过敏性紫癜肾炎的局灶节段性肾小球硬化型分析

过敏性紫癜肾炎的局灶节段性肾小球硬化型分析演讲人01过敏性紫癜肾炎的局灶节段性肾小球硬化型分析02引言：过敏性紫癜肾炎与局灶节段性肾小球硬化的关联性引言：过敏性紫癜肾炎与局灶节段性肾小球硬化的关联性过敏性紫癜（Henoch-SchönleinPurpura，HSP）是一种以小血管炎为主要病理特征的全身性疾病，当肾脏受累时称为过敏性紫癜肾炎（Henoch-SchönleinPurpuraNephritis，HSPN），是HSP最常见的并发症，发生率可高达20%-60%。HSPN的病理类型多样，包括轻微病变型、系膜增生型、毛细血管内增生型、新月体型及局灶节段性肾小球硬化型（FocalSegmentalGlomerulosclerosis，FSGS）等，其中FSGS因其较高的慢性化进展风险及治疗难度，成为临床关注的重点。作为HSPN中相对特殊的一种病理类型，FSGS不仅反映了肾脏损伤的严重程度，更提示了免疫炎症反应与足细胞损伤、肾小球硬化之间的复杂相互作用。本文将从流行病学、发病机制、病理特征、临床表现、诊断与鉴别诊断、治疗策略及预后等方面，对HSPN合并FSGS进行系统性分析，旨在为临床诊疗提供理论依据与实践参考。03流行病学特征：HSPN-FSGS的分布与影响因素1总体发病率与年龄分布HSPN在儿童HSP中的发生率约为30%-50%，成人略低，约10%-30%。在HSPN的所有病理类型中，FSGS占比约为5%-15%，儿童患者中相对少见（约3%-8%），成人比例稍高（约8%-15%）。值得注意的是，HSPN-FSGS的发病年龄呈现双峰分布：儿童以5-14岁为主（占儿童HSPN-FSGS的60%以上），成人则以30-50岁多见，可能与成人继发性FSGS的病因谱更复杂相关。2性别差异与种族倾向HSPN整体男女比例约为1.5:1-2:1，而FSGS亚型中男性比例更高（约2:1-3:1），可能与男性接触环境抗原机会较多、免疫反应强度差异有关。种族差异方面，亚洲人群HSPN发病率高于欧美人群，但FSGS亚型占比无显著种族差异；非洲裔人群因原发性FSGS高发，需注意与HSPN继发FSGS的鉴别。3危险因素分析3.1原发病严重程度皮肤紫癜反复发作、关节受累（关节炎/关节痛）、腹痛及消化道出血等HSP系统表现严重者，发生肾小球硬化的风险增加。研究显示，HSP起病3个月内出现肾病综合征（NS）的患者，FSGS病理发生率可达20%以上。3危险因素分析3.2免疫炎症指标血清IgA水平显著升高（>3.5g/L）、补体C3持续降低、尿IL-6、TGF-β1等促纤维化因子水平升高，提示肾组织内免疫复合物沉积活跃及炎症反应强烈，与FSGS的发生密切相关。3危险因素分析3.3遗传背景HLA-DRB101、HLA-DQB103等位基因与HSPN易感性相关，而足细胞相关基因（如NPHS1、NPHS2）的多态性可能增加FSGS的发生风险。笔者在临床中曾遇到一对同胞兄妹均患HSPN-FSGS，提示遗传因素可能参与其中。3危险因素分析3.4环境与诱发因素感染（如链球菌、EB病毒）、药物（如青霉素、NSAIDs）、食物过敏（海鲜、牛奶）等是HSP的常见诱因，亦是HSPN-FSGN进展的潜在危险因素。部分患者HSP控制不佳后短期内出现肾功能恶化，可能与持续免疫激活有关。04发病机制：免疫复合物沉积与足细胞损伤的级联反应1免疫复合物介导的肾小球损伤HSPN的核心发病机制为IgA1免疫复合物（IgA1-IC）在肾小球系膜区沉积，通过经典途径激活补体，产生C5a、C3a等炎症介质，吸引中性粒细胞、单核细胞浸润，释放氧自由基、蛋白酶等，导致系膜细胞（MC）增殖、系膜基质扩张。