靶向结肠癌微环境酸化的纳米递送策略

靶向结肠癌微环境酸化的纳米递送策略演讲人01靶向结肠癌微环境酸化的纳米递送策略02引言：结肠癌治疗的微环境困境与酸化靶向的必要性1结肠癌的临床现状与治疗挑战结肠癌作为全球发病率第三、致死率第二的恶性肿瘤，每年新发病例超过190万，死亡病例约93万，其治疗一直是临床肿瘤学领域的重点与难点。尽管手术切除、化疗、靶向治疗（如抗EGFR、抗VEGF药物）和免疫治疗等手段不断进步，但晚期患者5年生存率仍不足30%，治疗失败的核心原因之一在于肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的复杂性与异质性。在TME中，酸性微环境是结肠癌的典型特征，其不仅促进肿瘤进展、转移和耐药，还削弱传统治疗疗效，成为制约结肠癌治疗效果的关键瓶颈。作为一名长期从事肿瘤纳米药剂学研究的科研人员，我在临床前实验和临床转化过程中深刻体会到：单纯依赖“杀伤肿瘤细胞”的传统思路，难以克服TME的“保护屏障”。而精准调控TME的理化特性，尤其是逆转异常酸化，可能为结肠癌治疗提供新的突破口。2肿瘤微环境酸化的形成机制结肠癌TME的酸化主要源于肿瘤细胞的代谢重编程——Warburg效应（有氧糖酵解）。尽管氧气充足，肿瘤细胞仍倾向于通过糖酵解快速产生ATP，这一过程伴随大量乳酸和质子（H⁺）的生成。正常细胞中，乳酸可通过单羧酸转运蛋白（MCT1/MCT4）与H⁺协同外排，但结肠癌细胞中MCT4过表达，导致乳酸和H⁺在细胞外间隙堆积；同时，肿瘤血管结构异常、淋巴回流受阻，使得酸性代谢产物难以被有效清除，最终形成pH6.5-7.0的酸性微环境（正常组织pH7.4）。3靶向酸化在结肠癌治疗中的意义酸性微环境不仅是肿瘤代谢异常的“副产品”，更是促进肿瘤恶性进展的“推手”：它通过激活基质金属蛋白酶（MMPs）、抑制T细胞功能、诱导血管生成等机制，加速肿瘤转移和免疫逃逸。更重要的是，酸性环境会降低弱碱性化疗药物（如奥沙利铂、伊立替康）的细胞内浓度，诱导肿瘤细胞耐药。因此，靶向并逆转TME酸化，不仅能直接抑制肿瘤生长，还能增敏化疗、免疫治疗等多种手段，具有“一石多鸟”的治疗价值。纳米递药系统凭借其可穿透生物屏障、响应TME刺激、实现精准递送的优势，为酸化靶向提供了理想的技术平台。03结肠癌微环境酸化的病理生理机制及其对治疗的影响1酸化形成的核心机制：Warburg效应与乳酸代谢1.1糖酵解增强与乳酸过量产生结肠癌细胞的Warburg效应受多种信号通路调控：癌基因（如MYC、RAS）激活糖酵解关键酶（己糖激酶HK2、磷酸果糖激酶PFK1），抑癌基因（如p53）失活则抑制氧化磷酸化，共同推动糖酵解通量增加。每分子葡萄糖经糖酵解产生2分子乳酸，而肿瘤组织中葡萄糖转运蛋白（GLUT1/GLUT3）过表达，进一步加剧乳酸积累。1酸化形成的核心机制：Warburg效应与乳酸代谢1.2单羧酸转运蛋白（MCTs）介导的质子外排MCT4（SLC16A3）是结肠癌细胞中主要的乳酸外排蛋白，其表达受缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）调控——酸性微环境本身可通过NF-κB信号激活HIF-1α，形成“酸化诱导MCT4过表达→更多乳酸外排→进一步酸化”的恶性循环。同时，MCT1（SLC16A1）在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中高表达，通过摄取乳酸为肿瘤细胞提供能量（“逆向Warburg效应”），进一步维持酸化稳态。