神经重症患者中枢神经系统感染多黏菌素局部应用的专家共识2026

在神经重症领域，中枢神经系统感染(centralnervoussysteminfections,CNSIs)是影响患者预后转归的重要因素，发病率呈逐年resistance,MDR)和广泛耐药(extensivelydrugresistant,XDR)的革兰阴性菌占比逐年升高。多黏菌素在治疗中取得了较多临床证据，脑屏障；脑室内(IVT)或鞘内(ITH)注射等局部用药的治疗方式越药时程及注意事项等内容制定本共识，以期为多黏菌素规范化治疗本共识专家委员会由国内神经重症、神经内外科、临床药学部、临床微生物室、医院感染管理科等领域专家组成，其中95%为博士学历学术期刊网络出版总库这5个数据库收录文献为基础，检索年限为2015年至今，中文检索策略为“中枢神经系统感染”与“多黏菌素”内给药”;英文检索策略为“centralnervoussysteminfections”索出相关文献1325篇；合并去重逐步筛选出符合条件的文献376篇，再根据共识撰写的具体方向及文献的质量级别，最终纳入49篇文献，学证据的问题制定了相关函询问卷，以邮件和问卷星的方式对42位专家进行了四轮专家函询，有效问卷回收率100%。分析整理后再次发送2023年5月、7月和10月分别召开3次专家论证会，根据专家建议一、神经重症CNSIs流行病学和常见病原菌经系统疾病等。2016~2020年医院质量监测系统数据库的资料显示，神经重症患者住院病死率为9%~12%,不良转归发生率为36%13。本共识中提及的神经重症CNSIs包括原Tab.1Severityclassificationof体温临床症状脑脊液性状脑脊液参数其他症状头痛、呕吐、白细胞计数为GCS13~15分、中度嗜睡或昏睡、GCS9~12分、白细胞计数为严重全身炎症反应，昏迷、GCS≤8分或较前严重全身炎症反应，伴血流动力白细胞计数>1000×10⁶/L学紊乱，头颅CT或MRI显示因及葡萄糖<1mmol/L感染导致的脑室扩大、脑积水、脑室内积脓、脑室分隔等征象CNSIs:中枢神经系统感染；GCS:格拉CNSIs病原谱与解剖部位及原发疾病相关，手术后或外伤后致病菌多为金黄色葡萄球菌、肠杆菌。脑室外引流(externalventriculardrainage,EVD)、腰大池引流(lumbar药监测网(/Data/A数据显示国内脑脊液致病菌中革兰阳性菌以表皮葡萄球菌为主 (18.5%),革兰阴性菌以鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及阴沟肠杆菌为主，检出率约为31.8%16。近年来脑脊液中MDR/XDR革兰阴性菌的检出率在全国范围内呈逐因死亡率高达15%~50%,已经成为公共卫生领域的重大挑战17。二、多黏菌素静脉应用治疗CNSIs的现状(一)多黏菌素类药品概述市的注射用多黏菌素类药物有3种：注射用多黏菌素E甲磺酸钠 (避光并不超过20℃)(二)多黏菌素类药品药代动力学CMS≈33mgCBA;硫酸黏菌素1mg≈2.27多黏菌素B以其活性形式直接给药，在达到稳定时血药峰浓度为2.4~14.0mg/L,血液中游离分数为0.42,半衰期为9.0~11.5h¹0]。多黏菌素B在体内主要通过非肾脏途径代谢，仅有4%经肾排出，因此多黏菌素B的代谢受肾脏影响可能较小11。