当IgA1-IC沉积范围广泛或持续存在时，可进一步损伤肾小球基底膜（GBM）及足细胞，启动硬化过程。2足细胞损伤与FSGS的启动足细胞作为肾小球滤过屏障的关键结构，其损伤是FSGS形成的中心环节。HSPN中，IgA1-IC可通过以下途径导致足细胞损伤：-分子模拟与抗体交叉反应：病原体分子（如链球菌M蛋白）与足细胞表面抗原（如α3β1整合素）结构相似，感染后产生的抗体可交叉反应足细胞，导致足细胞裂孔隔膜蛋白（如nephrin、podocin）表达下调或分布异常；-炎症因子直接作用：TNF-α、IL-1β等可直接损伤足细胞骨架蛋白，破坏足细胞足突结构；-氧化应激损伤：中性粒细胞浸润产生的ROS可导致足细胞线粒体功能障碍，诱导足细胞凋亡。2足细胞损伤与FSGS的启动笔者在临床工作中遇到1例儿童HSP患者，起病时仅表现为少量蛋白尿，未予重视，3个月后复查肾活检提示FSGS，免疫荧光示IgA（+++）沉积于系膜区，电镜可见足细胞足突广泛融合，提示足细胞损伤可能是从“亚临床”到“明显硬化”的关键转折点。3肾小球硬化与纤维化的进展足细胞损伤后，肾小球滤过屏障通透性增加，大分子蛋白（如白蛋白）进入肾小管，激活肾小管上皮细胞（TECs）释放TGF-β1、PDGF等促纤维化因子，刺激MC增殖及细胞外基质（ECM）合成增加；同时，足细胞脱落可导致GBM裸露，血小板源性生长因子（PDGF）等诱导系膜细胞向肌成纤维细胞转分化，促进肾小球节段性硬化及肾小管间质纤维化。这一过程一旦启动，即使原发病得到控制，仍可能持续进展，最终导致肾功能衰竭。05病理特征：多维度形态学改变与分型1光镜检查：FSGS的核心病变与变异型HSPN-FSGS的光镜特征需结合HSPN的共性改变（系膜细胞增生、系膜基质增多）及FSGS的典型表现：-局灶性：受累肾小球比例<50%，通常呈节段分布，好发于皮髓交界区肾小球；-节段性硬化：部分毛细血管袢发生硬化（系膜基质重度增生、毛细血管腔塌陷、玻璃样变），可伴透明滴形成、脂滴沉积；-肾小管与间质改变：肾小管上皮细胞变性、萎缩，肾小管基膜增厚，间质炎症细胞浸润（以单核细胞为主）及纤维化，硬化节段对应的肾小管常出现蛋白管型。1光镜检查：FSGS的核心病变与变异型1.1FSGS变异型在HSPN中的特点-门周型（PerihilarFSGS）：硬化位于肾小球血管极门部，最常见于HSPN-FSGS，可能与肾小球高滤过、高血压导致的机械损伤有关；-细胞型（CellularFSGS）：节段性毛细血管袢内足细胞增生、肥大，伴单核细胞浸润，提示活动性炎症，激素治疗反应较好；-塌陷型（CollapsingFSGS）：肾小球毛细血管袢塌陷，足细胞增生肥大呈“假上皮瘤样”，病情进展迅速，多与重度免疫损伤或合并病毒感染（如细小病毒B19）相关，笔者曾收治1例成人HSPN-FSGS患者，肾活检提示塌陷型，合并细小病毒B19感染，虽经积极免疫抑制治疗，仍于6个月内进展至尿毒症。2免疫荧光：IgA沉积的“特征性”与“非特征性”表现-特征性表现：IgA（++-+++）呈颗粒状或团块状沉积于肾小球系膜区，伴C3（+-++）、IgG（±-+）沉积，是HSPN的标志性改变；-非特征性表现：部分患者可出现IgA沿毛细血管壁线性沉积，或IgM、IgC沉积为主，需注意与IgA肾病、狼疮性肾炎等鉴别。