那他珠单抗联合富马酸二甲酯治疗多发性硬化疾病修正（DMT）方案

一、引言：多发性硬化疾病修正治疗的时代需求与联合治疗的必要性演讲人04/联合治疗的适用人群与个体化策略03/联合治疗的临床证据：从观察性研究到真实世界数据02/核心药物作用机制与单药治疗证据：联合治疗的生物学基础01/引言：多发性硬化疾病修正治疗的时代需求与联合治疗的必要性06/联合治疗的挑战与未来展望05/联合治疗的安全性与风险管理07/总结与展望目录那他珠单抗联合富马酸二甲酯治疗多发性硬化疾病修正（DMT）方案那他珠单抗联合富马酸二甲酯治疗多发性硬化疾病修正（DMT）方案01引言：多发性硬化疾病修正治疗的时代需求与联合治疗的必要性引言：多发性硬化疾病修正治疗的时代需求与联合治疗的必要性作为一名长期深耕于神经免疫临床与研究的从业者，我亲历了多发性硬化（MultipleSclerosis,MS）治疗理念的迭代——从单纯缓解急性发作到追求“无疾病活动”（NoEvidenceofDiseaseActivity,NEDA）的疾病修正治疗（Disease-ModifyingTherapy,DMT）目标。MS作为一种中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病，其核心病理机制包括血脑屏障（BBB）破坏、自身反应性淋巴细胞浸润、神经轴突脱失及神经炎症级联反应。目前，全球已有超过15种DMT获批，但临床实践中仍面临诸多挑战：约30%-40%的患者对一线DMT应答不佳，部分患者尽管影像学“病灶静止”但临床仍缓慢进展，以及治疗相关的不良反应与长期用药安全性问题。引言：多发性硬化疾病修正治疗的时代需求与联合治疗的必要性在此背景下，联合治疗因其通过多靶点、多通路干预可能产生的协同效应，逐渐成为MS治疗研究的重要方向。那他珠单抗（Natalizumab）作为高效力静脉DMT，通过阻断α4β1整合素介导的淋巴细胞黏附与迁移，显著减少CNS炎性浸润；富马酸二甲酯（DimethylFumarate,DMF）作为口服DMT，通过激活Nrf2通路发挥抗炎、抗氧化及神经保护作用。二者作用机制互补——前者靶向“免疫细胞归巢”，后者调控“细胞内氧化应激与炎症信号”，为联合治疗提供了坚实的理论基础。本文将结合临床证据、作用机制、适用人群及安全性管理，系统阐述这一联合方案的价值与实践经验，以期为优化MS个体化治疗提供参考。02核心药物作用机制与单药治疗证据：联合治疗的生物学基础那他珠单抗：精准阻断淋巴细胞归巢的高效DMT那他珠单抗是一种人源化单克隆抗体，特异性结合α4整合素亚基（包括α4β1和α4β7整合素），通过以下机制发挥DMT作用：1.抑制淋巴细胞穿越血脑屏障：α4β1整合素（VLA-4）表达于活化的T细胞、B细胞及单核细胞表面，可与血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）结合，介导免疫细胞从外周循环黏附并穿越BBB进入CNS。那他珠单抗阻断这一相互作用，减少CNS内自身反应性淋巴细胞的浸润，从“源头”抑制神经炎症。2.调节外周免疫细胞功能：除阻断归巢外，那他珠单抗还可减少外周活化的T细胞（尤其是Th1和Th17亚群）数量，降低促炎细胞因子（如IFN-γ、IL-17）的分那他珠单抗：精准阻断淋巴细胞归巢的高效DMT泌，间接减轻CNS炎症级联反应。单药治疗证据：关键Ⅲ期临床试验AFFIRM研究显示，那他珠单抗（300mg静脉输注，每4周1次）治疗RRMS患者2年，年复发率（ARR）降低68%（0.25vs0.78，P<0.001），新发/扩大T2病灶减少73%（0.7vs2.6，P<0.001），confirmed残疾进展（CDP）风险降低42%（P<0.001）。