过敏性紫癜肾损害的代谢组学研究进展

过敏性紫癜肾损害的代谢组学研究进展演讲人01过敏性紫癜肾损害的代谢组学研究进展02引言：过敏性紫癜肾损害的临床挑战与研究新视角03代谢组学技术平台：HSPN研究的工具基础04HSPN的代谢特征：从“紊乱网络”到“核心通路”05挑战与展望：HSPN代谢组学研究的未来方向06总结：代谢组学引领HSPN研究进入“精准医学”新纪元07参考文献目录01过敏性紫癜肾损害的代谢组学研究进展02引言：过敏性紫癜肾损害的临床挑战与研究新视角引言：过敏性紫癜肾损害的临床挑战与研究新视角作为临床一线研究者，我长期接触过敏性紫癜（Henoch-SchönleinPurpura,HSP）患者，尤其是那些合并肾损害（Henoch-SchönleinPurpuraNephritis,HSPN）的病例。HSP是一种以小血管炎为主要病理改变的全身性疾病，而肾脏是最常受累的靶器官之一——约30%-60%的HSP患者会出现肾损害，其中部分进展为慢性肾衰竭（CKD），甚至需要肾脏替代治疗[1]。目前，HSPN的诊断主要依赖临床表现、尿液检查及肾活检病理分型（如国际儿童肾脏病研究组（ISKDC）分型），但早期诊断困难、个体化治疗靶点缺乏仍是临床痛点。传统研究多聚焦于免疫学机制（如IgA免疫复合物沉积、补体激活、T细胞失衡等），却难以全面解释HSPN的异质性和进展机制。引言：过敏性紫癜肾损害的临床挑战与研究新视角代谢组学（Metabolomics）作为系统生物学的重要分支，通过高通量检测生物体内小分子代谢物（<1500Da）的变化，从整体层面反映机体的生理病理状态及基因-环境相互作用的最终表型[2]。与基因组学、转录组学相比，代谢组学更贴近“phenotype”，能直接反映疾病进程中的代谢网络紊乱。近年来，代谢组学技术在HSPN研究中展现出独特优势：不仅能发现潜在的生物标志物，更能揭示免疫-代谢交互作用的深层机制，为HSPN的早期诊断、分型及个体化治疗提供新思路。本文将结合最新研究进展，系统阐述代谢组学在HSPN研究中的技术平台、核心发现、机制解析及临床转化价值，并展望未来研究方向。03代谢组学技术平台：HSPN研究的工具基础代谢组学技术平台：HSPN研究的工具基础代谢组学研究的深度与广度，很大程度上依赖于技术平台的成熟度。针对HSPN样本（如尿液、血清、血浆、肾组织等）的复杂性，研究者需根据代谢物的理化性质（如极性、挥发性、热稳定性）选择合适的技术平台。目前，HSPN研究中常用的代谢组学技术主要包括核磁共振（NMR）、质谱联用技术（MS-based）及两者联用的多平台策略，各平台在灵敏度、覆盖范围、样本通量及定性定量能力上各有侧重。1核磁共振（NMR）技术：无损检测与结构鉴定的双重优势NMR技术基于原子核在磁场中的共振现象，通过检测代谢物的化学位移、耦合常数等特征信息实现定性定量分析。其最大优势在于：①样本前处理简单（无需衍生化），可避免操作误差；②无破坏性，同一份样本可重复用于多组学分析；③能提供丰富的结构信息，便于未知代谢物鉴定。在HSPN研究中，尿液和血清是最常用的NMR样本类型。例如，Li等[3]采用1H-NMR技术分析HSPN患儿的尿液代谢谱，发现肌酸、牛磺酸及三甲胺（TMA）等代谢物显著异常，这些变化与肾小管间质损伤密切相关。然而，N技术的灵敏度相对较低（通常μmol/L级别），难以检测低丰度代谢物，这在一定程度上限制了其在HSPN早期微小损伤检测中的应用。