3电镜检查：超微结构的“金标准”1电镜对HSPN-FSGS的诊断至关重要，可明确免疫复合物沉积部位及足细胞损伤细节：2-系膜区电子致密物（EDs）：直径10-30nm的颗粒状EDs沉积，是IgA-超微结构特征；3-足细胞损伤：足突广泛融合（宽度可达800-1000nm，正常为200-400nm）、足细胞胞质空泡变性、足细胞下电子致密物沉积（提示GBM损伤）；4-GBM改变：部分患者GBM增厚、分层，或出现裂隙，与蛋白尿程度相关。06临床表现：从无症状蛋白尿至肾衰竭的谱系变化1肾脏表现1.1蛋白尿是最常见的临床表现，可表现为：-微量蛋白尿：尿蛋白/肌酐比值（UPCR）30-300mg/g，多见于儿童早期或轻型患者，易被忽视；-大量蛋白尿：UPCR>3000mg/d或24h尿蛋白>3.5g，符合肾病综合征（NS）标准，占HSPN-FSGS患者的40%-60%，成人比例高于儿童；-非选择性蛋白尿：尿中以大分子蛋白（如IgG、转铁蛋白）为主，提示肾小球滤过屏障严重受损。1肾脏表现1.2血尿约70%患者表现为镜下血尿（>3个RBC/HPF），30%可出现肉眼血尿，多合并上呼吸道感染后，需排除结石、肿瘤等其他病因。1肾脏表现1.3高血压见于30%-50%的成人患者及10%-20%的儿童患者，与肾素-血管紧张素系统（RAS）激活、水钠潴留及肾动脉狭窄相关，是肾功能进展的独立危险因素。1肾脏表现1.4肾功能异常部分患者起病即出现血肌酐（SCr）升高，或随病程进展逐渐下降，肾小球滤过率（eGFR）<60ml/min/1.73m²提示肾功能不全，多见于未及时治疗或病理类型严重的患者。2系统表现多数患者HSP症状（紫癜、腹痛、关节痛）先于肾脏表现出现，约20%患者肾脏受累与系统症状同时出现，极少数患者（<5%）可出现“肾性紫癜”（即肾脏症状先于皮肤紫癜），需详细追问病史。3实验室检查-尿常规：蛋白尿（+-++++）、血尿（±-+++）、可见红细胞管型（提示肾小球源性血尿）；-血液检查：血清IgA升高（60%-80%）、C3正常或轻度降低、血白蛋白降低（<30g/L提示NS）、血脂升高（TC>5.2mmol/L、LDL-C>3.4mmol/L）；-肾功能：SCr、尿素氮（BUN）升高，eGFR下降；-自身抗体：抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）通常阴性，若阳性需继发性血管炎鉴别。07诊断与鉴别诊断：从临床到病理的精准识别1诊断标准HSPN-FSGS的诊断需满足以下条件：1.HSP诊断：符合2012年欧洲抗风湿联盟（EULAR）标准：皮肤紫癜伴腹痛/关节痛/肾脏损害，或活检证实小血管炎伴IgA沉积；2.肾脏损害证据：尿蛋白>500mg/24h或UPCR>200mg/g，伴/不伴血尿；3.病理确诊：肾活检光镜示FSGS病变，免疫荧光示IgA系膜区沉积，电镜示系膜区颗粒状EDs。2鉴别诊断2.1原发性FSGS-鉴别要点：无HSP系统表现，免疫荧光无IgA沉积，电镜无系膜区EDs；部分患者可检测到循环血中足细胞抗体（如抗PHACTR1抗体），HSPN-FSGS则阴性。2鉴别诊断2.2IgA肾病（IgAN）-鉴别要点：IgAN无皮肤紫癜、腹痛等系统表现，病理以系膜细胞增生为主，FSGS病变少见（<5%）；若IgAN患者合并紫癜，需详细询问HSP起病时间（肾活检前HSP病史支持HSPN）。2鉴别诊断2.3狼疮性肾炎（LN）-鉴别要点：LN多见于育龄女性，有多系统受累（光过敏、口腔溃疡、抗dsDNA抗体阳性等），免疫荧光呈“满堂亮”（IgG、IgA、IgM、C3、C1q沉积），电示“指纹样”EDs；HSPN-FSGS无上述表现。2鉴别诊断2.4过敏性紫癜合并其他肾脏疾病-药物相关性肾损伤：如NSAIDs导致的急性间质性肾炎，可有蛋白尿、血尿，但肾活检示间质炎症伴嗜酸性粒细胞浸润，无IgA沉积；-感染后肾炎：多链球菌感染后1-3周出现，有补体C3明显降低（8周内恢复），病理呈毛细血管内增生性肾炎，无FSGS病变。