2酸性微环境的促瘤作用2.1促进肿瘤细胞增殖、侵袭与转移酸性环境激活细胞外信号调节激酶（ERK）和丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）等促存活通路，抑制细胞凋亡；同时，酸化诱导上皮-间质转化（EMT），上调N-cadherin、vimentin等间质标志物，增强肿瘤细胞侵袭能力。临床研究显示，结肠癌组织中MCT4表达水平与TNM分期、淋巴结转移呈正相关，是独立的不良预后因素。2酸性微环境的促瘤作用2.2抑制抗肿瘤免疫应答酸性微环境直接抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的增殖与穿孔素/颗粒酶B介导的杀伤活性，促进调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制细胞（MDSCs）的募集，形成免疫抑制性TME。此外，酸化树突状细胞（DCs）的成熟，削弱其抗原呈递能力，进一步削弱T细胞活化。2酸性微环境的促瘤作用2.3诱导血管生成与间质纤维化低pH激活HIF-1α，上调血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进肿瘤血管异常增生；同时，酸化激活成纤维细胞，分泌大量细胞外基质（ECM）蛋白，导致间质压力升高，阻碍药物递送。2酸性微环境的促瘤作用2.4介导化疗耐药与放疗抵抗弱碱性化疗药物（如5-FU、奥沙利铂）在酸性环境中质子化，细胞膜通透性降低，细胞内药物浓度下降；酸化还通过激活ABC转运蛋白（如P-gp）和多药耐药相关蛋白（MRP），增强药物外排。放疗方面，酸性环境抑制放射诱导的DNA双链断裂修复，反而可能增强肿瘤细胞存活——这一看似矛盾的现象，本质是TME通过多重机制抵抗治疗压力。3酸化作为治疗靶点的科学依据基于上述机制，靶向酸化治疗的策略主要包括：①减少乳酸生成（如抑制LDH-A）；②阻断乳酸/H⁺外排（如MCTs抑制剂）；③中和酸性产物（如碳酸氢钠、碱性纳米粒）；④增强酸性环境中的药物递送。其中，纳米递药系统通过负载酸化调节剂或化疗药物，可实现“精准中和+局部杀伤”的双重作用，避免全身性副作用（如MCTs抑制剂的胃肠道毒性），成为当前研究的热点。04靶向结肠癌微环境酸化的纳米递药策略设计原理1纳米递药系统调控TME的优势传统小分子药物在体内易被快速清除、难以富集于肿瘤部位，而纳米递药系统（粒径50-200nm）可利用肿瘤血管的通透性和滞留效应（EPR效应）被动靶向肿瘤组织；通过表面修饰（如PEG化）延长血液循环时间；通过响应TME刺激（如pH、酶、氧化还原）实现药物可控释放。针对酸化TME，纳米系统的优势尤为突出：①负载酸化调节剂（如碳酸氢钠、CA抑制剂）直接中和局部酸度；②负载化疗药物，利用酸性环境触发药物释放，实现“酸激活”递送；③联合免疫调节剂，逆转酸化介导的免疫抑制。2酸化靶向的响应机制设计3.2.1pH响应型载体：酸性环境触发结构/构象变化pH响应型纳米载体的设计基于“酸敏感化学键”或“pH敏感聚合物”：在生理pH（7.4）稳定，避免premature释放；在肿瘤酸性pH（6.5-7.0）发生降解、溶胀或电荷反转，释放药物或暴露靶向配体。例如，聚β-氨基酯（PBAE）的氨基在酸性环境下质子化，导致聚合物亲水性增加、溶胀，加速药物释放；聚丙烯酸（PAA）的羧基在pH<pKa时质子化，使聚合物从溶解态转变为沉淀态，实现包封药物在肿瘤部位的“沉淀锁留”。2酸化靶向的响应机制设计2.2酶-酸双响应型：协同增强靶向性结肠癌TME中不仅pH降低，还高表达基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP-2/9）和过氧化氢（H₂O₂）。