1核磁共振（NMR）技术：无损检测与结构鉴定的双重优势2.2质谱联用技术（MS-based）：高灵敏度与广覆盖的核心支撑质谱联用技术通过色谱（液相色谱LC、气相色谱GC、超高效液相色谱UPLC）对代谢物进行分离，再经质谱检测（如四极杆-飞行时间质谱Q-TOF、三重四极杆质谱QQQ、轨道阱质谱Orbitrap），实现高灵敏度、高分辨率的代谢物分析，是目前HSPN代谢组学研究的主力平台。2.2.1液相色谱-质谱联用（LC-MS）：覆盖极性及非极性代谢物的“全能选手”LC-MS特别适合分析极性强、热不稳定的代谢物（如氨基酸、有机酸、胆汁酸、脂质等），是HSPN研究中应用最广泛的技术。根据色谱模式不同，LC-MS可分为反向色谱（RPLC，适用于非极性至中等极性代谢物，1核磁共振（NMR）技术：无损检测与结构鉴定的双重优势如脂质、类固醇）和亲水相互作用色谱（HILIC，适用于强极性代谢物，如氨基酸、糖类）。例如，Zhang等[4]采用UPLC-Q-TOF/MS技术分析HSPN患者血清的脂质代谢谱，通过RPLC模式成功鉴定出溶血磷脂酰胆碱（LPC）、磷脂酰胆碱（PC）等50余种差异脂质，其中LPC(16:0)和PC(34:1)水平与24小时尿蛋白定量呈显著正相关（r=0.72,P<0.01），提示脂质代谢紊乱参与HSPN蛋白尿的发生。2.2.2气相色谱-质谱联用（GC-MS）：挥发性及衍生化代谢物的“专业猎手”GC-MS适用于分析挥发性代谢物（如短链脂肪酸、醛类）及需衍生化后检测的极性代谢物（如有机酸、糖类）。其优势在于色谱分离度高、质谱图谱库匹配度高（如NIST、Fiehn数据库），便于代谢物定性。1核磁共振（NMR）技术：无损检测与结构鉴定的双重优势在HSPN研究中，GC-MS常用于能量代谢及肠道菌群代谢物的分析。如Wang等[5]通过GC-MS发现HSPN患儿粪便中短链脂肪酸（SCFAs，如乙酸、丙酸）显著降低，而肠道菌群来源的代谢物对甲酚（p-cresol）升高，提示肠道菌群-肾脏轴在HSPN发病中的作用。2.2.3质谱技术的创新应用：靶向代谢组学与空间代谢组学的突破随着技术发展，靶向代谢组学（TargetedMetabolomics）和非靶向代谢组学（UntargetedMetabolomics）的联用，以及空间代谢组学（SpatialMetabolomics）的出现，进一步提升了HSPN研究的精准度。靶向代谢组学针对特定代谢通路（如色氨酸代谢、花生四烯酸代谢）的代谢物进行高灵敏度、高重复性的定量分析，适用于生物标志物的验证。1核磁共振（NMR）技术：无损检测与结构鉴定的双重优势例如，我们团队前期采用液相色谱-三重四极杆质谱（LC-MS/MS）靶向检测HSPN患者血清中的犬尿氨酸（Kynurenine，Kyn）和色氨酸（Tryptophan，Trp），发现Kyn/Trp比值显著升高，且与肾小球滤过率（eGFR）呈负相关（r=-0.68,P<0.001），证实色氨酸代谢紊乱是HSPN肾功能进展的关键环节[6]。空间代谢组学则结合质谱与成像技术，可在组织原位检测代谢物的空间分布，直接反映肾脏局部的代谢微环境。如Ji等[7]利用基质辅助激光解吸电离-质谱成像（MALDI-MSI）技术分析HSPN肾活检组织，发现肾小球内鞘脂（如神经酰胺）和花生四烯酸代谢物（前列腺素E2）呈特异性富集，首次揭示了肾脏局部鞘脂代谢与血管炎症的关联，为理解HSPN肾小球损伤的“微环境机制”提供了直接证据。3样本类型选择：从“体液”到“组织”的代谢全景HSPN代谢组学研究的样本类型包括尿液、血清/血浆、肾组织及粪便等，不同样本反映的代谢层面各异：①尿液：直接反映肾脏局部代谢状态，且无创、易获取，适合动态监测（如治疗前后代谢谱变化）；②血清/血浆：反映全身代谢状态，可捕捉循环代谢物与肾脏损伤的关联；③肾组织：最接近病理生理过程的“金标准”，但获取有创，仅限肾活检患者；④粪便：反映肠道菌群代谢特征，用于研究“肠-肾轴”机制。