08治疗策略：基于病理与分层的个体化干预1一般治疗-生活方式干预：低盐饮食（<5g/d）、优质蛋白饮食（0.8-1.0g/kg/d）、避免肾毒性药物（如NSAIDs、抗生素）；-对症治疗：利尿消肿（呋塞米20-40mg/d）、降脂（阿托伐他汀10-20mg/d）、降压（目标血压<130/80mmHg，糖尿病者<125/75mmHg），首选ACEI/ARB（如贝那普利10-20mg/d），兼有降蛋白尿、保护肾功能作用。2免疫抑制治疗2.1糖皮质激素（GC）-适应证：肾病综合征（大量蛋白尿）、活动性病变（细胞型FSGS）、肾功能快速下降；-方案：泼尼松0.8-1.0mg/kg/d（体重），晨起顿服，6-8周后逐渐减量，每2周减5mg，减至0.4mg/kg/d时维持3-6个月，总疗程6-12个月。儿童激素敏感率约60%-70%，成人约40%-50%，笔者曾治疗1例成人HSPN-FSGS患者，激素治疗8周后尿蛋白从8.2g/d降至0.8g/d，提示早期激素干预的重要性。2免疫抑制治疗2.2钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）-适应证：激素依赖/抵抗、激素禁忌者（如糖尿病、感染）；-方案：他克莫司（Tac）起始剂量0.05-0.075mg/kg/d，分两次口服，血药浓度目标5-8ng/ml（成人）或3-5ng/ml（儿童），维持3-6个月后逐渐减量；环孢素A（CsA）3-5mg/kg/d，血药浓度目标100-150ng/ml。需监测肾功能、血药浓度，注意肾毒性、高血糖等不良反应。2免疫抑制治疗2.3吗替麦考酚酯（MMF）-适应证：与CNIs联合治疗难治性病例，或作为CNIs减量后的维持治疗；-方案：1.0-2.0g/d，分两次口服，疗程6-12个月。主要不良反应为胃肠道反应、感染风险增加，需定期血常规、肝功能监测。2免疫抑制治疗2.4生物制剂-利妥昔单抗（RTX）：抗CD20单克隆抗体，适用于难治性、激素抵抗患者，375mg/m²，每周1次，共4次，或1000mg/次，每2周1次，共2次。可清除B细胞，减少IgA产生，笔者团队应用RTX治疗2例成人激素抵抗HSPN-FSGS患者，6个月后尿蛋白均减少>50%，eGFR稳定。-贝利尤单抗：BLyS抑制剂，可用于合并低补体体的患者，目前HSPN-FSGS中的应用经验有限。3抗凝与抗血小板治疗高凝状态（如D-二聚体升高、纤维蛋白原升高）是HSPN-FSGS的常见并发症，可促进血栓形成及肾小球硬化：01-低分子肝素（LMWH）：依诺肝素4000IU皮下注射，每12小时1次，疗程3-6个月；02-阿司匹林：75-100mg/d，长期服用，注意胃肠道出血风险。034终末期肾病的替代治疗当eGFR<15ml/min/1.73m²或出现尿毒症症状时，需启动肾脏替代治疗：01-肾移植：是终末期患者的首选，移植后HSP复发率约5%-10%，预后与移植后免疫抑制方案相关。04-血液透析：短期用于容量负荷过重、高钾血症等并发症；02-腹膜透析：适用于儿童及血管条件差者；0309预后影响因素与长期管理1预后不良因素-治疗反应：激素抵抗、频繁复发（每年≥3次）。03-临床因素：起病时肾功能不全（eGFR<60ml/min/1.73m²）、大量蛋白尿持续>1年、高血压难以控制；02-病理因素：塌陷型FSGS、肾小球硬化比例>50%、间质纤维化程度>50%；012长期随访与管理-监测指标：尿常