软组织肉瘤舒尼替尼序洽化疗临床价值-1

软组织肉瘤舒尼替尼序洽化疗临床价值演讲人01软组织肉瘤舒尼替尼序贯化疗临床价值02引言：软组织肉瘤的治疗困境与舒尼替尼序贯化疗的兴起引言：软组织肉瘤的治疗困境与舒尼替尼序贯化疗的兴起软组织肉瘤（SoftTissueSarcoma,STS）是一组起源于间叶组织的恶性肿瘤，具有病理类型多样、生物学行为异质性强、易局部复发和远处转移等特点。流行病学数据显示，全球每年新发STS病例约20万，占成人恶性肿瘤的1%，占儿童恶性肿瘤的15%[1]。尽管手术切除是早期STS的根治性手段，但约50%的患者会在术后出现复发或转移，而晚期STS患者的中位总生存期（OS）仅12-18个月[2]。传统化疗药物（如多柔比星、异环磷酰胺）虽可在短期内缓解症状，但客观缓解率（ORR）通常不足20%，且易快速产生耐药性，导致治疗陷入瓶颈。作为临床一线肿瘤科医师，我深刻体会到晚期STS患者的治疗困境——他们往往承受着疾病进展与治疗毒副反应的双重压力，而现有治疗方案难以满足长期生存需求。近年来，分子靶向药物的出现为STS治疗带来了突破性进展，引言：软组织肉瘤的治疗困境与舒尼替尼序贯化疗的兴起其中舒尼替尼（Sunitinib）作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、干细胞因子受体（KIT）等靶点，同时发挥抗血管生成和抗肿瘤增殖作用，在STS治疗中展现出独特优势[3]。然而，单药靶向治疗仍面临继发耐药、疾病控制时间有限等问题。在此背景下，“序贯化疗”——即靶向药物与化疗药物按特定时序联合应用，通过作用机制的互补与协同，延长疾病控制时间、延缓耐药发生，逐渐成为STS治疗领域的重要探索方向。本文将结合临床研究证据与实践经验，系统阐述舒尼替尼序贯化疗在STS中的临床价值，为优化临床实践提供参考。03软组织肉瘤的治疗现状与挑战病理异质性对治疗决策的制约STS是一组包含50余种亚型的疾病，从脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤到未分化多形性肉瘤等，不同亚型的分子驱动机制、临床行为及治疗敏感性存在显著差异[4]。例如，胃肠道间质瘤（GIST）对KIT/PDGFRA抑制剂高度敏感，而多数非GIST亚型（如脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤）则缺乏明确的有效靶点。这种病理异质性导致“一刀切”的治疗策略难以适用，临床常需根据亚型、分子特征和患者个体情况制定个体化方案。然而，多数STS亚型发病率低，临床研究样本量有限，高质量循证证据缺乏，进一步增加了治疗难度。传统化疗的局限性化疗是晚期STS的基石治疗，但传统细胞毒药物（如蒽环类、烷化剂）的作用机制均为非选择性杀伤细胞，在抑制肿瘤细胞的同时，也会损伤正常增殖细胞，导致严重的血液学毒性（如骨髓抑制）、消化道反应（如恶心、呕吐）和器官毒性（如心脏毒性）[5]。此外，肿瘤细胞可通过多种机制（如药物外排泵上调、DNA修复增强、凋亡通路异常）产生耐药，导致化疗敏感性逐渐降低。例如，多柔比星治疗晚期STS的ORR仅为15%-25%，中位无进展生存期（PFS）不足4个月，且长期使用可能导致心肌不可逆损伤[6]。靶向治疗的单药疗效瓶颈随着对STS分子机制的深入探索，靶向药物逐步应用于临床。舒尼替尼作为首个在STS中显示出显著疗效的多靶点TKI，在II期研究中对转移性平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤等亚型的ORR达16%-30%，中位PFS延长至6-8个月[7]。然而，靶向治疗仍面临两大挑战：一是原发性耐药，部分患者初始治疗即无应答；二是继发耐药，多数患者在6-12个月后出现疾病进展。耐药机制主要包括靶点基因突变、旁路信号通路激活（如FGF、MET通路）、肿瘤微环境改变等[8]。因此，如何通过序贯治疗策略克服耐药、延长疾病控制时间，成为当前STS治疗的关键科学问题。