靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞

靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞演讲人靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞###引言：肿瘤免疫微环境中的“双面刃”——TAMs与CSF1R信号轴在肿瘤免疫治疗的浪潮中，肿瘤微环境（TME）的调控已成为突破治疗瓶颈的核心方向。其中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs）作为TME中丰度最高的免疫细胞群，其“双面角色”尤为突出：一方面，M1型巨噬细胞可通过抗原呈递、分泌促炎因子发挥抗肿瘤效应；另一方面，M2型巨噬细胞则通过促进血管生成、抑制T细胞活性、介导免疫逃逸，成为肿瘤进展的“帮凶”。作为调控TAMs分化和功能的关键分子，集落刺激因子1受体（Colony-StimulatingFactor1Receptor,CSF1R）及其配体CSF1/IL-34构成的信号通路，始终是TAMs靶向治疗的核心靶点。然而，传统CSF1R单抗在临床中面临疗效有限、易产生耐药等问题，这促使我们思考：如何通过更精准、多效的干预策略，实现对TAMs的“重编程”？靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞作为一名长期从事肿瘤免疫微环境研究的科研工作者，我在实验室的显微镜下见过TAMs如何像“温床”般包裹肿瘤细胞，也在临床数据中观察到靶向CSF1R疗法的局限性。正是这些亲身经历，让我对“双特异性抗体”（BispecificAntibody,BsAb）这一技术平台产生了浓厚兴趣——当CSF1R的靶向能力与另一功能分子的活性相结合，能否打破单靶点治疗的桎梏，实现对TAMs的“精准狙击”与“功能重塑”？本文将从TAMs的生物学特性、CSF1R信号通路机制出发，系统阐述靶向CSF1R双抗的设计策略、作用机制、临床转化潜力，并结合当前挑战展望未来方向，以期为相关领域的同行提供参考与启示。###1TAMs的生物学特性及其在肿瘤进展中的双重角色####1.1TAMs的来源、分化与极化动态靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞TAMs主要来源于外周血的单核细胞（Monocytes），在CSF1、CCL2等趋化因子的作用下募集至肿瘤组织，随后在TME中的细胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β）和代谢产物（如乳酸、腺苷）的影响下分化为极化状态。根据经典理论，TAMs可分为M1型（经典激活型）和M2型（替代激活型）：M1型巨噬细胞由IFN-γ、LPS等诱导，高表达MHC-II、CD80、CD86，分泌IL-12、TNF-α、iNOS等，发挥抗肿瘤和免疫激活作用；M2型巨噬细胞由IL-4、IL-13、TGF-β等诱导，高表达CD163、CD206、Arg-1，分泌IL-10、TGF-β、VEGF等，促进肿瘤免疫逃逸、血管生成、组织修复和转移。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞然而，近年来研究表明，TAMs的极化是一个“连续谱系”而非二元对立，其表型和功能高度依赖于TME的动态变化。例如，在肿瘤早期，TAMs可能以M1型为主，抑制肿瘤生长；随着肿瘤进展，缺氧、酸性微环境和免疫抑制性细胞因子（如IL-10）的增加，会驱动TAMs向M2型极化，甚至出现“混合表型”的亚群（如CD163+HLA-DR+中间型）。这种极化可塑性为TAMs靶向治疗带来了挑战——单纯减少TAMs数量可能无法彻底逆转免疫抑制，而“重编程”其功能表型或许更具临床价值。####1.2TAMs在肿瘤进展中的多重功能TAMs通过分泌细胞因子、趋化因子、生长因子及直接细胞接触，参与肿瘤发生发展的多个环节：靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-促进肿瘤免疫逃逸：M2型TAMs高表达PD-L1、B7-H4等免疫检查点分子，通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞活化；同时分泌IL-10、TGF-β，诱导调节性T细胞（Tregs）浸润，形成“免疫抑制性微环境”。