靶向HER3的双抗在实体瘤中的探索

靶向HER3的双抗在实体瘤中的探索演讲人01#靶向HER3的双抗在实体瘤中的探索02##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义03##四、临床前研究的进展与突破：从机制到疗效的验证04##五、临床研究的现状与关键数据：从早期探索到疗效初现05##六、靶向HER3双抗面临的挑战与未来方向06##七、总结与展望：HER3双抗——实体瘤治疗的新希望目录#靶向HER3的双抗在实体瘤中的探索##一、引言：HER3——实体瘤治疗中亟待攻克的“关键节点”在肿瘤治疗的漫长征程中，表皮生长因子受体（EGFR）家族始终是研究者关注的焦点。其中，人表皮生长因子受体3（HER3，也称为ERBB3）作为该家族的独特成员，因其独特的生物学特性和在实体瘤中的广泛表达，逐渐从“边缘角色”跃升为“核心靶点”。与EGFR、HER2不同，HER3自身激酶活性微弱，但可通过与家族其他成员（如HER2、EGFR）形成异源二聚体，高效激活下游PI3K/AKT、RAS/MAPK等关键信号通路，驱动肿瘤细胞增殖、存活、转移及耐药。在乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌、胆管癌等多种实体瘤中，HER3的高表达与不良预后、治疗抵抗及复发风险密切相关，使其成为肿瘤微环境中不可忽视的“信号放大器”。#靶向HER3的双抗在实体瘤中的探索然而，针对HER3的单克隆抗体药物在临床研究中暴露出局限性：单靶点阻断难以完全抑制HER3介导的信号通路，且易因肿瘤细胞代偿性激活旁路途径而产生耐药。双特异性抗体（bispecificantibody，BsAb）的出现为这一困境提供了突破性思路——通过同时结合HER3与另一靶点（如HER2、EGFR、免疫检查点分子或T细胞表面抗原），双抗不仅能更彻底地阻断HER3驱动的促瘤信号，还可通过协同作用增强抗肿瘤效应，甚至重塑肿瘤免疫微环境。近年来，靶向HER3的双抗已成为实体瘤领域的研究热点，从临床前机制探索到早期临床数据披露，一系列进展令人鼓舞。作为一名长期深耕肿瘤靶向治疗的研究者，我深切感受到这一领域的活力与挑战：HER3双抗的独特机制设计是否能在临床中转化为患者获益？如何优化其治疗窗口以平衡疗效与毒性？这些问题驱动着我们对HER3双抗的探索不断深入。本文将从HER3的生物学特性出发，系统梳理靶向HER3双抗的设计策略、作用机制、临床前与临床研究进展，并探讨其面临的挑战与未来方向，以期为实体瘤治疗提供新的视角与思路。##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义###（一）HER3的结构与激活机制：独特的“信号适配器”HER3基因位于染色体12q13.32，编码的HER3蛋白分子量约为185kDa，属于I型跨膜糖蛋白，其结构包含胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶样结构域。与EGFR、HER2、HER4不同，HER3的胞内激酶区存在多个关键氨基酸突变（如Lys753Met、Arg843Leu等），导致其自身酪氨酸激酶活性几乎丧失，无法独立激活下游信号。这一特性使HER3成为EGFR家族中的“信号适配器”——必须与家族其他成员（主要是HER2，少数情况下与EGFR或HER4）形成异源二聚体，才能通过“反式磷酸化”激活胞内酪氨酸残基，进而招募含SH2结构域的adaptor蛋白（如PI3K的p85亚基），启动下游PI3K/AKT、RAS/MAPK、JAK/STAT等信号通路。##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义HER3的配体属于神经调节蛋白（neuregulins，NRGs）家族，包括NRG1、NRG2、NRG3、NRG4，其中NRG1/2是主要配体。NRGs与HER3胞外区III结构域结合后，可诱导HER3构象改变，促进其与HER2形成稳定二聚体。