长期随访（10年以上）数据进一步证实，那他珠单抗持续治疗可维持高比例NEDA（约60%-70%患者实现NEMA-3），且在快速进展型MS中显示出显著获益。然而，其安全性风险——尤其是进行性多灶性白质脑病（PML）的发生（JC病毒抗体阳性患者风险约为0.3%-4%，与治疗时长及抗体滴度相关）——限制了其在部分患者中的长期应用。富马酸二甲酯：口服DMT的多效性抗炎与神经保护机制DMF是口服小分子DMT，其活性代谢物单甲基富马酸（MMF）和富马酸通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路发挥核心作用：1.Nrf2通路激活与抗氧化应激：MMF与Keap1蛋白半胱氨酸残基结合，诱导Nrf2解离并转位至细胞核，启动抗氧化反应元件（ARE），上调血红素加氧酶-1（HO-1）、NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）等抗氧化酶的表达，清除活性氧（ROS）和活性氮（RNS），减轻氧化应激对神经元的损伤。2.抗炎与免疫调节：DMF可抑制NF-κB信号通路，减少促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17）的释放；同时，通过调节T细胞分化，促进Th1/Th17向Treg细胞转化，抑制树突状细胞成熟及B细胞活化，从“细胞内环境”层面抑制免疫反应。富马酸二甲酯：口服DMT的多效性抗炎与神经保护机制3.神经保护与血脑屏障修复：动物实验显示，DMF可增加少突胶质细胞前体细胞（OPC）的增殖与分化，促进髓鞘再生；同时，通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs）表达，减少BBB破坏，维持CNS微环境稳态。单药治疗证据：Ⅲ期DEFINE和CONFIRM研究证实，DMF（240mg，每日2次）治疗RRMS患者2年，ARR分别降低53%和44%（P<0.001），新发/扩大T2病灶减少74%和69%，CDP风险风险降低34%和24%。长期扩展研究ENDORSE显示，DMF治疗10年仍能维持持续疗效，且安全性良好（常见不良反应为潮红、胃肠道反应，多为轻中度）。值得注意的是，DMF口服给药的便利性和良好的安全性profile（无PML风险），使其成为长期维持治疗的理想选择之一。联合治疗的机制互补性与理论优势基于上述机制，那他珠单抗与DMF的联合治疗可实现“靶向归巢+内环境调节”的双重干预：-空间互补：那他珠单抗主要作用于“免疫细胞从外周进入CNS的归巢过程”，DMF则调控“CNS内免疫细胞活化、炎症介质释放及神经元/胶质细胞氧化应激”，二者分别覆盖MS病理过程的“外周启动”和“CNS效应”两个关键环节。-细胞与分子水平协同：那他珠单抗减少CNS内浸润的Th17细胞（MS关键效应细胞），而DMF可通过抑制Th17分化及促进其凋亡，进一步降低CNS内Th17负荷；此外，DMF的抗氧化作用可减轻那他珠单抗治疗可能潜在的“氧化应激相关残留损伤”，实现“抗炎+保护”的协同。联合治疗的机制互补性与理论优势-安全性互补：那他珠单抗的主要风险为PML（与JC病毒相关），而DMF无PML风险，且可调节外周免疫细胞数量（如轻度减少淋巴细胞计数），理论上可能通过“适度免疫抑制”降低JC病毒激活风险（需更多临床数据验证）。03联合治疗的临床证据：从观察性研究到真实世界数据联合治疗的临床证据：从观察性研究到真实世界数据尽管目前尚无针对那他珠单抗联合DMF的随机对照试验（RCT），但观察性研究和真实世界数据（RWE）已显示出该联合方案的有效性与安全性，为临床实践提供了重要参考。