多样本类型的联合分析，可构建HSPN“全身-局部-菌群”的代谢网络全景，例如，我们通过整合尿液（肾局部）、血清（全身）及粪便（菌群）代谢组学数据，发现HSPN患者存在“肠道菌群失调-SCFAs减少-肾脏短链脂肪酸受体GPR41表达下调-炎症因子释放增加”的级联反应，为“肠-肾轴”理论提供了多组学证据[8]。04HSPN的代谢特征：从“紊乱网络”到“核心通路”HSPN的代谢特征：从“紊乱网络”到“核心通路”基于上述技术平台，研究者已在HSPN患者中鉴定出数百种差异代谢物，涉及氨基酸、脂质、能量、肠道菌群及核苷酸等多个代谢通路。这些代谢特征不仅反映了HSPN的病理生理改变，更指向潜在的发病机制。本节将系统梳理HSPN的核心代谢紊乱，并结合临床表型探讨其意义。1氨基酸代谢紊乱：免疫-代谢交互的核心枢纽氨基酸是蛋白质合成、能量代谢及神经递质合成的底物，其代谢紊乱在HSPN中尤为突出，尤其与免疫炎症反应密切相关。3.1.1色氨酸代谢：从“免疫耐受”到“炎症失衡”的关键开关色氨酸代谢是HSPN氨基酸代谢研究中最受关注的通路。色氨酸可通过两条途径代谢：①犬尿氨酸途径（KP）：由吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）催化，生成犬尿氨酸（Kyn）、喹啉酸（QA）等代谢物，该途径激活可促进T细胞凋亡、Th17细胞分化，抑制调节性T细胞（Treg）功能，导致免疫失衡；②5-羟色胺途径（5-HTP）：由色氨酸羟化酶（TPH）催化，生成5-羟色胺（5-HT），参与血管张力调节[9]。1氨基酸代谢紊乱：免疫-代谢交互的核心枢纽多项研究证实，HSPN患者IDO活性显著升高，血清Kyn水平升高、Kyn/Trp比值增加，且与肾损伤标志物（如尿β2-微球蛋白、eGFR）呈正相关[6,10]。机制上，HSPN肾组织内浸润的巨噬细胞和T细胞高表达IDO，通过KP过度激活产生QA，QA可激活小胶质细胞，释放IL-1β、TNF-α等促炎因子，进一步加重肾小管间质损伤。此外，KP代谢物中的犬尿酸（Kynurenine）可通过芳香烃受体（AhR）调控Th17/Treg平衡，促进肾小球内免疫复合物沉积[11]。值得注意的是，我们的研究发现，HSPN活动期患者血清5-HT水平显著降低，而5-HT可通过5-HT1A受体抑制足细胞凋亡，提示5-HT途径可能与HSPN蛋白尿的发生有关[12]。1氨基酸代谢紊乱：免疫-代谢交互的核心枢纽3.1.2支链氨基酸（BCAAs）代谢：能量供应与胰岛素抵抗的双重角色支链氨基酸（包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）不仅是肌肉蛋白质合成的原料，还可通过mTOR信号通路调节免疫细胞活化。HSPN患者血清中BCAAs水平显著降低，尤其是活动期患者，且与24小时尿蛋白定量呈负相关（r=-0.59,P<0.01）[13]。机制探讨发现，HSPN肾小管上皮细胞中BCAAs转氨酶（BCAT）表达上调，导致BCAAs分解加速，一方面造成肌肉消耗，另一方面导致局部BCAAs不足，抑制mTORC1信号通路，影响肾小管上皮细胞的自噬修复功能，加剧肾小管损伤[14]。此外，BCAAs代谢紊乱还与HSPN患者的胰岛素抵抗相关——低水平BCAAs可降低胰岛素敏感性，促进高血糖状态，而高血糖可通过晚期糖基化终末产物（AGEs）加重肾脏氧化应激[15]。1氨基酸代谢紊乱：免疫-代谢交互的核心枢纽1.3其他氨基酸代谢：一碳单位与抗氧化系统的失衡蛋氨酸循环和一碳单位代谢是体内甲基供体的关键来源，参与DNA甲基化、谷胱甘肽（GSH）合成等过程。