值得注意的是，HER2本身无配体，但与HER3的二聚化效率极高，且稳定性远强于HER3与其他成员的二聚体，这使得HER2-HER3异源二聚体成为HER3最主要的激活形式，也是肿瘤信号传导的“核心引擎”。###（二）HER3在实体瘤中的表达与功能：驱动进展与耐药的“幕后推手”大量临床研究表明，HER3在多种实体瘤中呈现高表达或异常激活，且其表达水平与肿瘤恶性程度、转移潜能及治疗抵抗密切相关。##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义1.乳腺癌：HER3在20%-30%的HER2阳性乳腺癌中高表达，与HER2形成异源二聚体，是HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）耐药的关键机制之一；在三阴性乳腺癌（TNBC）中，约15%-20%的肿瘤存在HER3过表达，且与基底样亚型、不良预后相关；在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，HER3介导的PI3K/AKT通路激活可拮抗内分泌治疗疗效。2.非小细胞肺癌（NSCLC）：HER3在15%-30%的NSCLC中表达，尤其在鳞状细胞癌（约40%）及EGFR突变型肺癌中显著升高。EGFR突变患者接受EGFR-TKI（如吉非替尼、奥希替尼）治疗后，常通过NRG1-HER3旁路激活导致耐药，HER3表达水平与TKI耐药时间呈负相关。##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义3.消化系统肿瘤：在结直肠癌中，HER3高表达见于约25%-30%的患者，与KRAS/BRAF突变、西妥昔单抗耐药相关；在胆管癌中，HER3阳性率可达40%-50%，且与肿瘤分期、淋巴结转移及生存期缩短显著相关；在胃癌中，HER3过表达与HER2扩增共存，共同驱动肿瘤进展。4.其他实体瘤：在头颈鳞癌、卵巢癌、胰腺癌等恶性肿瘤中，HER3也呈现不同程度的表达，且多与化疗或靶向治疗抵抗相关。除促进肿瘤增殖与存活外，HER3还参与肿瘤微环境调控：通过激活肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中的NRG1-HER3信号，促进细胞外基质（ECM）重塑和血管生成；通过上调免疫检查点分子（如PD-L1）表达，抑制T细胞浸润与功能，形成免疫抑制微环境。这些特性使HER3成为实体瘤治疗中“多维度”的关键靶点。##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义###（三）HER3靶向治疗的困境：单抗的局限性尽管HER3的促瘤作用明确，但针对HER3的单克隆抗体（如patritumab、seribantumab）在临床研究中未达预期。究其原因，主要包括三方面：-信号阻断不彻底：单抗仅能阻断HER3与配体结合或抑制二聚化，但无法完全清除已形成的HER2-HER3二聚体，下游信号仍可部分激活；-耐药机制代偿：肿瘤细胞可通过上调其他HER家族成员（如EGFR、HER4）或激活旁路通路（如IGF-1R、AXL）绕过HER3依赖；-免疫效应不足：传统IgG1型单抗虽可通过ADCC效应发挥抗肿瘤作用，但HER3在正常组织（如肺、肠道、乳腺）中也有低表达，可能导致“on-targetoff-tumor”毒性，限制剂量提升。##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义这些困境促使研究者将目光转向双特异性抗体，通过“多靶点协同”策略，克服单抗治疗的局限性。##三、靶向HER3双抗的设计策略与作用机制：从“单点阻断”到“协同作战”双特异性抗体（BsAb）是通过基因工程技术构建的、可同时结合两个不同抗原或表位的抗体分子。相较于单抗，双抗在肿瘤治疗中具有显著优势：同时阻断多个促瘤通路、增强免疫细胞募集、降低耐药风险等。针对HER3的双抗设计，核心思路是“HER3+X”，其中X的选择需基于肿瘤的生物学特性和治疗需求，主要包括以下几类策略。