中山大核医学课件05放射性药物

第五章放射性药物

（radiopharmaceuticals）基本概念放射性药物的制备临床常用的放射性药物简介放射性药物的质量控制与质量检验放射性药品的管理放射性药物的定义放射性药物的分类放射性药物的特点放射性药物的摄取机制第一节基本概念一.放射性药物的定义放射性药物是指用于人体内进行医学诊断或治疗的含示踪放射性核素标记的化合物或生物制剂。二.放射性药物的分类放射性药物体内放射性药物体外放射性药物治疗用放射性药物诊断用放射性药物显像放射性药物非显像放射性药物诊断药剂1996年在美国市场销售额为5.31亿美元，2000年为7亿美元，估计2020年可达160亿美元。核治疗药剂在美国1996年为0.48亿美元，2000年为0.62亿美元，预计2020年可达60亿美元。

品种多范围广：神经系统、内分泌系统、循环系统、呼吸系统、消化系统、泌尿和生殖系统、血液系统、骨骼系统优势：功能显像三.放射性药物的特点1.具有放射性双重性:有效性及毒性2.不恒定性放射性核素的半衰期“记录时间”3.引入量少微克水平几乎不存在体内蓄积引起的化学危害4.辐射自分解

分瓶供应及时配制四.放射性药物的摄取机制1.功能性吸收与排泄脏器的某些细胞能选择性地吸收某种放射性药并通过途径排泄或分泌。药物未经代谢。

131I－邻碘马尿酸（肾图）2.参与代谢被吸收的放射性药物参与细胞内的有关代谢过程。如131I，18F－FDG3.离子交换骨显像剂：PO43－（99mTc-焦磷酸盐），Ca2＋（32P）4.简单的弥散和分布显示体内腔隙的大小和形态,如血池、脑室等正常脑池显像5.细胞吞噬网状内皮系统99mTc－硫胶体（肝）6.毛细血管阻断大颗粒栓塞于毛细管处。如肺显像7.特异导向结合受体－配体，抗原－抗体高特异性，高亲和力应用于肿瘤、脑受体显像等第二节放射性药物的制备放射性核素配基—非放射性的被标记物放射性核素与配基的标记方法制备中应考虑的要素一.放射性核素医用放射性核素主要由反应堆和加速器生产，部分可通过放射性核素发生器和核燃料后处理获得。后两者实际上也是通过反应堆、加速器或反应堆中使用过的核燃料来提取。

1．反应堆生产本法是利用反应堆提供的高通量中子流照射靶材料引起核反应来实现的，它生产的放射性核素多，成本低，是目前医用放射性核素的主要来源。由反应堆生产的放射性核素是丰中子核素，主要发生β-衰变，同时放出γ射线重水反应堆放射性核素半衰期T1/2核反应24Na14.659h23Na（n，γ）24Na51Cr27.7d50Cr（n，γ）51Cr55Fe2.7a54Fe（n，γ）55Fe59Fe44.6d58Fe（n，γ）59Fe99Mo66.02h98Mo（n，γ）99Mo124Xe(n,γ)125I130Te(n,γ)131I125I60.2d131I8.04d133Xe5.25d132Xe（n，γ）133Xe153Sm46.8h152Sm（n，γ）153Sm198Au2.696d197Au（n，γ）198Au203Hg46.8d202Hg（n，γ）203Hg利用（n，γ）反应生产的医用放射性核素2．加速器生产

加速器利用带电粒子（质子（p）、氘核（d）、氦核（3He）、α粒子、电子束）引起核反应，从而获取放射性核素。多为短寿命的缺中子核素（11C、13N、15O），它以电子俘获或发射β-的形式进行衰变。同时，用加速器生产的核素与靶元素不属同位素，可由化学分离法制得高比活度或无载体的放射性核素。

回旋加速器加速器结构紧凑，小型化，投资比庞大的反应堆少，可将它设计成医用加速器，专门生产放射性核素。放射性核素T1／2主要衰变方式生成反应11C20.38minβ+10B（d，n）11C，