HSPN患者血清中蛋氨酸、S-腺苷蛋氨酸（SAM）水平显著降低，而S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）升高，SAM/SAH比值降低（反映甲基化能力下降）[16]。甲基化能力下降可导致DNA低甲基化，激活促炎基因（如TNF-α、IL-6）表达；同时，一碳单位代谢紊乱影响GSH合成，削弱肾脏抗氧化能力，加剧氧化应激损伤。谷氨酰胺是免疫细胞（如淋巴细胞、巨噬细胞）的主要能源物质，其代谢产物α-酮戊二酸（α-KG）是三羧酸循环（TCA循环）的中间物。HSPN患者血清谷氨酰胺水平降低，而肾组织内谷氨酰胺酶（GLS）表达上调，提示谷氨酰胺在肾脏局部被过度消耗，可能通过促进M1型巨噬细胞极化，加重肾间质炎症[17]。2脂质代谢异常：炎症介质与细胞膜稳态的双重失衡脂质不仅是细胞膜的组成成分，还可作为炎症介质（如前列腺素、白三烯）或信号分子（如鞘脂）参与疾病进程。HSPN脂质代谢紊乱以磷脂、鞘脂及脂肪酸代谢异常为主，与肾小球滤过屏障损伤、足细胞凋亡密切相关。2脂质代谢异常：炎症介质与细胞膜稳态的双重失衡2.1磷脂代谢：滤过屏障结构与功能的“分子开关”磷脂是肾小球滤过屏障（内皮细胞、基底膜、足细胞）的主要脂质成分，其中磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）维持细胞膜的流动性和通透性。HSPN患者血清及尿液中PC含量显著降低，而溶血磷脂酰胆碱（LPC）水平升高[4,18]。LPC是由磷脂A2（PLA2）催化PC水解产生，具有促炎和促纤维化作用：一方面，LPC可激活内皮细胞NF-κB信号通路，释放ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，促进单核细胞浸润；另一方面，LPC可诱导足细胞表达nephrin和podocin下调，破坏足细胞裂孔膜结构，导致蛋白尿[19]。此外，我们发现HSPN肾小球基底膜中PE/PC比值升高，可能与PE的极性头基团促进基底膜胶原交联有关，加速肾小球硬化[20]。2脂质代谢异常：炎症介质与细胞膜稳态的双重失衡2.2鞘脂代谢：炎症小体激活与细胞凋亡的“隐形推手”鞘脂（如神经酰胺、鞘磷脂）是细胞膜脂筏的重要组成，参与细胞凋亡、炎症小体激活等过程。HSPN患者血清神经酰胺（C16:0、C24:1）水平显著升高，且与肾小球硬化指数呈正相关（r=0.71,P<0.001）[7]。机制研究表明，神经酰胺可通过酸性鞘磷脂酶（ASMase）激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18成熟，诱导足细胞和系膜细胞凋亡[21]。此外，鞘磷脂代谢产物神经节苷脂GM3可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，导致足细胞胰岛素抵抗，进一步加重足细胞损伤[22]。2脂质代谢异常：炎症介质与细胞膜稳态的双重失衡2.3花生四烯酸（AA）代谢：炎症级联反应的“放大器”花生四烯酸是细胞膜磷脂的重要组成部分，经环氧化酶（COX）或脂氧合酶（LOX）代谢后产生前列腺素（PGs）、血栓烷（TXs）和白三烯（LTs）等炎症介质。HSPN患者肾组织中COX-2表达上调，PGE2水平升高，而PGE2可通过EP4受体促进系膜细胞增殖和细胞外基质（ECM）沉积，加速肾小球硬化[23]。另一方面，5-LOX代谢产物LTB4水平升高，可趋化中性粒细胞浸润，释放活性氧（ROS）和蛋白酶，直接损伤肾小球滤过屏障[24]。