###（一）HER3+HER2：双靶向阻断核心二聚体HER2-HER3异源二聚体是HER3最主要的激活形式，因此“HER3+HER2”双抗成为最经典的设计策略。通过同时结合HER3和HER2，双抗可：##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义-空间位阻阻断：占据HER3胞外区与HER2的结合界面，阻止二聚体形成；-内吞降解：诱导HER3-HER2复合物内吞，降低细胞表面靶点密度；-协同抑制信号：同时阻断PI3K/AKT和RAS/MAPK通路，增强抗增殖效应。代表性药物如MEHD7945A（patritumab+trastuzumab，埃万妥单抗前体），为IgG1型双抗，可同时结合HER3的配体结合域和HER2的亚结构域II。临床前研究显示，MEHD7945A在HER2阳性乳腺癌模型中，对曲妥珠单抗耐药细胞的抑制效果优于单药联合，且能显著抑制肿瘤转移。尽管后期因临床疗效未达预期终止开发，但其设计思路为后续药物提供了重要参考。##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义新一代“HER3+HER2”双抗通过优化Fc段和抗原结合表位，进一步提升了疗效。如Zymeworks的ZW25，采用“Affibody”技术设计的Fab臂交换（ArmExchange）结构，可同时结合HER3的表位A和HER2的表位E，形成“双价双表位”结合，增强对二聚体的阻断能力。在临床前模型中，ZW25对HER2阳性胃癌和乳腺癌的抑制效果优于帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合方案。###（二）HER3+免疫检查点：重塑肿瘤免疫微环境免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）在实体瘤治疗中取得突破，但响应率仍有限（约20%-30%）。HER3高表达的肿瘤常伴随免疫抑制微环境（如T细胞浸润减少、PD-L1上调），因此“HER3+免疫检查点”双抗可通过双重机制发挥抗肿瘤作用：##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义-直接抗肿瘤：HER3靶向部分阻断肿瘤增殖信号；-免疫激活：免疫检查点靶向部分解除T细胞抑制，促进免疫细胞浸润与杀伤。代表性药物如DaiichiSankyo的U3-1402，虽为ADC（抗体偶联药物），但其抗体部分为抗HER3单抗，可视为“双抗功能”的前体；真正的双抗如Regeneron的REGN5093，为抗HER3×抗PD-1双抗，临床前研究显示，其可通过HER3介导的肿瘤细胞吞噬作用（Trojanhorse效应），将PD-1抗体递送至肿瘤微环境，同时激活CD8+T细胞和NK细胞，在PD-1耐药模型中仍有效。此外，HER3+CTLA-4双抗（如阿斯利康的AZD8701）也在探索中，通过协同阻断免疫抑制信号，进一步增强T细胞活化。这类双抗的优势在于“靶向性递送”，减少全身免疫相关毒性，同时提高肿瘤局部的药物浓度。##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义###（三）HER3+T细胞衔接器（BiTE）：激活肿瘤特异性杀伤T细胞衔接器双抗（BispecificT-cellEngager，BiTE）是双抗的重要亚型，可同时结合肿瘤表面抗原（如HER3）和T细胞表面CD3分子，激活T细胞并引导其杀伤肿瘤细胞，无需MHC限制。代表性药物如Amgen的AMG160，为抗HER3×抗CD3BiTE，其结构为单链抗体（scFv），分子量小（约55kDa），可穿透肿瘤组织。在临床前研究中，AMG160对HER3高表达乳腺癌、肺癌、结直肠癌细胞均表现出强效T细胞激活能力，且在低HER3表达模型中仍有效，提示其“旁观者效应”（可杀伤邻近HER3低表达细胞）。