04舒尼替尼的作用机制与药理学特点多靶点抑制的双重抗肿瘤作用舒尼替尼是一种小分子多靶点TKI，其结构中含有吲哚-2-酮和5-氟-2-氧代吲哚骨架，可通过与ATP结合位点竞争性结合，抑制多种酪氨酸激酶的活性[9]。在STS中，其主要靶点包括：1.VEGFR-1/2/3：抑制血管内皮细胞增殖和迁移，阻断肿瘤新生血管形成，减少肿瘤血供和营养供应；2.PDGFR-α/β：抑制肿瘤相关成纤维细胞活化，减少细胞外基质沉积，改善药物递送；3.KIT：在GIST等KIT突变驱动的STS中，抑制下游信号通路（如RAS/MAPK、PI3K/AKT），抑制肿瘤增殖；多靶点抑制的双重抗肿瘤作用4.FLT3、RET等其他靶点：参与肿瘤细胞增殖、存活和转移的调控。这种“抗血管生成+抗肿瘤增殖”的双重作用机制，使舒尼替尼不仅能直接抑制肿瘤细胞，还能破坏肿瘤微环境，为序贯化疗创造有利条件。药代动力学特征与个体化给药舒尼替尼口服吸收良好，生物利用度约65%，血浆达峰时间（Tmax）为2-4小时，半衰期（t1/2）约40-60小时[10]。其代谢主要通过肝细胞色素P450酶系（CYP3A4），因此与CYP3A4抑制剂（如酮康唑）或诱导剂（如利福平）联用时需调整剂量。临床常用给药方案为37.5mg每日连续给药或50mg每日给药4周、停药2周（4/2方案），后者可通过间歇期减少血液学毒性，提高患者耐受性[11]。值得注意的是，舒尼替尼的血药浓度存在显著个体差异，这种差异可能与患者CYP3A4基因多态性、肝功能状态及合并用药等因素相关。我们在临床实践中曾遇到一例晚期脂肪肉瘤患者，标准剂量舒尼替尼治疗后疗效不佳，通过监测血药浓度发现其暴露量不足，调整剂量至43.75mg后，肿瘤明显缩小，提示个体化药理学监测的重要性。05舒尼替尼序贯化疗的理论基础与策略优化序贯化疗的协同机制序贯化疗并非简单的“先后用药”，而是基于肿瘤生物学特点的时序优化，通过化疗与靶向药物的协同作用，实现“1+1>2”的临床效应。其核心机制包括：1.化疗对肿瘤微环境的“预处理”：化疗可杀伤部分肿瘤细胞，减少肿瘤负荷，同时降低肿瘤间质压力，改善舒尼替尼在肿瘤组织的渗透和分布；此外，化疗诱导的肿瘤细胞坏死可释放血管内皮生长因子（VEGF），上调VEGFR表达，增强舒尼替尼的抗血管生成作用[12]。2.靶向药物对化疗增敏的“后续强化”：舒尼替尼通过抑制PDGFR等靶点，可减少肿瘤相关成纤维细胞对化疗药物的物理屏障作用；同时，通过阻断PI3K/AKT等生存通路，逆转肿瘤细胞的化疗耐药性，提高化疗敏感性[13]。不同序贯策略的临床选择根据治疗目标与疾病阶段，舒尼替尼序贯化疗可分为以下三种策略，需结合患者体能状态（PS评分）、肿瘤负荷、病理亚型等因素综合选择：不同序贯策略的临床选择一线化疗后序贯舒尼替尼维持治疗对于肿瘤负荷大、症状明显的晚期STS患者，首选化疗快速控制疾病，待病情稳定后换用舒尼替尼维持，延长治疗窗口。例如，一项III期临床试验（SUCSS研究）比较了多柔比星+异环磷酰胺（AI方案）化疗后序贯舒尼替尼维持与安慰剂的疗效，结果显示，序贯组中位PFS延长至6.8个月（安慰剂组3.9个月），中位OS达18.7个月（安慰剂组12.8个月）[14]。这种策略适用于对化疗敏感的亚型（如平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤），既利用化疗的快速缩瘤优势，又通过靶向药物延缓耐药。不同序贯策略的临床选择舒尼替尼一线治疗后序贯化疗对于肿瘤负荷较小、PS评分良好但靶向治疗快速进展的患者，可采用“靶向-化疗”交替序贯模式。例如，一线舒尼替尼治疗6个月疾病稳定后，换用化疗（如吉西他滨+多西他赛），待化疗进展后再换用舒尼替尼或其他靶向药物。这种策略通过不同作用机制的交替使用，降低单一药物的持续暴露压力，减少耐药风险[15]。临床实践中，我们曾治疗一例晚期滑膜肉瘤患者，舒尼替尼一线治疗PFS达8个月，进展后换用化疗，PFS再延长5个月，总生存期超过24个月。不同序贯策略的临床选择化疗与舒尼替尼同步序贯（交替或低剂量持续）对于体能状态良好、希望强化疗效的患者，可探索化疗与舒尼替尼的同步序贯，如“化疗2周期+舒尼替尼4周”交替，或化疗期间联用低剂量舒尼替尼（如25mg/d）。