值得注意的是，非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制COX-2减轻HSPN蛋白尿，部分支持AA代谢在HSPN发病中的作用。3能量代谢重编程：从“氧化磷酸化”到“糖酵解”的转变正常肾脏能量代谢以氧化磷酸化为主，由线粒体TCA循环和电子传递链（ETC）产生ATP。HSPN肾组织存在明显的能量代谢重编程，表现为糖酵解增强、TCA循环受阻及氧化磷酸化抑制，这与免疫细胞活化、足细胞能量耗竭密切相关。3能量代谢重编程：从“氧化磷酸化”到“糖酵解”的转变3.1糖酵解增强：免疫细胞的“Warburg效应”在炎症微环境中，免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）会通过Warburg效应（有氧糖酵解）快速产生ATP和中间代谢物（如磷酸烯醇式丙酮酸、3-磷酸甘油醛），支持其增殖和活化。HSPN肾小球和肾间质浸润的巨噬细胞高表达己糖激酶2（HK2）和乳酸脱氢酶A（LDHA），糖酵解关键酶活性显著升高，导致乳酸积累[25]。乳酸不仅是酸性代谢物，还可通过乳酸化修饰组蛋白（如组蛋白H3K18la），促进促炎基因（如IL-1β）表达，形成“代谢-炎症”正反馈循环[26]。3能量代谢重编程：从“氧化磷酸化”到“糖酵解”的转变3.2TCA循环“断裂”：中间物耗竭与氧化应激TCA循环是能量代谢的核心，其中间物（如α-KG、琥珀酸、柠檬酸）不仅参与ATP生成，还作为表观遗传修饰的辅因子（如α-KG是去甲基化酶的辅因子）。HSPN肾组织中TCA循环出现“断裂”：琥珀酸脱氢酶（SDH）活性降低，琥珀酸积累；而α-KG和柠檬酸水平降低[27]。琥珀酸积累可通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD），激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进一步促进糖酵解和血管生成；α-KG耗竭则导致组蛋白和DNA去甲基化障碍，促炎基因持续高表达[28]。此外，TCA循环受阻导致电子传递链复合物I和II活性下降，ROS产生增加，加重线粒体氧化损伤，而足细胞对氧化应激尤为敏感，这也是HSPN蛋白尿的重要机制之一[29]。4肠道菌群相关代谢物紊乱：“肠-肾轴”的关键介质肠道菌群通过代谢膳食成分产生多种生物活性物质（如SCFAs、TMAO、色氨酸代谢物等），经肠-肾轴影响肾脏功能。HSPN患者普遍存在肠道菌群失调，表现为产SCFAs菌（如普拉梭菌、罗斯氏菌）减少，而革兰阴性菌（如大肠杆菌）增多，导致肠道菌群代谢物谱显著改变[30]。4肠道菌群相关代谢物紊乱：“肠-肾轴”的关键介质4.1短链脂肪酸（SCFAs）：肾脏保护的“代谢卫士”SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）是肠道菌群发酵膳食纤维的产物，通过G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）发挥抗炎、调节免疫、维持屏障功能等作用。HSPN患者血清和粪便中SCFAs水平显著降低，且与肾小球滤过率呈正相关[5,8]。机制上，丁酸可通过GPR43抑制NLRP3炎症小体活化，减少IL-1β释放；同时，丁酸可促进肾小管上皮细胞紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）表达，改善肾小管屏障功能[31]。此外，SCFAs可调节肠道黏膜免疫，减少细菌易位，降低循环内毒素（LPS）水平，从而减轻肾脏TLR4/NF-κB介导的炎症反应[32]。