I期临床数据显示，在复发转移性实体瘤患者中，AMG160的剂量限制性毒性（DLT）为细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性，但在可管理范围内，部分患者达到疾病稳定（SD）。##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义另一款诺华的MT-8002，为抗HER3×抗CD3双抗，采用“Fc-silenced”设计减少FcγR介导的清除，延长半衰期。在I期剂量递增研究中，MT-8002在HER3表达≥1%的NSCLC患者中显示出初步疗效，ORR达15.4%，且与PD-1抑制剂联合可进一步提高响应率。###（四）HER3+其他靶点：克服耐药与拓展适应证针对不同肿瘤的耐药机制，研究者设计了“HER3+X”双抗，其中X包括：-HER3+EGFR：在EGFR突变型NSCLC中，EGFR-TKI耐药常伴随HER3激活，如Merck的MSB2311（抗HER3×抗EGFR双抗）可同时阻断两个靶点，克服奥希替尼耐药；##二、HER3的生物学特性及其在实体瘤中的病理意义-HER3+CEACAM5：在结直肠癌中，CEACAM5是高表达肿瘤相关抗原，Genmab的Duobody-HER3/CEACAM5可通过双重靶向增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）；-HER3+MET：在MET扩增的肿瘤中，MET信号可激活HER3，诺华的AMG596（抗HER3×抗MET双抗）在临床前模型中显示出协同抑制效应。这些设计思路体现了“个体化治疗”理念，通过双抗同时靶向肿瘤进展中的“驱动靶点”和“代偿靶点”，延缓耐药产生。##四、临床前研究的进展与突破：从机制到疗效的验证靶向HER3双抗的临床前研究已取得系列突破，不仅阐明了其作用机制，还为临床试验提供了重要的剂量、安全性及疗效依据。###（一）体外研究：强效抑制肿瘤增殖与存活体外细胞实验显示，HER3双抗对多种实体瘤细胞系具有显著增殖抑制作用，且效果优于单抗或联合用药。例如：-ZW25在HER2阳性SK-BR-3乳腺癌细胞中，IC50值为0.1nM，显著低于patritumab（IC50=10nM）和trastuzumab（IC50=5nM）；-AMG160在HER3高表达HCC1937（三阴性乳腺癌）细胞中，可诱导CD3+T细胞活化，释放IFN-γ和TNF-α，导致肿瘤细胞凋亡，凋亡率高达80%；##四、临床前研究的进展与突破：从机制到疗效的验证-REGN5093在PD-L1阳性NCI-H460（肺癌）细胞中，可同时抑制HER3-PI3K-AKT通路和PD-1-PD-L1通路，上调MHC-I分子表达，增强T细胞识别肿瘤细胞的能力。此外，HER3双抗还可抑制肿瘤迁移与侵袭。在Transwell实验中，MEHD7945A处理后的MDA-MB-231（三阴性乳腺癌）细胞侵袭能力下降60%，其机制与下调MMP-2/9表达、抑制EMT过程相关。###（二）体内研究：动物模型中的疗效与安全性在动物模型中，HER3双抗展现出优异的抗肿瘤活性和良好的耐受性。##四、临床前研究的进展与突破：从机制到疗效的验证1.异种移植模型（CDX）：-在HER2阳性BT-474乳腺癌小鼠模型中，ZW25（10mg/kg，每周2次）给药4周后，肿瘤体积抑制率达85%，而patritumab+trastuzumab联合组抑制率为60%，且ZW25组无肿瘤复发；-在HER3高表达A549（肺癌）小鼠模型中，AMG160（0.1mg/kg，每日1次）联合低剂量PD-1抗体，肿瘤完全缓解（CR）率达40%，显著优于单药组（AMG160CR率10%，PD-1抗体CR率0%）。##四、临床前研究的进展与突破：从机制到疗效的验证2.人源化肿瘤移植模型（PDX）：-采用患者来源的胆管癌PDX模型，REGN5093（5mg/kg，每周1次）给药6周后，肿瘤生长延迟（TGD）达120%，且伴随Ki-67（增殖标志物）表达下降50%、Cleavedcaspase-3（凋亡标志物）表达升高3倍；-在结直肠癌PDX模型（KRAS突变型）中，MSB2311（抗HER3×抗EGFR双抗）对奥希替尼耐药细胞的抑制效果优于西妥昔单抗，且未观察到明显的肠道毒性（传统EGFR抑制剂的常见不良反应）。