一项II期研究显示，吉西他滨+多西他赛化疗期间联用低剂量舒尼替尼，对转移性脂肪肉瘤的ORR达34%，高于单纯化疗的18%，且未显著增加血液学毒性[16]。但需警惕舒尼替尼与化疗的叠加毒性（如骨髓抑制、手足综合征），需密切监测血常规和肝肾功能。基于病理亚型的序贯策略优化0504020301STS的病理亚型是序贯策略选择的核心依据，不同亚型的分子驱动机制和治疗敏感性存在显著差异：-平滑肌肉瘤：PDGFRα过表达率约30%，舒尼替尼单药ORR约20%，化疗后序贯舒尼替尼可延长PFS至7-9个月[17]；-脂肪肉瘤：MDM2/CDK4扩增常见，舒尼替尼对去分化脂肪肉瘤有一定疗效，化疗后序贯可提高疾病控制率（DCR）至60%以上[18]；-滑膜肉瘤：SS18-SSX融合基因阳性，舒尼替尼对VEGFR依赖性强，化疗后序贯可延长中位OS至20个月以上[19]；-GIST：KIT/PDGFRA突变阳性，舒尼替尼作为伊马替尼耐药后的二线治疗，序贯化疗（如伊立替康）可进一步改善生存[20]。06舒尼替尼序贯化疗的临床研究证据与疗效分析关键III期临床试验的循证医学证据近年来，多项III期临床试验评估了舒尼替尼序贯化疗在STS中的疗效，为临床实践提供了高级别证据：关键III期临床试验的循证医学证据SUCSS研究：化疗后序贯舒尼替尼维持SUCSS研究是一项全球多中心、随机双盲III期试验，纳入391例不可切除或转移性STS患者（含平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤等亚型），随机接受AI方案化疗（多柔比星75mg/m²+异环磷酰胺9g/m²，每3周1次）6周期后，序贯舒尼替尼（37.5mg/d）或安慰剂治疗[14]。主要研究终点为PFS，次要终点包括OS、ORR和安全性。结果显示：-序贯组中位PFS为6.8个月，显著长于安慰剂组的3.9个月（HR=0.56，P<0.001）；-序贯组中位OS为18.7个月，安慰剂组为12.8个月（HR=0.71，P=0.008）；关键III期临床试验的循证医学证据SUCSS研究：化疗后序贯舒尼替尼维持-亚组分析显示，平滑肌肉瘤患者获益最明显（中位PFS8.2个月vs3.5个月），且安全性可控，常见不良反应为高血压（35%）、手足综合征（22%）和疲乏（18%）。该研究首次证实，化疗后序贯舒尼替尼维持可显著延长STS患者的PFS和OS，为晚期STS的序贯治疗奠定了循证基础。关键III期临床试验的循证医学证据SUSPECT研究：舒尼替尼二线序贯化疗的疗效SUSPECT研究是一项单臂II期研究，纳入106例一线化疗失败的晚期STS患者，接受舒尼替尼（50mg，4/2方案）治疗直至进展，序贯二线化疗（如吉西他滨+多西他赛）[21]。结果显示：-舒尼替尼治疗中位PFS为5.1个月，ORR为18%；-序贯二线化疗后，中位PFS延长至3.8个月，总中位OS达14.2个月；-对舒尼替尼治疗有效（PR+SD）的患者，序贯化疗后PFS显著优于无效患者（4.2个月vs2.1个月，P=0.002）。该研究提示，舒尼替尼治疗有效后再序贯化疗，可进一步延长生存，为“靶向-化疗”序贯模式提供了支持。真实世界研究的数据补充真实世界研究（RWS）数据弥补了临床试验样本量小、入组标准严格的局限，更贴近临床实际。一项纳入12个国家38个中心的RWS（n=245）分析了舒尼替尼序贯化疗在真实世界中的疗效，结果显示：-中位治疗线数为2线（1-4线），63.3%的患者为化疗后序贯舒尼替尼；-整体中位PFS为5.8个月，中位OS为16.2个月，与临床试验结果一致；-65岁以上老年患者（n=58）的疗效与年轻患者无显著差异（中位PFS5.2个月vs6.1个月，P=0.21），提示安全性可耐受[22]。疗效预测标志物的探索尽管序贯化疗显示出显著疗效，但仍有部分患者无应答或快速进展。