CMS为前体药物，需在体内转化为有活性的多黏菌素E起效，给药后约2/3CMS直接通过肾脏代谢清除，消除半衰期为2~12h,剩余的CMS在体内转化为活性的多黏菌素E,7~8h后达到血药峰浓度，转化后的活性单位约1%经肾酸粘菌素的代谢特点与硫酸多粘菌素B相似，静脉注射1.25~2.5mg/kg,血药峰浓度为2~3mg/L,其消除半衰期为4~6h¹3。(三)多黏菌素治疗CNSIs的困境染色体基因和质粒基因介导的耐药、LOS促修饰酶的产生等；异质性耐药率高达10.1%。为减少多黏菌素的耐药，对碳青霉烯类耐药革兰物治疗；对MDR/XDR革兰阴性菌引起的感染，需联合2种或3种抗菌药物。且应结合当地多黏菌素类药物对目标病原菌的最小抑菌浓度 (MIC)分布情况给予不同的给药一项多黏菌素单药对比多黏菌素联合治疗CRO感染的Meta分析显物治疗的患者死亡率(总体uOR为1.57,95%CI:1.06~2.32)[14]。药物血脑屏障的透过率及脑脊液中的浓度是影响CNSIs治疗效果脊液浓度仅为血清的5%,需大剂量静脉给药才能达到杀菌浓度，而大可通过脑脊液循环快速起效，有效避开血脑脊髓屏障，具有给药量少、疗MDR鲍曼不动杆菌相关的脑膜炎时，当多黏菌素B静脉滴注45mg时，脑脊液中多黏菌素B的浓度仅为1.33mg/L,难以达到有效杀菌浓度15。而采用IVT/ITH注射多黏菌素治疗颅内MDR鲍曼不动杆菌感染时可降低84%的死亡率[16。因此对于MDR/XDR革兰阴性菌导致的中重度CNSIs,可通过IVT/ITH注射多黏菌素提高脑脊液药物浓度，推荐意见1:推荐意见2:多黏菌素血脑屏障透过率低，对于MDR/XDR不动杆脉联合IVT/ITH辅助治疗，提高脑脊液药物分布浓三、多黏菌素局部应用治疗CNSIs的适应证和启动时机脑脊液培养是CNSIs诊断的金标准，但阳性率不足10%,且至少需要培养3~5d才能得到结果，而抗菌药物每延用1h,并发症和死亡率分别增加30%和12.6%171。宏基因组学第二代测序(metagenomic究表明mNGS在脑炎与脑膜炎诊断中的敏感度高达73%,特异度为99%[18。对于存在CNSIs高危因素的患者，即年龄大于70岁、血糖应尽量在抗生素使用前，早期留取脑脊液送检，完善病原菌培养或液/血液浓度比值(0.420)明显高于单纯静脉用药组(0.070)和单纯IVT给药组(0.108),且联合治疗组的微生物清除率更高191。因此对多黏菌素治疗CNSIs局部应用可考虑用于以多黏菌素为基础的多推荐意见3:对于高度怀疑CNSIs的患者，建议早期完善脑脊液检测、病原学培养或mNGS检测，尽早启动目标性抗感染治疗。推荐意见4:对于脑脊液细菌培养或mNGS病原学检测确诊为CRO的重度CNSIs,可早期(24~48h内)实施多黏菌素静脉联合IVT/ITH注射。对于多黏菌素全身用药48~72h仍未取得预期效果，感染控制不佳的CRO所致的中度CNSIs,建议多黏菌素静脉联合IVT/ITH注(一)给药途径多黏菌素局部应用可延长药物在中枢神经系统内的分布半衰期和消除当合并明显的颅内占位性病变、环池结构不清或严重的颅内压增高时，后，还需抵抗重力作用，脑室内的药物分布较少，药物浓度变化较大，注射对治疗脊髓系统感染更具优势，鞘内低速注射(<1μL/min)可的重度CNSIs患者，推荐使用EVD经脑室药物治疗。对于中度的CNSIs,若颅内压力不高且稳定，或伴脊髓系统感染，可使用LD促进脑脊液的循环，并给予多黏菌素的ITH注射。对于EVD引起的CNSIs,建议早期移除并更换新的导管。但EVD重新置管也是CNSIs的独立危险因素，感染风险可增加10倍，因此对于通过IVT注射多黏菌素治疗CNSIs,考虑可给予长程引流，以提高机目前观点不一，建议LD引流在脑脊液循环通畅及颅内压稳定后实施，应实施控制性引流避免LD引流过快导致颅内压剧烈变化和继发性颅内出血的发生。