11B（d，2n）11C，

14N（p，α）11C13N9.96minβ+12C（d，n）13N，

10B（α，n）13N15O122sβ+14N（d，n）15O18F109.8minβ+18O（p，n）18F，

16O（3He，p）18F22Na2.602aβ+，EC24Mg（d，α）22Na52Fe8.27hβ+，EC50Cr（α，2n）52Fe，

52Cr（α，4n）52Fe57Co271.77dEC56Fe（d，n）57Co加速器生产的重要医用放射性核素加速器生产的重要医用放射性核素（续表）放射性核素T1／2主要衰变方式生成反应67Ga78.3hEC66Zn（d，n）67Ga，

67Zn（p，n）67Ga

68Zn（p，2n）67Ga68Ge288dEC69Ga（p，2n）68Ge，

66Zn（α，2n）68Ge68Ga68.1minβ+，EC111In2.83dEC109Ag（α，2n）111In，

111Cd（p，n）111In123I13.0hEC124Te（p，2n）123I

121Sb（α，2n）123I

127I（p，5n）123Xe

123I

124Xe（p，pn）123Xe

123I201Tl74hECHg（d，xn）201pb

201Tl

203Tl（p，3n）201Pb

20lTl放射性核素T1／2主要衰变方式生成反应67Ga78.3hEC66Zn（d，n）67Ga，

67Zn（p，n）67Ga

68Zn（p，2n）67Ga68Ge288dEC69Ga（p，2n）68Ge，

66Zn（α，2n）68Ge68Ga68.1minβ+，EC111In2.83dEC109Ag（α，2n）111In，

111Cd（p，n）111In123I13.0hEC124Te（p，2n）123I

121Sb（α，2n）123I

127I（p，5n）123Xe

123I

124Xe（p，pn）123Xe

123I201Tl74hECHg（d，xn）201pb

201Tl

203Tl（p，3n）201Pb

20lTl放射性核素T1／2主要衰变方式生成反应67Ga78.3hEC66Zn（d，n）67Ga，

67Zn（p，n）67Ga

68Zn（p，2n）67Ga68Ge288dEC69Ga（p，2n）68Ge，

66Zn（α，2n）68Ge68Ga68.1minβ+，EC111In2.83dEC109Ag（α，2n）111In，

111Cd（p，n）111In123I13.0hEC124Te（p，2n）123I

121Sb（α，2n）123I

127I（p，5n）123Xe

123I

124Xe（p，pn）123Xe

123I201Tl74hECHg（d，xn）201pb

201Tl

203Tl（p，3n）201Pb

20lTl3．核燃料后处理核燃料在反应堆中受中子照射进行核裂变，生成几百种核素，其中有些放射性核素如90Sr-90Y、99Mo-99Tcm、131I、133Xe、89Sr等可用于医学，但涉及复杂的核燃料后处理废液成分，目前已成功制得的是99Mo-99Tcm发生器。放射性药物对核素的要求1具有合适的射线类型和能量诊断：γ（100～300keV）β＋（1.02MeV）

治疗：α（<6MeV）β－（<1MeV）2具有合适的半衰期3毒性小4来源、价格等

131I123I二.配基—非放射性的被标记物基本要求:1.使用剂量在毫克级以下,无毒副作用.2.能提供至少一个官能团,便于放射性核素标记.3.放射性核素标记后的产品,具有体内外的稳定性4.易于制成药盒.基本类型:离子型：Na131I胶体型：99mTc－硫化胶体化合物：99mTc－DTPA生物活性物质：受体、抗体、RNA、DNA第三节

临床常用的放射性药物简介一.放射性锝标记药品（一）99mTc的来源—99Mo-99mTc发生器放射性核素发生器(radionuclidegenerator)是一种从长半衰期母体核中分离出短半衰期子体核的装置。99Mo：T1/2＝66h，99mTc：T1/2＝

