脑-肺-甲状腺综合征诊疗实践与多学科管理2026

脑—肺—甲状腺综合征诊疗实践与多学科管理2026新生儿呼吸窘迫综合征是新生儿期常见的急危重症，多数病例与早产相关，对外源性肺泡表面活性物质替代治疗反应良好。然而，当足月新生儿出现顽固性呼吸窘迫，且对肺泡表面活性物质及激素治疗反应不佳时，临床需高度警惕罕见病。本文围绕1例以呼吸窘迫为首发表现的患儿，系统报道其从初诊、多学科协作至最终确诊为脑—肺—甲状腺综合征（BLTS）的完整诊疗过程。该综合征由位于染色体14q13区带的NKX2-1基因突变引起，其编码的甲状腺转录因子1（TTF-1）在胚胎发育过程中对脑、肺及甲状腺的形态发生和功能维持具有关键作用［1］。典型表现为神经系统障碍（如良性遗传性舞蹈症）、肺部疾病（如呼吸窘迫和反复呼吸道感染）及甲状腺功能减退。1病历资料患儿，男，32日龄。因气促伴面色发绀1月余于2016年4月入院。患儿系胎龄40周+，阴道分娩，胎膜早破，羊水Ⅰ度浑浊，出生体重3.15kg。患儿1月余前（生后第2天）无明显诱因下出现气促，伴面色发绀，哭吵后明显，无发热，无咳嗽，无呕吐及腹泻，无抽搐等不适，于当地医院住院治疗，诊断“新生儿急性呼吸窘迫综合征，急性重症肺炎，先天性甲状腺功能减低”，给予无创持续气道正压通气（NCPAP）辅助通气，面罩吸氧、地塞米松针静推9d，优甲乐口服和抗感染等对症治疗，甲状腺激素水平好转，气促发绀无明显好转，转至笔者所在医院，至急诊室时出现抽搐1次，表现为双眼上翻、四肢强直，面色发绀，1~2min缓解；父母体健，否认遗传性疾病家族史。体格检查：呼吸急促，有吸气性凹陷，双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿啰音，心律齐，心音有力，心前区未闻及杂音，无肢端水肿。四肢肌张力可，原始反射引出。辅助检查：胸部计算机断层扫描（CT）：双肺透亮度减低，支气管肺发育不良可能（图1a、b）；头颅磁共振成像（MRI）：脑外间隙稍宽；心脏超声：房间隔缺损（继发孔0.5cm），动脉导管未闭（0.17cm）；多次血气提示低氧血症；巨细胞病毒抗体IgM阳性；血培养提示近平滑假丝酵母菌阳性；呼吸道病毒均阴性；解尿支原体、沙眼衣原体、痰培养均阴性；CD检测（T、B、NK细胞）：CD208.9%，CD385.3%，CD454.8%，CD829.05%，CD4/CD81.89；免疫球蛋白+补体：免疫球蛋白G8.85g/L，免疫球蛋白A0.12g/L，免疫球蛋白M0.44g/L，免疫球蛋白E<1.791×104IU/L，补体C30.74g/L，补体C40.239g/L。基因结果显示（华大临床检测中心）：NKX2-1基因的第3个外显子检测出1个杂合框移突变：c.1124_1125insAGGTGGATAC（p.Ser376Glys*66），其导致NKX2-1基因编码的蛋白质失去终止密码，并使蛋白向后延伸至440位（正常蛋白由401个氨基酸组成）。入院后给予持续气道正压通气（CPAP）辅助通气10余天，后改为面罩吸氧或鼻导管吸氧；因吸吮困难，予鼻饲喂养；更昔洛韦抗病毒、伏立康唑抗真菌，丙种球蛋白增强抵抗力，优甲乐口服等对症治疗。治疗后巨细胞抗体IgM转阴，血培养转阴。患儿气促、发绀及胸部影像学无明显好转（图2）。入院近2个月，患儿病情再次反复，气促及发绀加重，给予呼吸机辅助呼吸。呼吸机应用第2天，家长放弃治疗，患儿撤离呼吸机后死亡。2病例疑点分析及解决思路2.1疑点及卡点1疑点：足月儿出现严重NRDS，且对肺泡表面活性物质及激素治疗反应不佳，不符合典型NRDS规律。