂饮食，补充维生素（维生素K、B族、E），纠正电解质紊乱（低钾、低钠）；-对症治疗：-瘙痒：考来烯胺（4gtid，结合肠道胆汁酸）、熊去氧胆酸（UDCA，10-15mg/kg/d）；-乏力：适当休息，避免劳累；-黄疸：TBil>171μmol/L时，可考虑血浆置换（临时改善胆红素水平）。药物治疗：针对不同机制的精准干预利胆与胆汁酸代谢调节-熊去氧胆酸（UDCA）：一线药物，通过促进胆汁分泌、抑制胆汁酸重吸收、保护胆管上皮细胞膜，改善胆汁淤积。用法：10-15mg/kg/d，分2-3次口服，疗程3-6个月。-S-腺苷蛋氨酸（SAMe）：通过转甲基作用促进胆汁酸代谢，通过转硫作用提供巯基，清除ROS。用法：500-1000mg/d，静脉滴注或口服，疗程2-4周。药物治疗：针对不同机制的精准干预免疫调节治疗03-硫唑嘌呤：联合激素使用（1mg/kg/d），可减少激素用量，但需监测血常规（白细胞减少）、肝功能。02-糖皮质激素：泼尼松龙（30-40mg/d，口服），逐渐减量（每周减5mg），疗程8-12周。注意监测血糖、血压、骨密度，避免长期使用。01适用于免疫介导型肝小胆管损伤（如氟氯西林、阿莫西林-克拉维酸酸所致）：药物治疗：针对不同机制的精准干预抗炎与抗氧化治疗-N-乙酰半胱氨酸（NAC）：直接提供巯基，补充GSH，清除ROS，适用于急性重症DILI（如对乙酰氨基酚所致）。用法：150mg/kg/d，静脉滴注，连续3天，后改为口服600mgbid。-甘草酸制剂：如甘草酸二铵（150mg/d，静脉滴注），具有抗炎、免疫调节作用，但需注意水钠潴留风险。药物治疗：针对不同机制的精准干预针对胆管损伤的靶向治疗-法尼醇X受体（FXR）激动剂：如奥贝胆酸（OCA），通过激活FXR抑制胆汁酸合成，促进胆汁分泌。用法：5-10mg/d，口服，适用于对UDCA应答不佳的胆汁淤积型DILI。-TGR5激动剂：如INT-767，通过激活TGR5促进胆汁分泌，减少胆汁酸毒性，尚在临床试验阶段。并发症处理：预防病情进展胆汁淤积性瘙痒-一线治疗：UDCA、考来烯胺；-二线治疗：利福平（150mgbid，抑制胆汁酸转运）、纳曲酮（阿片受体拮抗剂，50mg/d，逐渐加量至100mg/d）。并发症处理：预防病情进展肝衰竭-人工肝支持系统（ALSS）：包括血浆置换、分子吸附循环系统（MARS）、血浆灌流，通过清除胆红素、炎症因子，为肝细胞再生争取时间；-肝移植：指征：①急性肝衰竭（PT>100秒，INR>6.5，伴肝性脑病）；②慢性肝小胆管损伤进展为肝硬化，伴难治性腹水、消化道出血、肝性脑病；③VBDS伴肝功能严重受损。并发症处理：预防病情进展肝纤维化与肝硬化-抗纤维化治疗：秋水仙碱（0.5mgbid，抑制HSCs活化）、吡非尼酮（800mg/d，抑制TGF-β1），但疗效有限；-监测：每6个月检测肝硬度（FibroScan）、肝脏超声，评估纤维化进展。慢性肝小胆管损伤的长期管理慢性肝小胆管损伤（病程>6周）需长期随访与管理，目标是：01-定期复查：每3个月复查肝功能（ALT、AST、ALP、GGT、TBil）、肝脏超声、凝血功能；02-肝活检评估：若病情持续进展（ALP/GGT持续升高、白蛋白下降），每6-12个月重复肝活检，评估胆管缺失与纤维化程度；03-并发症预防：避免肝毒性药物、饮酒，接种乙肝疫苗（预防重叠感染），监测门脉高压（胃镜检查食管静脉曲张）。0407预后与预防：从被动治疗到主动防控预后评估：影响因素与转归肝小胆管损伤的预后取决于“损伤机制”“病程阶段”及“干预时机”：1-急性型：多数患者停药后4-12周肝功能恢复正常，预后良好；2-慢性型：约20-30%患者进展为VBDS或肝硬化，其中50%需肝移植；3-高危因素：高龄（>65岁）、基础肝病（乙肝、脂肪肝）、药物相互作用、免疫介导型损伤。4预后评估指标：5-实验室：ALP/GGT持续升高>3个月、白蛋白<35g/L、PT延长>6秒；6-影像学：肝内胆管“枯枝状”改变、脾脏肿大；7-肝活检：胆管缺失>50%、纤维化分期≥F