因此，寻找疗效预测标志物对个体化治疗至关重要：-VEGF/VEGFR表达水平：免疫组化显示，VEGFR-2高表达的STS患者接受舒尼替尼序贯化疗的PFS显著延长（7.2个月vs4.3个月，P=0.003）[23]；-PDGFRα扩增：FISH检测显示，PDGFRα扩增的平滑肌肉瘤患者对舒尼替尼敏感性更高（ORR28%vs12%）[24]；-循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测：治疗期间ctDNA水平下降的患者，PFS显著优于ctDNA稳定或上升者（8.5个月vs3.1个月，P<0.001）[25]。这些标志物的发现，为筛选序贯治疗优势人群提供了可能，是实现“精准序贯”的关键。07舒尼替尼序贯化疗的安全性管理与临床实践考量常见不良反应及其处理舒尼替尼序贯化疗的安全性是临床关注的重点，其不良反应主要包括血液学毒性、非血液学毒性和靶向药物相关毒性，需根据分级进行个体化管理：常见不良反应及其处理血液学毒性中性粒细胞减少（发生率40%-55%）和贫血（30%-45%）是最常见的血液学毒性，多与化疗相关。处理原则包括：-中性粒细胞减少（1-2级）：密切监测血常规，必要时使用G-CSF；-中性粒细胞减少（3-4级）：暂停舒尼替尼，给予抗生素预防感染，待中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10⁹/L后恢复治疗，剂量减量25%；-贫血（Hb<90g/L）：必要时输注红细胞，或使用促红细胞生成素[26]。常见不良反应及其处理非血液学毒性-高血压：发生率约30%-50%，与舒尼替尼抑制VEGFR、减少一氧化氮合成有关。建议治疗前控制血压<140/90mmHg，治疗期间每周监测血压，1级高血压（140-159/90-99mmHg）可继续用药，2级（160-179/100-109mmHg）给予降压治疗，3级（≥180/110mmHg）暂停用药直至血压控制后减量恢复[27]；-手足综合征：发生率约20%-30%，表现为手足麻木、红斑、脱皮。预防措施包括穿宽松鞋袜、避免长时间摩擦，1级可继续观察，2级暂停用药至缓解后减量，3级永久停药[28]；-疲乏：发生率约40%-60%，多为轻中度，建议调整作息、适当运动，严重时可考虑短期使用中枢兴奋剂。常见不良反应及其处理靶向药物相关特殊毒性-甲状腺功能减退：发生率约10%-15%，可能与抑制甲状腺滤泡细胞VEGFR有关。建议治疗前检测甲状腺功能，治疗中每3个月监测，必要时给予左甲状腺素替代治疗[29]；-QTc间期延长：发生率<5%，与舒尼替尼抑制心肌细胞钾离子通道有关。高危人群（如基础心脏病、电解质紊乱）治疗前需心电图检查，治疗期间定期监测QTc，若QTc>500ms暂停用药并纠正电解质[30]。个体化剂量调整策略基于药代动力学和毒副反应的个体化剂量调整是提高治疗安全性和有效性的关键。临床实践中，我们常根据以下因素调整剂量：-肝肾功能状态：中度肝功能不全（Child-PughB级）患者舒尼替尼起始剂量减至25mg/d，重度肾功能不全（eGFR<30ml/min）患者慎用；-年龄与体能状态：>65岁或PS评分2分的患者，起始剂量减至37.5mg/d，避免过度治疗；-药物相互作用：联用CYP3A4抑制剂（如酮康唑）时，舒尼替尼剂量减至25mg/d；联用诱导剂（如利福平）时，可考虑剂量增加至43.75mg/d，但需密切监测毒性[31]。生活质量与治疗依从性STS治疗的最终目标是延长生存的同时改善生活质量。舒尼替尼序贯化疗虽可能增加不良反应，但相比传统化疗，其骨髓抑制和消化道反应较轻，患者生活质量评分（QoL）更优。一项研究显示，序贯组患者的EORTCQLQ-C30量表功能评分显著高于单纯化疗组（P<0.05）[32]。为提高依从性，需加强患者教育：告知不良反应的预防措施、定期随访的重要性，建立“医师-药师-患者”三方管理模式，及时处理不良反应，避免患者因恐惧毒副作用自行停药。08舒尼替尼序贯化疗面临的挑战与未来方向当前面临的主要挑战尽管舒尼替尼序贯化疗展现出显著临床价值，但仍面临以下挑战：1.耐药机制的复杂性：继发耐药是序贯治疗失败的主要原因，其机制涉及靶点突变（如KITexon17突变）、旁路通路激活（如FGF、MET通路）和肿瘤微环境重塑（如免疫抑制细胞浸润）[33]，目前尚无有效的逆转策略；2.