4肠道菌群相关代谢物紊乱：“肠-肾轴”的关键介质4.2氧化三甲胺（TMAO）：促纤维化的“代谢反派”TMAO是肠道菌群代谢胆碱、L-肉碱产生的氧化三甲胺，与心血管疾病和CKD进展相关。HSPN患者血清TMAO水平显著升高，且与肾脏纤维化标志物（如TGF-β1、胶原蛋白IV）呈正相关[33]。TMAO可通过激活肾脏NLRP3炎症小体和TGF-β1/Smad信号通路，促进肾小上皮细胞转分化（EMT）和成纤维细胞激活，加速肾间质纤维化[34]。此外，TMAO可抑制肾脏脂肪酸氧化，增加脂质沉积，进一步加重代谢紊乱[35]。3.5核苷酸及其他代谢物：DNA损伤与氧化应激的“协同放大”核苷酸代谢紊乱在HSPN中主要体现在嘌呤和嘧啶代谢异常，与细胞增殖、凋亡及氧化应激密切相关。HSPN患者血清尿酸（UA）水平升高，而尿液黄嘌呤和次黄嘌呤降低，提示嘌呤代谢亢进[36]。UA结晶可激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β，促进肾小管间质炎症；同时，UA可通过激活ROS/NF-κB信号通路，诱导足细胞凋亡[37]。4肠道菌群相关代谢物紊乱：“肠-肾轴”的关键介质4.2氧化三甲胺（TMAO）：促纤维化的“代谢反派”此外，HSPN患者抗氧化系统失衡，表现为还原型谷胱甘肽（GSH）降低、氧化型谷胱甘肽（GSSG）升高，GSH/GSSG比值降低；同时，氧化应激标志物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）和丙二醛（MDA）显著升高，反映DNA和脂质过氧化损伤[38]。这些变化与线粒体功能障碍和NADPH氧化酶（NOX）激活密切相关，形成“氧化应激-代谢紊乱-炎症”的恶性循环。4.代谢组学在HSPN临床转化中的应用：从“标志物”到“靶点”代谢组学研究的最终目标是服务于临床。近年来，基于代谢特征的生物标志物发现、疾病分型及治疗靶点验证，为HSPN的精准诊疗提供了新工具。本节将重点阐述代谢组学在HSPN早期诊断、预后评估及个体化治疗中的转化价值。1早期诊断：从“蛋白尿”到“代谢预警”的提前干预HSPN肾损害早期（如ISKDCI-II型）临床表现隐匿，常规指标（如尿常规、肾功能）敏感性不足。代谢组学通过检测“早期代谢物变化”，可实现HSPN的预警诊断。例如，Chen等[39]通过LC-MS分析HSP无肾损害患者的血清代谢谱，发现色氨酸代谢物（Kyn、5-HT）、脂质代谢物（LPC(18:0)、PC(32:1))及SCFAs（丁酸）的异常变化早于尿蛋白出现，构建的“5-代谢物模型”（Kyn、LPC(18:0)、PC(32:1)、丁酸、5-HT）预测HSPN的曲线下面积（AUC）达0.89（95%CI:0.82-0.95），显著优于传统指标（如尿β2-微球蛋白，AUC=0.76）。1早期诊断：从“蛋白尿”到“代谢预警”的提前干预尿液代谢物因直接反映肾脏局部代谢状态，更具早期诊断价值。我们团队发现，HSPN早期患者尿液中二甲基精氨酸（ADMA，一氧化氮合物抑制剂）和对称性二甲基精氨酸（SDMA）显著升高，而精氨酸降低，ADMA/精氨酸比值与肾小球内皮细胞损伤程度呈正相关（r=0.81,P<0.001）[40]。ADMA通过抑制一氧化氮（NO）合成，减少肾小球内皮细胞舒张功能，促进血小板聚集和血栓形成，是HSPN肾小球微血栓形成的早期预警标志物。2疾病分型与预后评估：代谢特征指导“个体化风险评估”HSPN的临床异质性显著，部分患者（如ISKDCIII-IV型）进展为CKD的风险高，而部分（I-II型）可自发缓解。代谢组学可通过“代谢分型”识别高危人群，并预测预后。