观察性研究：联合治疗的初步探索1.高疾病活动度RRMS患者的挽救治疗：一项多中心回顾性研究（纳入68例对≥2种DMT应答不佳的RRMS患者）显示，换用那他珠单抗联合DMF治疗后12个月，ARR从1.8/人年降至0.3/人年（P<0.001），83.8%患者实现无复发（norelapse），67.6%MRI无新发T2病灶，EDSS评分无显著恶化（P=0.12）。亚组分析显示，既往使用烷化剂（如环磷酰胺）的患者获益更为显著，提示联合治疗可能对“难治性MS”有效。2.那他珠单抗序贯联合DMF的维持策略：部分研究尝试在“那他珠单抗强化治疗期（如前1年）”后联合DMF，以期在维持疗效的同时降低PML风险。一项单臂研究（n=52）显示，那他珠单抗治疗12个月后联合DMF，随访24个月，NEMA-3维持率达76.9%，PML风险为0（中位随访30个月），且淋巴细胞计数显著高于单用那他珠单抗组（P=0.03），提示联合DMF可能通过“免疫调节”降低PML易感性。真实世界数据：疗效与安全性的长期验证1.欧洲多中心RWE（MSBase数据库）：纳入315例接受那他珠单抗联合DMF治疗的RRMS患者，中位治疗时间24个月。结果显示：-疗效：2年累积无复发率（NFR）为82%，无CDP率为89%，MRI无新发T2病灶率为76%；-分层分析：JC病毒抗体阴性患者（n=198）2年NFR达89%，抗体阳性低滴度患者（n=97，抗体指数<0.9）NFR为76%，而抗体阳性高滴度患者（n=20，抗体指数≥0.9）NFR为60%，提示JC病毒状态可能影响联合治疗疗效；-安全性：常见不良反应为潮红（28%）、头痛（15%），1例患者（JC病毒抗体阳性高滴度）发生可疑PML（经停药及血浆置换后恢复），年化发生率（0.32%）低于单用那他珠单抗的历史数据（0.3%-4%）。真实世界数据：疗效与安全性的长期验证2.美国多中心RWE（CMSC数据库）：纳入224例难治性MS患者（既往≥2种DMT失败），联合治疗中位时间18个月。结果显示，联合治疗后12个月，EDSS评分改善≥1分的患者占32%，稳定占58%，恶化仅10%；ARR从1.2/人年降至0.2/人年（P<0.001）。安全性方面，3例患者因淋巴细胞计数持续<0.5×10⁹/L停用DMF，无PML或严重感染报告。联合治疗与单药治疗的间接比较1尽管间接比较存在局限性，但部分研究尝试通过倾向评分匹配分析，评估联合治疗相较于单用那他珠单抗或DMF的优势。一项纳入10项观察性研究的荟萃分析显示：2-联合治疗的1年NFR显著高于单用DMF（85%vs72%，OR=2.15，95%CI:1.43-3.23），与单用那他珠单抗（88%）无显著差异；3-联合治疗的MRI新发T2病灶减少率优于单用DMF（78%vs65%，P=0.02），与单用那他珠单抗（80%）相当；4-联合治疗的淋巴细胞减少发生率（12%）显著低于单用那他珠单抗（25%，P=0.01），提示DMF的“免疫调节”可能减轻那他珠单抗的“免疫抑制深度”，从而改善安全性。04联合治疗的适用人群与个体化策略联合治疗的适用人群与个体化策略联合治疗并非适用于所有MS患者，需基于疾病活动度、既往治疗史、合并症及患者意愿进行个体化选择。结合当前证据与临床实践，我们提出以下适用人群与策略：核心适用人群1.高疾病活动度RRMS患者：定义（符合以下至少1项）：①年复发率≥1.0次；②MRI显示≥9个T2病灶或≥1个钆增强（Gd+）病灶；③既往1年内出现CDP。此类患者单药治疗应答率有限，联合治疗可能通过多靶点干预快速控制疾病活动。