##四、临床前研究的进展与突破：从机制到疗效的验证3.安全性评估：-HER3双抗的on-target毒性主要与HER3在正常组织的表达相关，如肺泡上皮、肠道上皮等。在非人灵长类动物实验中，AMG160的高剂量组（1mg/kg）观察到短暂性呼吸困难（与CRS相关）和轻度腹泻，停药后可恢复；-Fc段改造的双抗（如ZW25）通过增强ADCC效应，可选择性杀伤肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），减少免疫抑制微环境，同时降低对正常组织的损伤。###（三）机制研究的深化：从信号阻断到免疫重塑随着技术进步，研究者通过单细胞测序、空间转录组、蛋白质组学等技术，深入揭示了HER3双抗的作用机制：##四、临床前研究的进展与突破：从机制到疗效的验证-信号通路层面：HER3双抗可同时下调PI3K/AKT和RAS/MAPK通路的磷酸化水平，且持续时间长于单抗；在EGFR突变型肺癌模型中，HER3-EGFR双抗可抑制下游ERK和AKT的持续激活，逆转TKI耐药；-免疫微环境层面：HER3双抗可促进T细胞浸润（CD8+T细胞比例升高2-3倍），抑制Treg细胞和髓源抑制细胞（MDSCs）的招募，上调肿瘤细胞PD-L1表达，形成“免疫激活-响应”正反馈；-代谢层面：HER3双抗可抑制肿瘤细胞的糖酵解和氧化磷酸化过程，降低ATP产生，诱导能量应激，增强肿瘤细胞对T细胞杀伤的敏感性。这些机制研究为HER3双抗的联合治疗策略提供了理论依据，如与化疗、放疗、免疫治疗联合，可进一步优化疗效。##五、临床研究的现状与关键数据：从早期探索到疗效初现近年来，靶向HER3双抗的临床研究进展迅速，多项I/II期试验已披露初步数据，涵盖乳腺癌、NSCLC、胆管癌等多种实体瘤，显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。###（一）HER3+HER2双抗：在HER2阳性肿瘤中展现潜力ZW25：在一项I期临床试验中（NCT03211732），纳入122例HER2阳性实体瘤患者（乳腺癌、胃癌、肺癌等），剂量递增（5-20mg/kg，每2周或3周给药）。结果显示：-在HER2阳性乳腺癌患者中，ORR为29.2%，其中部分缓解（PR）率为25.0%，疾病控制率（DCR）为75.0%；中位无进展生存期（PFS）为5.6个月；##五、临床研究的现状与关键数据：从早期探索到疗效初现-在HER2低表达乳腺癌患者中，ORR达16.7%，提示ZW25对HER2低表达肿瘤也有效；-常见不良反应包括恶心（28.7%）、腹泻（19.7%）、疲劳（15.6%），均为1-2级，3级以上不良反应发生率仅5.7%。目前，ZW25联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的III期临床试验（MOUNTAINEER-02）已启动，主要终点为PFS。###（二）HER3+T细胞衔接器双抗：在难治性实体瘤中初显疗效AMG160：在一项I期剂量递增研究中（NCT02650713），纳入86例HER3表达≥1%的晚期实体瘤患者（乳腺癌、肺癌、结直肠癌等），剂量为0.3-160μg/d（持续静脉输注）。结果显示：##五、临床研究的现状与关键数据：从早期探索到疗效初现-在剂量≥3μg/d的队列中，ORR为11.5%，DCR为65.4%；中位PFS为3.2个月，中位总生存期（OS）为10.1个月；-最常见的治疗相关不良反应为CRS（42.3%，均为1-2级）和恶心（19.2%），3级CRS发生率为1.2%，无治疗相关死亡；-在HER3高表达（≥50%）患者中，ORR提高至18.2%，且PFS显著延长（4.5个月vs2.1个月，P=0.02）。