6h99Mo-99mTc发生器，由235U的裂变产物经过多次分离纯化，得到99Mo-钼酸铵溶液，然后装入有酸性Al2O3吸附剂的色谱柱上,99MoO42-与Al2O3结合强

99mTcO4-与Al2O3结合弱,易洗脱图所示是一种典型的色谱柱型发生器，其中心部位是下底垫有烧结玻璃筛板的玻璃柱，外装铅屏蔽，在柱内充填了色谱剂，上端有固定筛环。为了避免细菌进入柱内，整个系统是密封的，其上端仅同与菌源隔离的淋洗液容器（瓶子或塑料袋）连接，在出口管道处设置了微孔过滤器。应用广（80％）易制备远距离运送(二)锝的放射性药物的制备1.一般物理化学性质T1/2=6h，Eγ＝140keVβ－少量第43号元素，ⅦB族，－1到＋7价，其中＋7价最稳定＋3，+4,+5时化学性质活泼，易与络合剂形成络合物。氯化亚锡（SnCl2）制备锝放射性药物最常用的还原剂。2.99mTc标记化合物的种类99mTc络合物：

DTPA+SnCl2+缓冲液＋99mTcO4-药物

99mTc标记蛋白：

直接法（99mTc－蛋白），间接法（99mTc－DTPA－蛋白）99mTc标记胶体：

99mTc－硫胶体配套试剂淋洗液(三)99mTc标记药物的应用99mTc肾显像药物：用于肾、尿路显像（肾盂积水，尿路梗阻，肾皮质）以及肾功能检查（肾小球滤过率）99mTc－DTPA肾功能显像99mTc骨显像药物原理：与骨组织中的无机成份进行离子交换和化学吸附主要的骨显像剂骨髓炎、骨折、骨转移等骨脓肿骨转移99mTc脑显像药物不能通过血脑屏障能通过血脑屏障：脑灌注99Tcm标记各种类型血细胞脂溶性的99Tcm-HMPAO标记的中性粒细胞二.放射性碘标记药物131I用于甲状腺扫描和甲亢治疗，是最早用于临床的放射性核素之一。

131I的缺点是半衰期（8.04d）偏长，γ线能量364(keV）偏高，不太适合SPECT使用，且有β-射线，增加额外辐射剂量.但它可由反应堆大量生产，价格便宜，目前还是制备体内诊断用放射性碘药物的核素之一。

放射性碘中的123I具有优良的核特性，很适合与SPECT配套使用。早期的各种131I药物及其制备方法完全适用于123I核素。123I的半衰期是13h，它经电子俘获方式衰变后，随之发射159keV的γ射线，最适合核医学诊断。图像清晰，病人所受剂量仅为131I制剂的1％。因需高能回旋加速器通过质子加速制取，产额低，价格高，尚难推广。碘标记药物的制备：同位素交换法

RI＋NaIRI＋NaI蛋白、多肽的碘标（含羟基苯结构）(二)常用的放射性碘药物：甲状腺显像及甲亢治疗的131I-NaI肾功能扫描剂的131I-邻碘马尿酸钠，肾上腺显像的131I-6-碘胆固醇心肌显像的131I-十六烷酸，脑显像的131I-IMP以及用于肿瘤诊断和治疗的多种放射性碘标记单克隆抗体。在甲状腺疾病中的诊断和治疗应用：诊断：甲状腺功能测定和甲状腺显像治疗：甲状腺疾病