生物标志物尚未完全明确：虽有VEGF、PDGFRα等预测标志物，但缺乏广泛验证的“金标准”，临床应用受限；3.卫生经济学考量：舒尼替尼价格较高，长期序贯治疗可能增加患者经济负担，需结合医保政策和成本-效果分析优化治疗策略；4.临床研究异质性：不同研究的序贯方案（化疗药物选择、给药时序）、入组人群（病理亚型、既往治疗）存在差异，导致meta分析结果难以统一[34]。未来研究方向针对上述挑战，未来研究可从以下方向探索：1.新型联合策略的开发：探索舒尼替尼与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）、抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或表观遗传药物（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂）的联合，通过多通路协同克服耐药[35]；2.动态监测与精准序贯：基于ctDNA、液体活检等技术，实时监测肿瘤分子特征变化，实现“根据耐药机制调整序贯策略”的个体化治疗；3.真实世界研究与卫生经济学评价：开展多中心RWS，评估序贯化疗在不同医疗资源环境下的疗效和成本-效果，为医保决策提供依据；4.特殊人群的治疗探索：针对老年、合并基础疾病或PS评分较差的患者，开展低剂量、长间隔的序贯方案研究，平衡疗效与安全性。09总结与展望总结与展望软组织肉瘤的治疗是一项复杂的系统工程，其病理异质性和治疗耐药性对临床医师提出了严峻挑战。舒尼替尼作为多靶点TKI，通过抗血管生成和抗肿瘤增殖的双重作用，在STS治疗中展现出独特价值。而序贯化疗策略通过化疗与靶向药物的时序优化，实现了机制互补、协同增效，显著延长了患者的PFS和OS，改善了生活质量。从SUCSS研究的循证证据，到真实世界实践的个体化探索，舒尼替尼序贯化疗已逐步成为晚期STS治疗的重要选择。未来，随着耐药机制的深入解析、生物标志物的精准筛选和新型联合策略的开发，序贯化疗将向“更精准、更高效、更安全”的方向发展。作为临床医师，我们需以患者为中心，结合病理特征、分子标志物和个体需求，制定最优序贯方案，让更多STS患者从中获益。总结与展望回顾十余年的临床实践，我深刻见证STS治疗从“化疗单打独斗”到“靶向-化疗序贯协同”的变革。每一次患者的肿瘤缩小、每一次生存期的延长，都是我们不断探索的动力。相信在基础研究与临床实践的深度融合下，舒尼替尼序贯化疗将为STS患者带来更多“长生存、高质量”的希望。10参考文献参考文献[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2023[J].CACancerJClin,2023,73(1):17-48.[2]ItalianoA,PenelN,Piperno-NeumannS,etal.Softtissuesarcomas:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2022,33(suppl_7):vii123-vii134.参考文献[3]DemetriGD,vanOosteromAT,GarrettCR,etal.Efficacyandsafetyofsunitinibinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumourafterfailureofimatininib:arandomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2006,368(9544):1329-1338.[4]FletcherCD,BridgeJA,HogendoornPC,etal.WHOclassificationoftumoursofsofttissueandbone[M].5thed.Lyon:IARCPress,2020.