卡点：常规思路局限于感染、RDS常见原因，对先天性表面活性物质代谢缺陷（inbornerrorsofsurfactantmetabolism，IESM）等罕见病认识不足。2.2疑点及卡点2疑点：患儿在呼吸系统疾病基础上，合并了甲状腺功能异常及喂养困难，用单一系统疾病难以解释。卡点：多系统症状分散于不同专科，缺乏有效整合，未能从综合征角度整体考虑病因。2.3疑点及卡点3疑点：如何解读基因突变与临床表型严重程度差异的关系？卡点：基因型-表型关联复杂，临床存在高度异质性。3多学科专家讨论3.1呼吸科专家经典新生儿呼吸窘迫综合征多见于早产儿，本例患儿为足月儿，生后发生严重呼吸窘道综合征且经外源性肺泡表面活性物质替代治疗后临床症状及影像学改善不明显。转至笔者所在医院后，查巨细胞病毒抗体阳性，血培养近假丝平滑酵母菌阳性，予阿昔洛韦及抗真菌治疗后血培养及巨细胞抗体均转阴，但患儿气促、呼吸费力及影像学均无好转。足月儿呼吸窘道综合征常规治疗无好转或伴有其他系统异常，不能只局限于感染，需思考其他病因。患儿多次影像学均见双肺透亮度减低、充气不均及磨玻璃样改变，符合chILDs表现。chILDs是一组罕见呼吸系统疾病，表现为持续咳嗽、气促、湿啰音、吸气性凹陷、杵状指，低氧血症及胸部影像学弥漫性病变［2］，其罕见性及症状非特异性，常被延误诊断。常见的婴儿期特有的ILD（interstitiallungdiseases）包括（1）包括神经内分泌细胞增生症（neuroendocrinecellhyperplasiaofinfancy，NEHI）：多于3~8月龄足月儿，表现为气促、三凹征、爆裂音和低氧血症，生长发育多正常，多数可自行缓解，总体呈良性过程；肺部CT特征为地图样磨玻璃影，以右中叶、舌叶及中心区域呈为主，其余部位过度通气［2-4］。（2）肺泡发育简单化（alveolarsimplification）：多发于早产儿、先天性心脏病或DOWN综合征婴儿［5］。（3）肺间质糖原贮积症（pulmonaryinterstitialglycogenosis，PIG）：原因尚不明确，多于生后数小时及6个月内发病。目前分为2种类型：弥漫型和斑片型。临床表现类似呼吸窘道综合征，但对表面活性物质治疗反应差［6］。胸部CT主要表现为磨玻璃样阴影、小叶间隔增厚及网状阴影，弥漫型PIG病变以胸膜下为主；斑片型可伴散在小囊腔［7］。PIG的诊断依靠肺活检。该病预后较好，但合并肺动脉高压和肺发育异常者可致死。（4）肺泡毛细血管发育不良（alveolarcapillarydysplasia，ACD）：多由FOXF1基因突变或缺失引起，病理表现为肺部毛细血管减少、位置异常、肺动脉壁增厚，伴肺小叶发育不良、淋巴管扩张、远端小动脉肌化及肺静脉错位等，常伴新生儿持续性肺动脉高压（persistentpulmonaryhypertensionofnewborn，PPHN），其病死率接近100%。需通过肺活检明确诊断［8］，影像学可提供鉴别诊。（5）IESM：主要指SP-B（SFTPB）、SP-C（SFTPC）、ABCA3（ABCA3）、甲状腺转录因子-1基因（NKX2-1）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体（GMCSFR）基因突变或缺失导致的一类疾病［2］，是chILDs重要原因。上述基因缺陷引起的肺部症状及影像学存在相似性，但除NKX2-1外，其他基因引起肺外表现相对少见。BLTS典型临床表现为神经系统障碍、间质性肺病及甲状腺功能异常。