负压辅助愈合(vasuumassistedclosure,VAC)装置可促进多种类型手术切口的愈合，减轻创口水肿，并有效降低感染风险[241。对于长时程引流或局部注药的EVD/LD,可给予VAC辅助治疗，可延长带管时间并减少感染风险。研究表明通过Ommaya囊IVT注射多黏菌素可成功治疗XDR鲍曼不动杆菌导致的CNSIs25。Ommaya囊可通过多次穿刺储液囊实现脑脊液的检验、引流、脑室内给药等，也可用于过渡性脑脊液廓清，并减少反复置管及外引流导管相关感染的风险，但Ommaya囊脑脊液引流是否充分应引起重视。对于需手术干预的CRO相关CNSIs,若引流效果不佳或感染灶清除不彻底，可将多黏菌素类药物用于术中灌洗，灌洗液体量视术中情况个体化考量。推荐意见5:多黏菌素局部应用的主要途径包括EVD、LD、间断腰穿给药。对于脑水肿较严重、颅内压较高、脑脊液混浊黏稠的CNSIs患者，首选通过IVT注射实现多黏菌素的局部用药效果优于IVT注射。推荐意见6:对于用药疗程较长的CNSIs患者，可给予EVD序贯LD治疗，实现长时程引流及局部给药。(二)给药剂量大。2017年的一项系统性研究显示使用IVT/ITH注射联合静脉多黏菌素B治疗MDR/XDR鲍曼不动杆菌脑膜炎/脑室炎时临床治愈率可达到74%(ITH的剂量是10万U/24h)[261。另一项研究中IVT注射多黏菌素B的剂量为5万U/24h₁271。2015年一项前瞻性研究中使用CMS治疗MDR鲍曼不动杆菌脑膜炎/脑室炎，IVT/ITH注射剂量为17万U/24h,临床治愈率达到87.0%128。2019年Mizrahi等29采用ITH注射CMS治疗MDR鲍曼不动杆菌相关脑室炎，剂量为30万U/次，2次/24h,71.4%患者脑脊液恢复正常且未再复发。目前临床推荐多黏菌素类药物常规IVT/ITH给药的剂量为：多黏菌素B5万U/24h,多黏菌素E甲磺酸钠10(1.6~40.0)mg/24h,硫酸黏菌素5万U/24h。多黏菌素局部应用时溶媒应为0.9%氯化钠溶液，不少于5mL。应缓慢匀速IVT/ITH注射，降低神经毒性刺激并避免颅IVT注射抗菌药物是一种高效的给药方式，可通过量和频率应依据每日脑脊液引流量在常规推荐剂量的基础上动态调整。裂隙脑室指双侧脑室最宽处<3mm,脑脊液含量较正常脑室减少，建径(Evans指数)大于0.33,应增加多黏菌素局部给药剂量311。颅内感染严重程度影响治疗时程及药物剂量。2016年一项关于MDR肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌相关脑白细胞数目调整ITH注射的CMS剂量。如果脑脊液白细胞计数高于5000个/μL,则每12小时IVT注射10万单位CMS;如果计数低于5000个/μL,则每24小时IVT注射10万单位CMS,临床治愈率为86.4%[32]。对于MDR/XDR肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌导致的CNSIs,多黏菌素局部应用剂量应该更高，研究表明多黏菌总剂量超过175万U的治疗效果更佳33。因此，应根据感染严重程度动态调整多黏菌素IVT/ITH给药的剂量和频率，具体内容见表3。常规推荐(3~5)万U/24h6~10mg/24h(3~5)万U/24h中度CNSIs1次/d,连续使用3d后改隔日1次重度CNSIs1次/d,连续使用(三)管路夹闭多黏菌素局部给药后，为了减缓多黏菌素的药物清除和延长脑脊液中的半衰期t₁/2,应在IVT/ITH注射后夹闭EVD或LD。