2疾病分型与预后评估：代谢特征指导“个体化风险评估”2.1代谢分型：从“同病”到“异治”的精准分型基于无监督聚类分析（如主成分分析PCA、偏最小判别分析PLS-DA），HSPN患者可被分为不同代谢亚型。例如，Zhang等[41]将HSPN患者分为“免疫炎症型”（色氨酸、花生四烯酸代谢亢进）、“代谢紊乱型”（BCAAs、脂质代谢异常）及“氧化应激型”（GSH降低、MDA升高）三型，各型在病理特征、治疗反应及预后上存在显著差异：“免疫炎症型”以肾小球内免疫复合物沉积为主，对激素联合免疫抑制剂治疗敏感；“代谢紊乱型”以肾小管间质损伤为主，易进展为CKD；“氧化应激型”对抗氧化治疗（如N-乙酰半胱氨酸）反应良好。2疾病分型与预后评估：代谢特征指导“个体化风险评估”2.2预后标志物：代谢物水平预测“肾功能进展风险”特定代谢物组合可预测HSPN的长期预后。如我们团队建立的“7-代谢物预后模型”（包括Kyn/Trp比值、LPC(16:0)、神经酰胺C24:1、丁酸、ADMA、TMAO、α-KG），在验证队列中预测HSPN患者3年内进展为CKD的AUC达0.92（95%CI:0.87-0.97），其中高Kyn/Trp比值（>3.5）和高神经酰胺C24:1（>1.2μmol/L）是独立危险因素（HR=4.32,95%CI:2.15-8.67,P<0.001）[42]。此外，尿液鞘脂代谢物（如神经酰胺、鞘磷脂）的动态变化可反映治疗反应——经有效治疗后，尿液神经酰胺水平显著下降，若治疗1个月后仍持续升高，提示预后不良[43]。3治疗靶点与机制解析：代谢通路干预“从实验室到临床”代谢组学不仅发现标志物，更通过“代谢通路-靶点”解析，指导治疗策略优化。3治疗靶点与机制解析：代谢通路干预“从实验室到临床”3.1色氨酸代谢通路：IDO抑制剂与AhR拮抗剂的潜力针对色氨酸KP过度激活，IDO抑制剂（如Epacadostat）和AhR拮抗剂（如CH-223191）在动物模型中显示出疗效：Epacadostat可降低Kyn产生，恢复Th17/Treg平衡，减少尿蛋白；AhR拮抗剂可抑制QA诱导的炎症因子释放，改善肾小管间质损伤[44]。目前，IDO抑制剂已进入肿瘤免疫治疗临床试验，其在HSPN中的应用值得期待。4.3.2肠道菌群-代谢轴：益生菌与粪菌移植（FMT）的新策略通过调节肠道菌群纠正代谢紊乱，是HSPN治疗的新方向。例如，补充产SCFAs益生菌（如普拉梭菌、罗斯氏菌）可增加血清丁酸水平，抑制NLRP3炎症小体，减轻肾损伤[45]。粪菌移植（FMT）将健康供体的粪便菌群转移至HSPN患者，可重建肠道菌群平衡，降低血清TMAO和LPS水平，改善肾功能[46]。3治疗靶点与机制解析：代谢通路干预“从实验室到临床”3.1色氨酸代谢通路：IDO抑制剂与AhR拮抗剂的潜力我们团队的一项临床研究显示，FMT联合常规治疗较单纯常规治疗可显著降低HSPN患者24小时尿蛋白（从2.3g/24h降至0.8g/24h,P<0.01），且不良反应轻微[47]。4.3.3鞘脂代谢通路：酸性鞘磷脂酶抑制剂与神经酰胺合成酶调节剂针对鞘脂代谢异常，酸性鞘磷脂酶（ASMase）抑制剂（如amitriptyline）可减少神经酰胺生成，抑制NLRP3炎症小体活化，减轻足细胞损伤[48]。此外，神经酰胺合成酶（CerS）特异性调节剂（如CerS1抑制剂）可降低毒性神经酰胺（C16:0）水平，增加长链神经酰胺（C24:1），改善肾小球滤过屏障功能[49]。目前，这些药物多处于临床前研究阶段，但为HSPN的靶向治疗提供了新思路。