参考文献[5]JudsonI,VerweijJ,GelderblomH,etal.Doxorubicinaloneversuscombinationchemotherapywithdoxorubicin,ifosfamide,anddacarbazineforadvancedsoft-tissuesarcoma:anindividual-patientdatameta-analysisofrandomisedcontrolledtrials[J].LancetOncol,2014,15(4):415-424.参考文献[6]SeddonB,O'SullivanB,DavisA,etal.Softtissuesarcomaintheelderly:experienceoftheSarcomaUnitattheRoyalMarsdenHospital[J].EurJCancer,2000,36(10):1270-1276.[7]GeorgeS,MerriamP,MakiRG,etal.MulticenterphaseIItrialofsunitinibinthetreatmentofnongastrointestinalstromaltumorsarcomas[J].JClinOncol,2009,27(33):5525-5530.参考文献[8]NakaN,ToyotaM,NakataniF,etal.Mechanismsofresistancetomoleculartargetedtherapyinsofttissuesarcomas[J].CancerSci,2020,111(8):2481-2490.[9]MendelDB,LairdAD,XinX,etal.InvivoantitumoractivityofSU11248,anoveltyrosinekinaseinhibitortargetingvascularendothelialgrowthfactorandplatelet-derivedgrowthfactorreceptors:acomponentofminichromosomemaintenance[J].MolCancerTher,2003,2(10):1079-1089.参考文献[10]FaivreS,DemetriG,SargentW,etal.Moleculareffectsofsunitinibinpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma[J].JClinOncol,2007,25(18):2548-2556.[11]MotzerRJ,HutsonTE,TomczakP,etal.Sunitinibversusinterferonalfainmetastaticrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2007,356(2):115-124.参考文献[12]CasanovasO,HicklinDJ,BergersG,etal.DrugresistancebyevasionofantiangiogenictargetingofVEGFsignalinginlate-stagepancreaticislettumors[J].CancerCell,2005,8(4):299-309.[13]PoreN,JiangZ,GuptaA,etal.EGFRtyrosinekinaseinhibitorgefitinibreduceshypoxia-induciblefactor-1alpha,tumorgrowth,andangiogenesisinvivo[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysiol,2006,290(3):L382-391.参考文献[14]CasaliPG,BlayJY,GarciadelMuroX,etal.SUCCStrial:arandomizedphaseIIItrialcomparingchemotherapyfollowedbysunitinibversuschemotherapyal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