各项研究中引流管夹闭时长从0.5h到6h不等，颅内压的变化、脑脊液性状与患者的耐受性决定引流管夹闭时长。常规管路夹闭时长为1~2h,以使药物在脑脊液中均匀分布，同时应密切观察患者意识、瞳孔、颅内压及呼吸节律等变化34]。若颅内压增高时，建议缩短引流管夹闭时间至1h。如果引流液混浊易堵塞引流管，可在不夹管情况下抬高引流管2h后恢复注药前引流管高度。推荐意见7:为减缓脑脊液中多黏菌素的消除，IVT/ITH注射后应夹闭EVD或LD,常规管路夹闭时长为1~2h,以使药物在脑脊液中均匀分布。(四)给药时程多黏菌素治疗CNSIs无统一时程，多为临床医师经验性治疗。建议治疗时程至少2周，根据临床症状、影像检查及脑脊液指标综合判断是否停药。治疗的持续时间取决于原发疾病、感染的严重程度和致病菌的毒力，但多黏菌素短时程治疗(小于7d)与更高的死亡率相关35。对革兰阴性杆菌导致的轻、中度CNSIs建议治疗约3周，重度CNSIs为长时程治疗4～8周，脑脓肿通常治疗4~6周或治疗至CT或MRI显示病灶吸收36。标连续3次正常为临床治愈：(1)体温正常；(2)临床感染体征消脑脊液常规白细胞数量符合正常标准；(5)脑脊液生化糖含量正常，推荐意见8:多黏菌素治疗CNSIs时程至少2周，根据临床症状、推荐意见9:(1)CNSIs在达到临床治愈标准后即可停止局部应用多黏菌素；(2)脑脊液检测结果恢复正常，脑脊液培养或mNGS检菌药物1~2周，具体治疗时程应根据临床症状改善情况和脑脊液检测CNSIs多为继发性感染，积极有效的院内感染防控可降低MDR细菌感染率。EVD/LD是实施多黏菌素局部应用的重要途径，但其感染率高达8%~32%381。置管流程及后期管理过程中多种因素都可导致引流管相关感染。Altschul等³9回顾性分析了710例放置EVD患者的感染率，发现急诊室行EVD的感染率为13%,而ICU/手术室行EVD的感染率仅为7.7%,提示清洁环境有助于降低感染率。研究证明集束管均可有效降低术后感染发生率。引流管留置时间过长是CN危因素之一，引流管留置时间超过12d时感染风险会增加约10.0%;在7~10d内更换引流管，感染的风险可降低约3%[40]。脑脊液漏也是EVD/LD相关感染的危险因素，引流管皮下潜行距离不短于5cm后具体操作流程见图1。相关物品准备齐全相关物品准备齐全75%乙醇浸泡三通接头(引流系统外端)>30min碘伏或氯己定再次消毒三通接头，打开三通接头脑室鞘内注射多黏菌素关闭三通接头夹管1~2h后打开三通接头物品包括：75%乙醇、碘伏或氯己定、一次性换0.9%生理盐水等严格无菌操作图1多黏菌素脑室内/鞘内给药院内感染防控操作流程图Fig.1Intraventricular/intrathecaladministrationofpolymyxinfor推荐意见10:采取集束化防控措施预防EVD/LD相关感染，包括皮下潜行引出导管(潜行距离不短于5cm)。根据治疗需要，必要时推荐意见11:多黏菌素IVT/ITH注药时严格实施规范化无菌操作意识状态、神经系统体征、癫痫等临床神经症状、颅内压、感染指标、脑脊液参数及培养结果、影像学检查结果、引流液量和性状的变化等，全程评估治疗反应性。mNGS探针捕获(IDseqTMUltra)技术是在mNGS检测技术上的进一步革新，通过设计合成靶向目标区域的特异脑脊液病原体核酸载量，有助于评估抗感染治疗的效果，监测CNSIs多黏菌素血药