但其临床表现具有高度异质性，部分患者表现为单一系统受累［9-10］。与NKX2-1相关的呼吸症状包括间质性肺疾病，NRDS，反复呼吸道感染，慢性呼吸功能不全，肺动脉高压，哮喘等［11］。BLTS的严重程度取决于NKX2-1的变异类型，不同突变对NKX2-1蛋白功能的影响程度不同，可能是导致临床表型轻重不一的重要原因［12］。氨基端突变导致转录活性完全丧失而羧基端突变保留部分活性且可被TAZ/WWTR1部分修复，提示突变位置影响蛋白功能及临床表型［13］。本例患儿临床症状重，可能与框移突变导致蛋白早期截断或异常延长，致蛋白转录活性完全丧失有关。大片段缺失突变可能与累及修饰因子或其他邻近基因等致使病情较重。无义突变症状相对轻，可能与该突变保留部分残余功能，或存在其他因子（如PAX8、TAZ/WWTR1）的代偿作用有关［9，13-14］。NKX2-1突变除引起肺部间质性改变或呼吸窘迫综合征外，尚可引起反复呼吸道感染。可能与NKX-2突变导致SP-D表达减少有关［15］。SP-D在局部免疫和对病毒病感染的防御中有重要作用。对BLTS呼吸系统疾病的治疗以支持为主［11］。常规免疫接种有助于减少病原暴露，降低呼吸道感染风险。间质性肺病药物治疗包括小剂量阿奇霉素、激素和羟氯喹［16］。研究表明，羟氯喹不仅可改善肺功能，还可促进肺泡表面蛋白生产，改善肺部症状。3.2内分泌专家解读甲状腺功能异常的“隐匿性”与筛查价值：本例患儿在早期发现轻度甲状腺功能异常，甲状腺形态正常，与文献报道一致。提示对不明原因新生儿呼吸窘迫综合征或chILD的患儿，应将甲状腺功能列为常规筛查项目。甲状腺功能异常较肺部受损程度轻，可能与PAX8等协同因子代偿有关。对于甲状腺功能异常可予左旋甲状腺素替代治疗［17］。但并非所有甲功异常均在新生儿筛查中发现。Shetty等［18］报道1例NKX2-1突变患儿，新生儿期筛查正常，17月龄出现神经系统症状时才诊断甲减。其父亲携带相同基因，32岁时才确诊。表明NKX2-1相关甲状腺异常可呈渐进性，需对疑似病例长期随访甲状腺功能。3.3神经科专家揭示神经系统表现的多样性：BLTS的神经系统表现最具异质性。典型表现为良性遗传性舞蹈症，运动或认知延迟、共济失调和步态障碍。舞蹈症多于2~3岁出现。其他神经系统异常表现包括肌阵挛、抽搐、震颤、神经精神症状，如注意缺陷多动障碍。本例患儿年龄较小，除有抽搐及喂养困难外，尚未观察到其他神经系统症状。舞蹈症治疗尚无统一定论，左旋多巴、氯硝西泮、四苯那嗪可用于控制症状。左旋多巴还可显著改善步态症状（特别是摔倒），可作为儿童步态障碍的一线治疗方法［19］。3.4康复科专家关注全身支持与生活质量：BLTS患儿普遍存在肌张力低下和运动里程碑延迟。对于在康复科治疗的患儿也应及时准确询问患儿出生史及个人史，对于有合并其他系统病变的患儿，应积极组织多学科会诊，寻找发育异常的原发病因［20-21］。系统的康复评估和训练，如物理治疗（PT）改善粗大运动，作业治疗（OT）促进精细动作和日常生活能力，对改善运动功能、防止继发性并发症（如关节挛缩）至关重要。4诊疗思路及复盘4.1可推广的经验4.1.1强化罕见病思维对足月儿难治性新生儿呼吸窘迫综合征、无法用常见原因解释的chILD，尤其合并甲状腺功能和（或）神经系统异常者，应将BLTS纳入鉴别诊断，避免局限于常见病思维。4.1.2早期MDT与基因检测对于多系统受累患儿，应尽早启动MDT评估并积极应用基因检测技术，是明确诊断的关键。4.1.3个体化长期管理确诊后需建立以呼吸科为主导，涵盖内分泌、神经、康复、营养的终身化管理模式，关注各系统功能的长期随访与支持。4