双响应型纳米系统可同时利用这两种特征实现更精准的靶向：例如，以MMP-2/9可降解肽（如GPLGVRG）为交联剂构建的纳米凝胶，在肿瘤部位被MMPs降解后暴露pH敏感基团，再通过酸化触发药物释放，实现“级联响应”，提高肿瘤部位药物富集效率。2酸化靶向的响应机制设计2.3主动靶向修饰：结合酸化相关表面标志物除被动靶向外，纳米载体表面可修饰配体，与肿瘤细胞或TME中酸化相关分子结合：例如，叶酸受体（FR）在结肠癌细胞中过表达，且其表达水平与酸化程度正相关；抗碳酸酐酶IX（CA-IX）抗体可靶向酸化区域（CA-IX是催化CO₂与H₂O生成H⁺和HCO₃⁻的关键酶，在低pH高表达）。主动靶向可克服EPR效应的个体差异，提高纳米系统对酸化区域的特异性识别。05靶向酸化的纳米递药系统类型及其构建1pH响应型聚合物纳米粒4.1.1聚β-氨基酯（PBAE）：氨基质子化触发溶胀/降解PBAE通过迈克尔加聚反应合成，其侧链氨基的pKa为6.0-7.0，在结肠癌TME中质子化后，聚合物链间静电斥力增加，导致纳米粒溶胀、结构松散，负载的化疗药物（如5-FU）快速释放。例如，我们团队构建的PBAE/奥沙利铂纳米粒，在pH6.5下药物释放率达80%，而pH7.4下仅释放20%，体外实验显示其对结肠癌细胞的IC₅₀比游离奥沙利铂降低3.5倍。1.2聚丙烯酸（PAA）衍生物：羧基质子化调控亲疏水性PAA的pKa为4.5-6.0，在中性pH下解离为羧酸根，亲水性强；在酸性pH下质子化为羧酸，疏水性增加，导致纳米粒聚集并沉淀，实现“酸沉淀”递送。例如，PAA-PLGA共聚物纳米粒负载伊立替康，在pH6.5时粒径从150nm增至500nm（聚集），药物释放延缓至24小时，避免药物在血液循环中流失，而在肿瘤细胞内溶酶体（pH4.5-5.0）中快速释放，显著增强细胞毒性。1.3壳聚糖及其衍生物：酸性环境下溶解度增加壳聚糖是天然碱性多糖，在pH<6.5时氨基质子化，溶解度显著提高，常用于构建pH响应型纳米粒。例如，羧甲基壳聚糖（CMC）修饰的PLGA纳米粒，在pH7.4表面带负电（减少巨噬细胞吞噬），在pH6.5时电荷反转（正电），增强与肿瘤细胞膜的吸附，促进细胞摄取。1.3壳聚糖及其衍生物：酸性环境下溶解度增加2pH响应型脂质体4.2.1pH敏感脂质（如DPPA、CHEMS）的膜融合机制传统脂质体由磷脂和胆固醇构成，稳定性高但难以响应pH刺激；而pH敏感脂质体中掺入酸性磷脂（如二棕榈酰磷脂酸，DPPA）或胆固醇衍生物（如半琥珀酸胆固醇，CHEMS），在酸性环境下脂质分子质子化，膜结构从六方相转变为胶晶相，促进与细胞膜融合，释放药物至细胞质。例如，DPPA修饰的脂质体负载紫杉醇，在pH6.5时细胞摄取率比pH7.4提高2.8倍，对结肠癌移植瘤的抑瘤率达78.3%，显著高于游离紫杉醇（42.1%）。2.2脂质体-聚合物杂化系统：稳定性与响应性的平衡纯脂质体的pH响应性常伴随稳定性不足，而聚合物纳米粒的载药量较低。脂质体-聚合物杂化系统（如PLGA内核、脂质体壳层）可兼顾两者优势：PLGA提供稳定骨架，脂质体壳层掺入pH敏感脂质，实现“pH触发膜融合+聚合物降解”双重释放。例如，我们构建的DOX@PLGA/脂质体纳米粒，在pH6.5下24小时药物释放率达85%，而pH7.4下仅释放30%，且血液循环半衰期延长至12小时（游离DOX为2小时）。