目前，AMG160联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的Ib期研究（NCT04413992）正在进行中，初步数据显示联合治疗的ORR达25.0%。###（三）HER3+免疫检查点双抗：探索联合治疗新策略##五、临床研究的现状与关键数据：从早期探索到疗效初现REGN5093：在一项I期研究（NCT03805200）中，纳入56例晚期实体瘤患者（NSCLC、黑色素瘤等），剂量为1-20mg/kg，每2周或3周给药。结果显示：-在NSCLC患者中，ORR为14.3%，DCR为71.4%；中位PFS为4.2个月；-联合帕博利珠单抗的扩展队列中，ORR提高至28.6%，且PD-L1阳性患者的ORR达40.0%；-常见不良反应包括甲状腺功能减退（17.9）、皮疹（14.3%），免疫相关不良反应（irAEs）发生率为23.2，可通过激素治疗控制。##五、临床研究的现状与关键数据：从早期探索到疗效初现REGN5093联合化疗（卡铂+培美曲塞）治疗晚期NSCLC的II期研究（NCT05043602）正在进行中，主要终点为ORR和PFS。###（四）其他HER3双抗：在特定瘤种中取得突破Patritumabderuxtecan（HER3-DXd）：虽为ADC，但其抗体部分为抗HER3单抗，可视为“双抗功能”的延伸。在一项I期研究（NCT03248492）中，HER3-DXd在HER3高表达（≥10%）的NSCLC患者中，ORR为30.0%，中位PFS为5.9个月，中位OS为12.9个月。基于此，FDA已授予其突破性疗法认定，用于治疗铂类化疗失败的HER3阳性NSCLC。U3-1402：在HER2低表达乳腺癌患者中，ORR为34.0%，中位PFS为6.3个月，展现出优于传统化疗的疗效。##五、临床研究的现状与关键数据：从早期探索到疗效初现尽管这些数据令人鼓舞，但HER3双抗仍面临挑战：如何精准筛选优势人群（如HER3表达cutoff值的界定）、如何管理irAEs和CRS、如何优化联合治疗方案等，需通过更大规模的临床试验进一步验证。##六、靶向HER3双抗面临的挑战与未来方向###（一）当前挑战：从实验室到临床的“最后一公里”1.靶点表达的异质性：HER3在肿瘤组织中的表达具有空间异质性（原发灶与转移灶差异）和时间异质性（治疗过程中动态变化），导致部分患者对双抗治疗不响应。例如，在NSCLC中，HER3表达阳性率（IHC≥1%）为30%-50%，但真正从HER3双抗中获益的患者比例更低，需探索更精准的生物标志物（如NRG1融合、HER3基因扩增）。2.毒性管理的复杂性：-CRS与神经毒性：T细胞衔接器双抗（如BiTE）可过度激活T细胞，导致严重CRS（3-4级）和神经毒性（如ICANS），需优化给药方案（如逐步递增剂量）和开发IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）预处理策略；##六、靶向HER3双抗面临的挑战与未来方向-on-targetoff-tumor毒性：HER3在正常肺、肠组织的表达可能导致间质性肺炎、腹泻等不良反应，需通过抗体工程改造（如提高肿瘤特异性结合）或局部给药（如雾化吸入）降低系统性毒性。3.耐药机制的多维性：尽管双抗可克服单靶点耐药，但肿瘤仍可通过以下机制产生耐药：-HER3表达下调或突变（如胞外区缺失），导致抗体结合位点丢失；-旁路通路激活（如AXL、MET、IGF-1R），绕过HER3依赖；-肿瘤微环境改变（如CAFs增多、免疫抑制细胞浸润），形成“保护屏障”。4.临床设计的优化：目前多数HER3双抗的临床试验为单药或联合化疗，缺乏与标准治疗的头对头比较；疗效终点多以ORR、PFS为主，OS数据尚不成熟；生物标志物驱##六、靶向HER3双抗面临的挑战与未来方向动的精准入组策略（如仅纳入HER3高表达或NRG1融合患者）需进一步探索。###（二）未来方向：从“广谱抗肿瘤”到“个体化精准治疗”1.生物标志物的探索：-HER3表达水平：通过IHC或NGS检测HER3mRNA表达，确定最佳cutoff值（如≥50%肿瘤细胞染色强度≥2+）；-NRG1融合：N