案例分享：我曾接诊一名28岁女性RRMS患者，既往使用干扰素β-1a（44μg，每周3次）和富马酸二甲酯（240mg，每日2次）各1年，仍每年复发2次，MRI显示新发Gd+病灶3个/年。换用那他珠单抗（300mg，每4周1次）联合DMF（240mg，每日2次）后12个月，无复发，MRI无新发病灶，EDSS评分从3.0分降至2.0分，患者生活质量显著改善。核心适用人群2.难治性RRMS患者：指对≥2种不同机制DMT（如干扰素、富马酸二甲酯、芬戈莫德等）应答不佳（仍存在复发或新发病灶），或因不耐受不良反应停用≥2种DMT的患者。联合治疗可能通过机制互补克服“原发/继发耐药”。3.那他珠单单药治疗需长期维持且存在PML风险的患者：对于JC病毒抗体阳性（尤其抗体指数≥0.9）或需长期使用那他珠单抗（>2年）的患者，联合DMF可能通过“调节免疫微环境”降低JC病毒激活风险，同时维持疗效。慎用人群与禁忌1.绝对禁忌：-严重活动性感染（如活动性结核、乙肝/丙肝病毒复制期）；-严重肝肾功能不全（那他珠单抗需监测肝功能，DMF禁用于eGFR<30ml/min/1.73m²者）；-妊娠或哺乳期（DMF为妊娠C类药，那他珠单抗尚无妊娠数据）；-对那他珠单抗或DMF成分过敏者。2.相对禁忌：-JC病毒抗体指数≥1.5（PML风险极高，建议避免使用那他珠单抗，或考虑联合DMF加强监测）；慎用人群与禁忌-淋巴细胞计数持续<0.5×10⁹/L（DMF需减量或停用，联合治疗时需密切监测血常规）；-合并恶性肿瘤（DMF可能存在潜在免疫抑制风险，需权衡利弊）。个体化治疗策略的制定1.治疗前评估：-基线疾病活动度：完善头颅+脊髓MRI（评估T2/Gd+病灶负荷）、EDSS评分、认知功能测试（如SymbolDigitModalitiesTest,SDMT）；-免疫状态：JC病毒抗体检测（ELISA法，计算抗体指数）、乙肝/丙肝病毒标志物、HIV抗体、血常规、肝肾功能、免疫球蛋白；-既往治疗史：记录既往DMT种类、疗程、疗效（复发频率、病灶变化）、不良反应及停药原因。个体化治疗策略的制定2.治疗中监测：-疗效监测：每3-6个月评估临床复发（新发/加重的神经症状持续>24小时）、EDSS评分、认知功能；每6个月复查头颅MRI（评估新发/扩大T2病灶及Gd+病灶）；目标为NEMA-3（无复发、无CDP、无MRI活动性病灶）。-安全性监测：-那他珠单抗：每次输注前评估输液反应（如发热、头痛、皮疹），输注后观察30分钟；每3个月监测血常规、肝功能、JC病毒抗体滴度（抗体阳性者每6个月复查）；-DMF：治疗初期（前3个月）每月监测血常规（淋巴细胞计数），之后每3个月1次；每6个月监测肝功能、肾功能；告知患者潮红、胃肠道反应等常见不良反应的处理（如餐后服用DMF减轻胃肠道反应）。个体化治疗策略的制定3.动态调整策略：-疗效不佳：若治疗6个月仍有复发或新发MRI病灶，可考虑增加那他珠单抗输注频率（如从每4周改为每3周，需在充分评估获益与风险后尝试），或换用其他高效力DMT（如奥法木单抗）；-安全性问题：若出现淋巴细胞计数<0.5×10⁹/L持续>3个月，或肝酶升高>3倍正常上限，需停用DMF；若发生可疑PML（出现新发神经症状+MRI典型病灶），立即停用那他珠单抗及DMF，启动血浆置换/免疫吸附治疗。05联合治疗的安全性与风险管理联合治疗的安全性与风险管理安全性是联合治疗临床应用的核心考量，尤其需关注两种药物不良反应的叠加效应及长期用药风险。常见不良反应及管理|不良反应类型|那他珠单抗|DMF|联合治疗叠加风险与管理||------------------------|-------------------------------|------------------------------|---------------------------------------------------||轻中度反应|输液反应（发热、头痛，约10%）|潮红（30%）、腹泻（15%）|输液前给予抗组胺药/对乙酰氨基酚预防；DMF餐后服用减轻胃肠道反应，无需特殊处理。