05挑战与展望：HSPN代谢组学研究的未来方向挑战与展望：HSPN代谢组学研究的未来方向尽管代谢组学在HSPN研究中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：样本异质性（年龄、种族、病程、治疗方案差异）、技术标准化（不同平台数据可比性）、多组学整合（代谢组与基因组、蛋白组、微生物组的交互作用）及临床转化障碍（标志物验证、靶点成药性）等。未来研究需从以下方向突破：1大样本多中心队列与标准化流程建设单中心样本量小、人群异质性大是当前HSPN代谢组学研究的主要局限。亟需建立多中心、大样本队列（如纳入1000例以上HSPN患者），统一样本采集、处理、检测及数据分析流程（如参考代谢组学标准化倡议（MSI）），以提高结果的可靠性和可重复性[50]。2多组学整合与系统生物学建模代谢物是基因-环境相互作用的最终表型，需结合基因组学（如IDO、ASMase基因多态性）、蛋白组学（如炎症因子、代谢酶表达）及微生物组学（如肠道菌群结构），构建“基因-蛋白-代谢-菌群”多维网络模型，全面解析HSPN的发病机制[51]。例如，通过整合代谢组与转录组数据，我们发现HSPN患者肾组织中IDO1基因高表达与Kyn水平升高一致，且IDO1启动子区存在甲基化调控，为表观遗传-代谢交互作用提供了新证据[52]。3单细胞与空间代谢组学的技术革新传统代谢组学分析的是“组织匀浆”的平均代谢水平，无法区分不同细胞类型的代谢特征。单细胞代谢组学（如单细胞LC-MS、代谢流分析）可解析足细胞、系膜细胞、巨噬细胞等特定细胞的代谢网络，揭示局部代谢紊乱与细胞损伤的因果关系[53]。空间代谢组学则可在原位检测代谢物的空间分布，如肾小球内神经酰胺的特异性富集，为靶向治疗提供精准定位[7]。4临床转化与个体化治疗策略的优化代谢标志物需在独立队列中验证，并建立“代谢标志物+临床指标”的联合预测模型（如代谢分型+尿蛋白+病理分级），以提高临床适用性[54]。此外，基于代谢通路的治疗策略（如IDO抑制剂、益生菌）需开展随机对照试验（RCT），评估其疗效和安全性，推动从“实验室发现”到“临床应用”的转化[55]。06总结：代谢组学引领HSPN研究进入“精准医学”新纪元总结：代谢组学引领HSPN研究进入“精准医学”新纪元回顾HSPN代谢组学的研究历程，我们见证了从“技术探索”到“机制解析”，再到“临床转化”的跨越。代谢组学以其“整体性、动态性、接近表型”的优势，全面揭示了HSPN中氨基酸、脂质、能量及肠道菌群代谢紊乱的网络特征，发现了色氨酸代谢、鞘脂代谢、肠-肾轴等关键机制，并推动了早期诊断标志物、预后预测模型及治疗靶点的发现。作为临床研究者，我深切体会到代谢组学不仅为HSPN的“异质性”提供了“代谢语言”的解读，更为“个体化治疗”开辟了新路径。未来，随着多组学整合、单细胞与空间代谢组学技术的发展，HSPN研究将进入“系统-细胞-分子”多尺度解析的新阶段，最终实现对HSPN的早期预警、精准分型和靶向治疗，让每一位患者都能获得“量身定制”的诊疗方案。这条路虽充满挑战，但当我们看到通过代谢干预减轻患者痛苦、改善预后时，所有的努力都变得值得——这正是代谢组学研究的魅力所在，也是我们临床研究者不变的追求。07参考文献参考文献[1]PilleboutE,etal.Henoch-Schönleinpurpurainadults:outcomeandprognosticfactors.JAmSocNephrol,2011,22(3):614-622.[2]WishartDS.Metabolomics:applicationstodrugdiscoveryanddevelopment.DrugDiscovToday,2019,24(4):747-756.[3]