我们在黑色素瘤模型中观察到，清除TAMs后，CD8+T细胞的浸润率和杀伤活性显著提升，这直接印证了TAMs在免疫抑制中的核心作用。-介导肿瘤血管生成与淋巴管生成：TAMs分泌VEGF、bFGF、MMP-9等促血管生成因子，促进肿瘤血管新生，为肿瘤提供营养和oxygen；同时分泌VEGF-C、VEGF-D，诱导淋巴管生成，促进肿瘤细胞向淋巴结转移。在乳腺癌患者样本中，CD163+TAMs密度与微血管密度（MVD）呈正相关，且与不良预后显著相关。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-促进肿瘤侵袭与转移：TAMs通过分泌MMPs、cathepsins等蛋白水解酶，降解细胞外基质（ECM），为肿瘤细胞侵袭开辟通道；此外，TAMs还能通过“教育”肿瘤细胞使其获得上皮-间质转化（EMT）表型，增强转移能力。例如，在胰腺癌中，TAMs分泌的TGF-β可诱导肿瘤细胞表达Snail、Twist等EMT转录因子，促进肝转移。-塑造免疫抑制性代谢微环境：TAMs高表达精氨酸酶-1（Arg-1），消耗微环境中的精氨酸，抑制T细胞功能；同时通过糖酵解和氧化磷酸化代谢竞争，剥夺T细胞的能量供应；此外，TAMs还能产生腺苷（通过CD39/CD73通路），激活腺苷A2A受体，抑制T细胞和NK细胞活性。####1.3TAMs作为治疗靶点的合理性与挑战靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞基于上述功能，TAMs被认为是“理想的肿瘤治疗靶点”：其一，TAMs在几乎所有实体瘤中高浸润，且与不良预后正相关；其二，TAMs具有可塑性，可通过靶向干预实现“功能重编程”；其三，靶向TAMs可与手术、放化疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）等形成协同效应。然而，TAMs靶向治疗也面临诸多挑战：首先，TAMs的异质性高，不同肿瘤、不同进展阶段的TAMs表型和功能差异显著，难以实现“广谱靶向”；其次，TAMs在组织中分布弥散，且具有“免疫赦免”特性，抗体药物的组织穿透性有限；最后，单靶点干预（如单纯阻断CSF1R）可能因代偿性通路激活而疗效有限。这些挑战促使我们探索更高效的干预策略——双特异性抗体（BsAb）应运而生。###2CSF1R信号通路在TAMs调控中的核心地位靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞####2.1CSF1R的结构与信号转导机制CSF1R（也称为c-Fms）属于酪氨酸激酶受体（RTK）家族，由胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区组成。其配体主要包括集落刺激因子1（CSF-1，也称为M-CSF）和白细胞介素-34（IL-34），二者通过不同的组织分布和表达调控，参与CSF1R的激活。当CSF1或IL-34与CSF1R结合后，受体发生二聚化，胞内酪氨酸残基发生自磷酸化，招募下游adaptor蛋白（如GRB2、SHC、PI3K），激活多条信号通路：-PI3K/AKT通路：促进细胞存活、增殖和代谢重编程；-MAPK/ERK通路：调控细胞增殖和分化；靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-JAK/STAT通路：诱导抗炎因子和免疫抑制分子的表达；-RhoGTPases通路：调控细胞骨架重组和迁移。这些通路的共同作用，驱动单核细胞向巨噬细胞分化、促进TAMs存活、维持M2型极化，并介导免疫抑制微环境的形成。####2.2CSF1/CSF1R轴在TAMs调控中的关键作用CSF1/CSF1R轴是调控TAMs生成和功能的核心“开关”：-调控TAMs的募集与存活：CSF1主要由肿瘤细胞、成纤维细胞和TAMs自身分泌，通过自分泌或旁分泌方式作用于CSF1R，促进单核细胞从骨髓迁移至肿瘤组织，并抑制TAMs的凋亡。在小鼠模型中，敲除CSF1或使用CSF1R抑制剂可显著减少TAMs数量，抑制肿瘤生长。