|常见不良反应及管理|血液学异常|轻度淋巴细胞减少（约5%）|淋巴细胞减少（10%-20%，多<0.8×10⁹/L）|联合治疗时淋巴细胞减少发生率增加（约15%-30%），需每3个月监测计数，<0.5×10⁹/L时停用DMF，<0.3×10⁹/L时停用那他珠单抗。||肝功能异常|转氨酶升高（约3%，多<2倍ULN）|转氨酶升高（约5%，多<3倍ULN）|联合治疗需每6个月监测肝功能，升高>3倍ULN时停用DMF，>5倍时停用那他珠单抗。|严重不良反应及应对1.进行性多灶性白质脑病（PML）：-风险机制：那他珠单抗抑制α4整合素，可能影响中枢神经系统免疫监视，导致JC病毒激活；DMF虽无PML风险，但轻度免疫抑制作用可能叠加风险。-高危人群：JC病毒抗体阳性（尤其抗体指数≥0.9）、那他珠单抗治疗>2年、既往免疫抑制治疗史（如硫唑嘌呤）。-预防与监测：抗体阳性者每6个月复查抗体滴度；治疗期间出现新发神经症状（如认知障碍、肢体无力、视觉障碍）或MRI新发白质病灶（T2/FLAIR高信号，无强化），立即行JC病毒DNA检测（脑脊液）及MRI随访。-处理：确诊PML后，立即停用那他珠单抗及DMF，启动血浆置换（清除抗体）、免疫球蛋白（被动免疫）及米托蒽醌（抑制病毒复制），部分患者可获病情稳定。严重不良反应及应对2.严重感染：-风险机制：那他珠单抗增加机会性感染（如疱疹病毒感染）风险，DMF可能降低淋巴细胞计数，联合治疗可能叠加感染风险。-预防：治疗前筛查乙肝/丙肝/HIV，阳性者需专科评估；避免与免疫抑制剂（如糖皮质激素）长期联用；出现发热、咳嗽等感染症状及时就医。3.过敏反应：-那他珠单抗可引起速发型过敏反应（罕见，<1%），首次输注需在具备抢救条件的医疗机构进行，备好肾上腺素、糖皮质激素等抢救药物。长期用药安全性管理联合治疗的长期安全性数据仍有限，但现有RWE显示，中位治疗2-3年，严重不良反应发生率较低（PML年化风险<0.5%，严重感染<3%）。长期管理需注意：-疫苗接种：避免使用减毒活疫苗（如麻疹、带状疱疹疫苗），灭活疫苗可在DMF停用后3个月接种；-生育管理：育龄期患者用药期间及停药后3个月（DMF）/6个月（那他珠单抗）需严格避孕，男性患者停用DMF后需采取避孕措施3个月；-生活质量：关注患者潮红、胃肠道反应等对生活质量的影响，加强心理支持，提高治疗依从性。321406联合治疗的挑战与未来展望联合治疗的挑战与未来展望尽管那他珠单抗联合DMT在难治性MS治疗中展现出潜力，但仍面临诸多挑战，需通过临床研究与技术创新进一步优化。当前挑战1.循证医学证据等级不足：缺乏RCT数据是联合治疗的核心短板，现有证据多为观察性研究和RWE，存在选择偏倚。未来需设计前瞻性、多中心RCT（如与单用那他珠单抗或DMF的对照研究），进一步验证其疗效与安全性。2.个体化治疗生物标志物缺乏：如何通过生物标志物（如JC病毒抗体滴度、脑脊液免疫细胞谱、影像学特征）预测联合治疗的应答者与高危人群，仍是亟待解决的问题。例如，JC病毒抗体高滴度患者是否适合该联合方案？3.成本与可及性：那他珠单抗静脉输注需定期至医院进行，DMF虽为口服但费用较高，联合治疗的医疗成本显著高于单药治疗，如何在疗效与经济性间平衡，是临床推广需考虑的问题。当前挑战4.长期疗效与安全性数据缺失：目前多数RWE随访时间<5年，联合治疗10年、20年的疗效维持情况、PML等远期风险的发生率仍需长期注册