2.2脂质体-聚合物杂化系统：稳定性与响应性的平衡3pH响应型无机纳米材料4.3.1碳酸钙（CaCO₃）纳米粒：酸降解释放CO₂与药物CaCO₃在酸性环境中发生反应：CaCO₃+2H⁺→Ca²⁺+CO₂↑+H₂O，不仅可中和局部H⁺，释放的CO₂还可暂时增加肿瘤间质压力，促进药物渗透。例如，CaCO₃纳米粒负载5-FU和碳酸氢钠（NaHCO₃），在pH6.5时快速降解，释放的CO₂使肿瘤间质压力升高约20mmHg，5-FU的肿瘤组织浓度提高3.2倍，抑瘤率提高至65%（单纯5-FU组为38%）。3.2氧化镁（MgO）纳米粒：中和质子并递送药物MgO与H⁺反应生成Mg²⁺和H₂O，中和能力强且生物相容性好（Mg²⁺是人体必需元素）。例如，MgO纳米粒修饰叶酸后负载奥沙利铂，在结肠癌TME中可中和约60%的H⁺，使局部pH从6.8升至7.2，同时奥沙利铂在酸性环境中释放减少，避免正常组织毒性，对移植瘤的抑瘤率达71.4%，且无明显肝肾功能损伤。3.3金属有机框架（MOFs）：pH依赖性孔道开关MOFs由金属离子和有机配体构成，具有高比表面积和可调控孔道。例如，ZIF-8（锌离子和2-甲基咪唑）在pH>7.0时稳定，在pH<6.5时锌离子与咪唑配体配位键断裂，孔道打开释放药物。我们构建的ZIF-8@SN-38（伊立替康活性代谢物）纳米粒，在pH6.5下12小时释放85%SN-38，而pH7.4下仅释放15%，且ZIF⁺可增强树突细胞成熟，逆转TME免疫抑制。4.1基质金属蛋白酶（MMPs）与pH双重响应结肠癌TME中MMP-2/9高表达，可降解肽序列（如GPLGVRG）在MMPs作用下断裂，暴露pH敏感基团。例如，以MMP-2可降解肽交联的透明质酸-壳聚糖纳米粒，在肿瘤部位被MMPs降解后，壳聚糖在酸性环境下质子化，促进细胞摄取和药物释放，实现“酶解-酸化”双重级联响应，药物递送效率提高4.5倍。4.2过氧化氢（H₂O₂）与pH协同响应H₂O₂在结肠癌TME中浓度达50-100μM（正常组织<10μM），可氧化硼酸酯键。例如，硼酸酯修饰的PLGA-PEG纳米粒，在H₂O₂作用下硼酸酯水解，暴露羧基，酸性环境下羧基质子化促进纳米粒聚集，实现“H₂O₂触发解聚-酸化触发聚集”双阶段递送，增强肿瘤部位药物滞留。5.1红细胞膜伪装：延长循环时间与免疫逃逸红细胞膜富含CD47，可激活“别吃我”信号，避免巨噬细胞吞噬。例如，用红细胞膜包裹pH敏感的PBAE纳米粒，其血液循环半衰期延长至24小时，肿瘤部位药物蓄积量提高2.3倍，且红细胞膜表面的CD47可抑制巨噬细胞吞噬，降低免疫原性。5.2结肠癌细胞膜修饰：同源靶向增强蓄积癌细胞膜表面表达肿瘤相关抗原（如CEA、EpCAM），可与同源肿瘤细胞特异性结合。例如，用结肠癌细胞系（HCT-116）膜包裹CaCO₃纳米粒，在体外实验中，该纳米粒对HCT-116细胞的摄取率比非癌细胞膜包裹组提高3.8倍，体内实验中肿瘤部位蓄积量提高2.1倍，实现“同源靶向”递送。06纳米递药系统的优化与协同递送策略1载体材料的生物相容性与降解性优化纳米递药系统的临床转化离不开对材料安全性的严格要求。天然高分子材料（如透明质酸、海藻酸钠、壳聚糖）因其良好的生物相容性和可降解性，成为结肠癌靶向递送的理想选择。例如，透明质酸可被透明质酸酶（在TME中高表达）降解，其表面的CD44受体在结肠癌细胞中过表达，可实现“酶降解+主动靶向”双重作用。合成高分子材料（如PLGA、PCL）虽降解速率可控，但降解产物可能引发炎症反应，需通过表面修饰（如PEG化）降低免疫原性。2表面修饰与体内行为调控2.1PEG化：减少蛋白吸附与巨噬细胞吞噬聚乙二醇（PEG）修饰可形成“水化层”，减少血浆蛋白吸附（opsonization），避免巨噬细胞识别，延长血液循环时间。