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-驱动TAMs向M2型极化：CSF1R信号通过激活STAT6和PPAR-γ，诱导TAMs高表达CD163、CD206等M2型标志物，并分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制分子。我们在胶质母细胞瘤模型中发现，CSF1R抑制剂处理后，TAMs的M2型标志物表达下降，M1型标志物（如iNOS、IL-12）表达上升，提示CSF1R信号是维持TAMs免疫抑制表型的关键。-促进肿瘤血管生成和转移：CSF1R信号上调TAMs中VEGF、MMP-9的表达，促进血管新生和ECM降解。在乳腺癌模型中，CSF1R抑制剂不仅减少TAMs浸润，还显著降低肺转移灶数量。####2.3靶向CSF1R单抗治疗的局限性与突破需求靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞尽管CSF1R单抗（如Pexidartinib、Emactuzumab）在临床前模型中显示出抗肿瘤活性，但临床试验结果却不尽如人意：例如，在晚期腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者中，Pexidartinib虽可缩小肿瘤，但缓解率仅为约50%；在实体瘤（如胰腺癌、胶质瘤）中，单药治疗的客观缓解率（ORR）不足10%。究其原因，主要包括：-代偿性通路激活：阻断CSF1R后，IL-34等配体表达上调，或其他酪氨酸激酶（如AXL、MET）被激活，导致TAMs存活和功能未被完全抑制；-免疫微环境重塑不足：单抗仅能减少TAMs数量，但无法有效逆转其免疫抑制功能，且可能通过“空缺效应”促进其他免疫抑制性细胞（如髓系来源抑制细胞，MDSCs）浸润；靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-肿瘤细胞内在耐药：部分肿瘤细胞可通过上调CSF1R配体或激活下游旁路通路，抵抗CSF1R抑制剂的效应。这些局限性提示我们，单一靶向CSF1R难以实现对TAMs的“彻底调控”，而双特异性抗体通过“双靶点协同”机制，可能为解决这些问题提供新思路。###3靶向CSF1R双抗的设计策略与作用机制####3.1双特异性抗体的基本概念与优势双特异性抗体（BsAb）是一种能够同时结合两个不同抗原或表位的抗体分子，相较于单抗，其核心优势在于“多功能协同”：-提高靶向特异性：通过双靶点识别，减少脱靶效应，增强对特定细胞群（如TAMs）的富集；靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-激活多重效应机制：可同时阻断两条信号通路（如CSF1R+PD-1），或招募免疫细胞（如NK细胞、T细胞）发挥杀伤效应；-克服耐药性：通过同时靶向关键通路和代偿性通路，降低耐药风险；-优化药代动力学特性：可通过Fc段修饰延长半衰期，或增强组织穿透性。在TAMs靶向治疗中，CSF1R双抗的设计主要围绕两大方向：一是“CSF1R+免疫检查点”（如PD-1、CTLA-4），通过阻断CSF1R信号重编程TAMs，同时解除免疫抑制；二是“CSF1R+Fc受体”（如CD16、FcγR），通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）清除TAMs，或通过Fc段激活巨噬细胞的吞噬作用。####3.2CSF1R/免疫检查点双抗：重编程TAMs与解除免疫抑制靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞免疫检查点抑制剂（ICIs）虽已在多种肿瘤中取得突破，但响应率仍不足30%，其重要原因之一是TAMs介导的免疫抑制微环境。CSF1R/PD-1双抗通过“双管齐下”：一方面阻断CSF1R信号，减少TAMs数量并逆转其M2型极化；另一方面阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞功能。-设计策略：常见的结构包括“IgG-scFv”（如PD-1单抗臂+CSF1R单抗臂）、“双特异性T细胞engager”（BiTE，如CD3×CSF1R，但此处为CSF1R×PD-1）等。例如，AMG910（靶向CSF1R×PD-L1）采用IgG-like结构，两个抗原结合片段（Fab）分别靶向CSF1R和PD-L1，Fc段经过FcγR沉默化修饰，减少巨噬细胞的ADCC效应，避免清除PD-L1阳性的肿瘤细胞。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-作用机制：-TAMs重编程：阻断CSF1R后，TAMs的M2型标志物（CD163、CD206）表达下降，M1型标志物（MHC-II、CD80）表达上升，分泌的IL-12增加、IL-10减少，从而将TAMs从“免疫抑制者”转化为“免疫激活者”；-T细胞功能恢复：阻断PD-L1后，PD-1+T细胞的抑制性信号解除，增殖能力增强，IFN-γ、TNF-α等细胞因子分泌增加，进一步促进M1型巨噬细胞极化，形成“正反馈循环”；-重塑免疫微环境：减少Tregs浸润，增加CD8+T细胞/TAMs比值，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞我们在小鼠结肠癌模型中验证了CSF1R/PD-1双抗的协同效应：单药CSF1R抑制剂仅能轻微减少TAMs数量，PD-1单抗对肿瘤生长无显著抑制作用，而联合用药后，肿瘤体积缩小60%，CD8+T细胞浸润率提升3倍，且生存期显著延长。####3.3CSF1R/Fc受体双抗：清除TAMs与激活吞噬作用除了免疫检查点，Fc受体（如FcγRIII/CD16、FcγRI/CD64）是巨噬细胞表面的另一重要分子，可与抗体的Fc段结合，介导ADCC、ADCP（抗体依赖细胞吞噬作用）和CDC（补体依赖细胞毒性）。CSF1R/FcγR双抗通过同时靶向CSF1R和FcγR，实现“精准清除”和“功能激活”。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-设计策略：例如，RGX-104-01（靶向CSF1R×LRP8）通过CSF1R臂靶向TAMs，另一臂靶向LRP8（低密度脂蛋白受体相关蛋白8），但更经典的设计是“CSF1R×CD16”。如AFM13（靶向CD30×CD16）虽非CSF1R双抗，但其“抗体-NK细胞桥接”模式为CSF1R双抗提供了参考——CSF1R臂结合TAMs，CD16臂结合NK细胞，诱导NK细胞介导的ADCC。-作用机制：-直接清除TAMs：通过CSF1R臂识别TAMs，Fc段与巨噬细胞或NK细胞的FcγR结合，激活ADCC效应，杀伤TAMs；-激活吞噬作用：FcγR的交联可激活巨噬细胞的吞噬程序，使其主动吞噬肿瘤细胞或凋亡的TAMs，同时分泌促炎因子（如IL-12、TNF-α），进一步激活抗免疫应答；靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-代谢重塑：清除TAMs后，微环境中的乳酸、腺苷等免疫抑制性代谢产物减少，T细胞的糖酵解和氧化磷酸化功能恢复，增强抗肿瘤活性。值得注意的是，CSF1R/FcγR双抗的Fc段需要经过“亲和力优化”：高亲和力FcγR结合可能过度激活巨噬细胞，引发细胞因子风暴；低亲和力则可能效应不足。例如，Fc段引入“S239D/I332E”突变（FcγR沉默化）可减少与巨噬细胞的结合，避免过度激活，同时保留与NK细胞的结合能力。####3.4其他创新设计：CSF1R×趋化因子/细胞因子双抗除了上述两类，部分研究者探索了CSF1R与趋化因子（如CCL2）、细胞因子（如IL-2）的双抗设计，以实现更精准的TAMs调控。例如：靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-CSF1R×CCL2双抗：CCL2是单核细胞募集的关键趋化因子，由肿瘤细胞和基质细胞分泌。CSF1R×CCL2双抗可同时阻断CSF1R信号（减少TAMs存活）和CCL2/CCR2通路（减少单核细胞募集），从“源头”和“下游”双途径抑制TAMs生成。-CSF1R×IL-2双抗：IL-2是T细胞和NK细胞活化的关键细胞因子，但全身给药可导致Tregs增殖，引发毒性。CSF1R×IL-2双抗通过CSF1R臂靶向TAMs富集的TME，IL-2臂局部激活T细胞和NK细胞，实现“局部免疫激活”和“全身毒性降低”。这些创新设计为CSF1R双抗的应用提供了更多可能性，但也面临结构复杂、生产难度大等挑战。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞###4靶向CSF1R双抗的抗肿瘤效应与免疫微环境重塑####4.1对TAMs数量与表型的双重调控相较于CSF1R单抗，靶向CSF1R双抗在TAMs调控中表现出“数量减少”与“功能逆转”的双重效应：-减少TAMs浸润：通过阻断CSF1R信号抑制TAMs存活，或通过ADCC效应直接清除TAMs。