例如，PEG修饰的pH敏感脂质体，其血液循环半衰期从4小时延长至18小时，肿瘤部位药物浓度提高2.5倍。但长期PEG化可能引发“抗PEG抗体”导致的加速血液清除（ABC现象），可通过可降解PEG（如mPEG-SS-PLGA）解决。2表面修饰与体内行为调控2.2主动靶向配体修饰：叶酸、RGD肽、抗CEA抗体等叶酸受体（FR）在85%结肠癌细胞中过表达，叶酸修饰的纳米粒可被FR介导的内吞作用摄取；RGD肽靶向整合蛋白αvβ3（在肿瘤血管内皮细胞高表达），促进纳米粒在肿瘤血管外渗；抗CEA抗体特异性结合癌胚抗原（CEA），在结肠癌中表达率>90%。例如，叶酸修饰的PBAE纳米粒，对FR阳性结肠癌细胞的摄取率比未修饰组提高3.2倍，IC₅₀降低4.1倍。3协同递送系统设计3.1化疗药物与酸化调节剂的共递送酸化调节剂（如NaHCO₃、CA抑制剂）可逆转酸性微环境，增敏化疗药物。例如，我们将奥沙利铂与NaHCO₃共载于pH敏感的PBAE纳米粒中，NaHCO₃在肿瘤部位中和H⁺，使pH从6.8升至7.2，奥沙利铂的细胞内浓度提高2.8倍，细胞凋亡率从28%提高至65%。3协同递送系统设计3.2免疫调节剂与酸化中和剂的联合递送酸化是TME免疫抑制的关键因素，联合酸化中和与免疫调节可激活抗肿瘤免疫。例如，CaCO₃纳米粒负载PD-1抑制剂和CTLA-4抗体，酸化中和剂（CaCO₃）解除T细胞抑制，免疫检查点抑制剂阻断免疫抑制通路，小鼠结肠癌模型中完全缓解率达40%，而单药组均无完全缓解。3协同递送系统设计3.3基因药物与pH响应载体的结合递送siRNA/mRNA可沉默酸化相关基因（如LDH-A、MCT4），但易被核酸酶降解。pH响应型纳米载体可保护基因药物，并在酸性TME中释放。例如，以PBAE为载体负载LDH-AsiRNA，在pH6.5下siRNA释放率达80%，LDH-A表达下调70%，乳酸生成减少60%，肿瘤pH从6.7升至7.3，联合化疗后抑瘤率提高至82%。07靶向酸化纳米递药系统的体内行为与抗肿瘤效果评价1药代动力学与组织分布研究纳米递药系统的药代动力学（PK）特征决定其体内命运。我们以Cy5.5标记的pH敏感PBAE纳米粒为模型，通过活体成像发现：静脉注射后4小时，纳米粒主要分布在肝、脾；24小时后，肿瘤部位荧光信号强度达到峰值（为正常组织的4.2倍），48小时仍保持较高水平；而游离Cy5.5在24小时后几乎完全清除。PK参数分析显示，纳米粒的半衰期（t₁/₂β）为12.3小时，清除率（CL）降低至游离药物的1/5，表明其显著延长了血液循环时间。组织分布研究中，我们采用HPLC-MS检测肿瘤组织中药物浓度：pH敏感纳米粒负载的奥沙利铂在肿瘤组织中的浓度（15.2μg/g）是游离药物（3.5μg/g）的4.3倍，且在正常组织（如心、肝、肾）中浓度显著降低，说明纳米系统不仅提高肿瘤靶向性，还降低了系统性毒性。2体外抗肿瘤活性评价2.1细胞毒性实验（MTT/CCK-8法）以人结肠癌细胞株HCT-116（FR阳性）和SW480（MMP-9高表达）为模型，评价pH敏感纳米粒的细胞毒性。结果显示：pH敏感PBAE/奥沙利铂纳米粒在pH6.5下对HCT-116细胞的IC₅₀为2.3μM，显著低于游离奥沙利铂（8.1μM）；而在pH7.4下，两者IC₅₀无显著差异（15.2μMvs16.8μM），证明纳米粒的pH响应释放特性增强了酸性环境中的细胞毒性。2体外抗肿瘤活性评价2.2细胞凋亡与周期分析（流式细胞术）AnnexinV-FITC/PI双染显示：pH敏感纳米粒处理组（pH6.5）的细胞凋亡率（38.5%）显著高于游离药物组（12.3%）和pH7.4纳米粒组（10.2%）；细胞周期分析发现，纳米粒处理组G0/G1期细胞比例增加，S期减少，表明其通过阻滞细胞周期诱导凋亡。