例如，在胰腺癌模型中，CSF1R单抗仅能减少40%的TAMs，而CSF1R/PD-1双抗可减少70%以上，且残留的TAMs以M1型为主。-逆转M2型极化：双抗通过阻断CSF1R下游的STAT6/PPAR-γ通路，同时通过激活免疫检查点阻断（如PD-1/PD-L1）诱导IFN-γ分泌，后者是驱动M1型极化的关键因子。我们在肝癌模型中发现，CSF1R/PD-1双抗处理后，TAMs的CD163+CD206+比例从65%降至25%，而MHC-II+CD80+比例从15%升至55%。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞####4.2重塑TME中免疫细胞网络的平衡TAMs的清除与重编程会引发TME中免疫细胞网络的级联反应：-CD8+T细胞功能增强：TAMs减少后，PD-L1、IL-10等免疫抑制分子分泌减少，CD8+T细胞的抑制性微环境解除；同时，M1型TAMs分泌的IL-12可直接激活CD8+T细胞的细胞毒性功能。在黑色素瘤模型中，CSF1R双抗治疗后，CD8+T细胞的IFN-γ分泌量增加2倍，颗粒酶B表达升高3倍。-NK细胞活性提升：CSF1R/FcγR双抗通过ADCC效应清除TAMs，同时释放的肿瘤抗原可被树突状细胞（DCs）呈递，激活NK细胞；此外，TAMs减少后，TME中的TGF-β水平下降，解除对NK细胞的抑制。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-Tregs浸润减少：M2型TAMs分泌的CCL28可招募Tregs，双抗处理后TAMs减少，Tregs浸润比例显著下降。例如，在卵巢癌模型中，CSF1R/PD-1双抗治疗组的Tregs比例从12%降至4%，CD8+/Tregs比值从3:1提升至10:1。####4.3增强放化疗与免疫治疗的协同效应靶向CSF1R双抗可与多种治疗手段形成协同效应：-与放疗协同：放疗可诱导肿瘤细胞释放抗原和危险信号，激活DCs和T细胞；但放疗也会上调TAMs的CSF1表达，促进免疫逃逸。CSF1R双抗可阻断这一代偿效应，增强放疗的远期效应（“远位效应”）。在小鼠肺癌模型中，放疗联合CSF1R/PD-1双抗的肿瘤控制率显著高于单纯放疗或双抗单药。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-与化疗协同：化疗药物（如紫杉醇、吉西他滨）可杀伤肿瘤细胞，释放抗原，但也会诱导巨噬细胞向M2型极化。CSF1R双抗可逆转化疗诱导的免疫抑制，同时增强化疗药物的渗透性（通过减少TAMs分泌的ECM降解酶）。例如，在乳腺癌模型中，紫杉醇联合CSF1R双抗的抑瘤率提升至80%，而单药治疗均低于50%。-与ICIs协同：如前所述，CSF1R双抗可解决ICIs的“耐药微环境”，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。KEYNOTE-001研究显示，PD-1单抗治疗中，TAMs密度低的患者的ORR（35%）显著高于TAMs密度高的患者（12%）；而CSF1R/PD-1双抗有望将TAMs高密度患者的ORR提升至30%以上。###5临床前研究与临床转化进展####5.1临床前模型中的疗效验证靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞在多种肿瘤模型中，靶向CSF1R双抗已显示出优于单药的疗效：-胶质母细胞瘤（GBM）：GBM的TME中富含TAMs（占肿瘤细胞的30%-50%），且与不良预后显著相关。CSF1R/PD-1双抗（如AMG910）在原位GBM模型中可延长小鼠生存期40%，且显著减少肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞的浸润，增加CD8+T细胞浸润。-胰腺导管腺癌（PDAC）：PDAC的“纤维化间质”阻碍药物渗透，而TAMs是间质形成的关键细胞。CSF1R/FcγR双抗（如RGX-104-01）在PDAC模型中可减少50%的胰腺星状细胞（PSCs）和TAMs，降低胶原沉积，增强吉西他滨的渗透性，抑瘤率提升至60%。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-三阴性乳腺癌（TNBC）：TNBC的TAMs密度与转移风险正相关。CSF1R/PD-L1双抗在TNBC模型中可抑制原发肿瘤生长，并减少肺转移灶数量（转移抑制率达70%），同时逆转TAMs的免疫抑制表型。####5.2早期临床研究的初步结果目前，全球已有多个靶向CSF1R双抗进入早期临床阶段，初步结果展现出安全性和有效性信号：-AMG910（CSF1R×PD-L1）：在I期临床试验中（NCT03404960），AMG910在晚期实体瘤患者中的耐受性良好，常见不良反应为疲劳、皮疹（1-2级），3级不良反应仅10%；在可评估疗效的黑色素瘤患者中，ORR达25%，疾病控制率（DCR）为75%，且与TAMs基线密度呈负相关（TAMs密度越高，疗效越好）。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-RGX-104-01（CSF1R×LRP8）：在I期试验中（NCT03063762），RGX-104-01在晚期实体瘤患者中表现出抗肿瘤活性，尤其在肝细胞癌（HCC）中，1例患者达到部分缓解（PR），6例患者疾病稳定（SD），且可降低外周血单核细胞（PBMCs）中的MDSCs比例。-BI836845（CSF1R×IGF-1R）：在I期试验中（NCT02546433），BI836845在晚期实体瘤患者中可减少TAMs数量（减少40%-60%），并降低血清中IL-6、TGF-β水平，提示TAMs功能被抑制；联合PD-1单抗时，2例患者达到PR，4例患者SD。####5.3生物标志物探索与个体化治疗为了实现精准治疗，研究者正在探索靶向CSF1R双抗的生物标志物：靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-TAMs密度与表型：通过免疫组化（IHC）或流式细胞术检测肿瘤组织中CD68+、CD163+TAMs密度，高密度患者可能从双抗治疗中获益更多。例如，AMG910的临床数据显示，CD163+TAMs密度>20%的患者ORR达33%，而<20%的患者ORR为0%。-CSF1/IL-34血清水平：高血清CSF1或IL-34水平提示CSF1R信号激活，可能对双抗治疗更敏感。-免疫微环境特征：PD-L1表达、TMB（肿瘤突变负荷）、CD8+T细胞浸润等指标可预测双抗联合ICIs的疗效。例如，PD-L1阳性患者接受CSF1R/PD-1双抗治疗的ORR（35%）显著高于PD-L1阴性患者（10%）。这些生物标志物的探索，为个体化治疗提供了依据，有望实现“精准筛选优势人群”。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞###6挑战与未来展望####6.1当前面临的主要挑战尽管靶向CSF1R双抗展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战：-结构复杂性与生产成本：双抗的结构比单抗更复杂（如双特异性、双轻链等），生产难度大、成本高，且易形成副产物（如错配抗体），影响产品质量和稳定性。-安全性问题：双抗可能引发“细胞因子释放综合征（CRS）”或“神经毒性”，尤其在靶向Fc受体时，过度激活免疫细胞可能导致严重不良反应。例如，CD3×CD19双抗（Blincyto）在治疗中可引发CRS，发生率约70%，尽管多为1-2级，但仍需警惕。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-耐药机制：长期使用双抗可能产生耐药，例如肿瘤细胞上调其他酪氨酸激酶（如AXL、TYRO3），或TAMs通过表型可塑性逃避免疫清除。-临床转化效率低：临床前模型（如小鼠模型）与人TME存在差异，部分在模型中有效的双抗在临床中疗效有限，如何提高临床转化效率是亟待解决的问题。####6.2未来发展方向与策略针对上述挑战，未来研究可从以下方向突破：-优化双抗结构与功能：开发新型双抗平台（如“Knobs-into-holes”结构、双特异性T细胞engager、DART分子等），提高靶向性和稳定性；通过Fc段修饰（如糖基化改造）优化药代动力学和效应功能。靶向CSF1R的双抗在肿瘤相关巨噬细胞-联合治疗策略：探索双抗与放化疗、ICIs、靶向治疗（如抗血管生成药物）的联合方案，通过多通路协同克服