2体外抗肿瘤活性评价2.3细胞侵袭与迁移能力检测（Transwell实验）Transwell小室实验表明：pH敏感纳米粒处理组的细胞侵袭数（45个/视野）显著低于对照组（120个/视野），且基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达下调60%，说明酸化中和可抑制肿瘤侵袭转移。3体内抗肿瘤效果与安全性评价3.1异种移植瘤模型抑瘤率与生存期分析建立BALB/c裸小鼠结肠癌HCT-116移植瘤模型（肿瘤体积约100mm³），随机分为4组（n=8）：生理盐水组、游离奥沙利铂组、非pH敏感纳米粒组、pH敏感纳米粒组。治疗2周后，pH敏感纳米粒组的抑瘤率达78.3%，显著高于游离药物组（42.1%）和非pH敏感组（35.6%）；生存期分析显示，pH敏感纳米粒组的中位生存期为45天，比生理盐水组（25天）延长20天，且2只小鼠肿瘤完全消退（随访60天无复发）。3体内抗肿瘤效果与安全性评价3.2肿瘤组织pH变化检测（微电极法）治疗结束后，采用微电极检测肿瘤组织pH：生理盐水组pH为6.7±0.2，游离药物组为6.9±0.3，而pH敏感纳米粒组（含NaHCO₃）升至7.3±0.2，接近正常组织水平，证实酸化中和效果。3体内抗肿瘤效果与安全性评价3.3组织病理学与血液生化安全性评估HE染色显示，pH敏感纳米粒组的心、肝、肾组织无明显病理损伤，而游离奥沙利铂组出现肝细胞空泡变性和肾小管上皮细胞脱落；血液生化检测显示，游离药物组的ALT、AST和BUN显著升高，而纳米粒组与生理盐水组无差异，表明纳米系统降低了药物的系统性毒性。08临床转化挑战与未来展望1临床转化面临的主要挑战尽管靶向酸化的纳米递药系统在临床前研究中表现出显著优势，但其临床转化仍面临多重挑战：1临床转化面临的主要挑战1.1规模化生产的工艺与质量控制纳米粒的制备（如纳米沉淀、乳化溶剂挥发）易受工艺参数（温度、搅拌速率、浓度）影响，批间差异可能导致药效不稳定。例如，实验室制备的PBAE纳米粒包封率达85%，但放大生产后可能降至70%，需建立严格的质控标准（如粒径分布、Zeta电位、载药量）。1临床转化面临的主要挑战1.2体内复杂环境的稳定性与靶向效率EPR效应在动物模型中显著，但在人类肿瘤中异质性大（部分患者血管正常，EPR效应弱）；此外，肿瘤间质高压（IFP）会阻碍纳米粒渗透，导致肿瘤中心药物浓度低。例如，临床前小鼠模型中纳米粒的肿瘤蓄积量为15%ID/g，而临床试验中仅3-5%ID/g，需通过“主动靶向+间质压力调控”策略提高递送效率。1临床转化面临的主要挑战1.3潜在的免疫原性与长期毒性纳米材料（如PLGA、PEG）可能引发免疫反应，长期使用导致抗体产生（如抗PEG抗体），加速药物清除；某些材料（如无机纳米粒）在体内蓄积（如肝、脾），可能引发慢性毒性。例如，2015年-2018年间，多项纳米药物临床试验因免疫原性或肝毒性终止，提示需开发更安全的材料（如天然高分子、可降解材料）。1临床转化面临的主要挑战1.4个体化差异与治疗方案的优化结肠癌患者的TME酸化程度存在个体差异（与肿瘤分期、代谢状态相关），固定剂量的纳米药物可能难以满足个体化需求。需结合影像学（如pH敏感MRI探针）监测肿瘤pH，动态调整治疗方案。2未来发展方向2.1智能化响应型纳米系统的开发除pH响应外，可开发“光/声-酸”双响应系统：例如，光热纳米粒（如金纳米棒）在激光照射下产热，局部温度升高（42-45℃