甲亢，甲减，甲状腺炎，甲状腺肿瘤原理：碘为甲状腺激素的合成的原料右叶热结节结节性甲状腺肿甲状腺明显肿大，多个冷温并存结节。

三.正电子发射短寿命核素药物正电子的发现1927年，理论物理学家狄拉克在建立电子运动方程时首次从理论上预言带正电荷的正电子是存在的。1932年，美国物理学家安德森证实了狄拉克的预言。正电子发射核素药物特点：（1）正电子发射（β+），产生湮没辐射，使用湮没辐射探测线路型计算机断层（或习惯称PET），可获得目前核医学显像中最理想的三维图像。其空间分辨率好，灵敏度高，且不受深度影响；不仅能精确定位，且易定量，可正确测定体内局部标记化合物的浓度，从而反映病情发展的程度、化学活性物质或受体的浓度。（2）正电子发射的核素如11C、13N、15O，属人体组织的基本元素，使用它们来标记各种生物活性物质可以不改变其原有的性质，故此类放射性药物不仅用于诊断疾病，而且为研究人体的生化、生理、病理状况及各种药物在体内的分布、代谢途径等创造了有利条件。（3）正电子发射核素一般半衰期特别短，因而可给予病人较大剂量，在瞬间达到足够计数，获得清晰的图像，而病人所接受的辐射剂量却相对较小。（4）由于正电子发射核素是缺中子核素，因此多由加速器现场生产、使用和快速标记。即回旋加速器、正电子发射的放射性药物和PET三者联用，缺一不可。18F－FDG的广泛应用

T1/2=109.8min，Eβ+=0.635MeV），组织中的射程为4～5毫米，可获得清晰的图像。四.放射性镓、铟、铊标记的药物1.放射性镓的药物:

67Ga-枸橼酸镓

物理特性:T1/2=78.3hEC93keV(41%)来源:68Ge-68Ga发生器应用:肿瘤定位和炎症显像原理:不明67Ga－枸橼酸钠99mTc－植酸钠肝癌2.放射性铟的药物:111In:T1/2=67hEγ=171keV，247keV

加速器生产

113mIn:T1/2=1.67h,Eγ=254keV,393keV113Sn-113mIn发生器3.放射性铊的药物:201TlCl物理特性:T1/2=73h,Eγ=135keV,167keV来源:加速器应用:心肌灌注显像五.治疗用放射性药物

放射性核素治疗是利用在机体内能高度选择性聚集在病变组织内的放射性药物，在体内杀死病变细胞，达到治疗疾病的目的。放射性核素治疗由于能在体内得到高的靶／非靶比值，对病变组织有较强的杀伤作用，全身正常组织受到的辐射损伤小，有较高的实用价值。1.放射性核素治疗的原理

一般认为，放射性核素到达靶组织，产生的辐射引起一系列生物学效应，是物理化学和生物学综合反应的过程。①直接作用于生物大分子，如蛋白质物质，使其化学键断裂，造成分子结构和功能的改变，起到抑制和杀伤病变细胞的作用，DNA是对射线最敏感的物质，DNA的断裂和合成障碍可造成细胞的死亡。②射线的作用还可引起水分子的电离和激发，形成各种活泼的自由基，如H+、OH-等，其自由基的细胞毒性作用是内照射治疗的机理之一。③辐射也引起病灶的神经，体液失调，生物膜和血管壁通透性改变，包括导致细胞内的信号传导的变化，进而影响细胞形态代谢及功能的改变。2、影响放射性核素治疗结果的因素：①给予放射性核素的活度放射性核素活度越大，作用效果越显著。②靶/非靶的比值比值越高，治疗作用越大，副作用越小。③核素的物理半衰期和有效半衰期

有效半衰期尽可能接近物理半衰期，使药物的治疗作用最大。④核射线的种类和能量。

病变组织薄，宜选用β射线能量低的放射性核素，而病变体积大，则选用β粒子能量高的放射性核素，使病变得到足够的吸收剂量。

⑤病变组织对核射线的敏感性。不同组织对核射线的敏感性不同如何提高组织对核射线的敏感性。定位机制药物应用细胞内DNA125I-IUdR（5-腆-2-脱绒毛膜癌混合物代谢氧尿苷）各种甲状腺癌

131I-碘化物神经脊肿瘤

131I（125I）-MIBG真性红细胞增多症

32P-磷酸盐肝胚细胞瘤

131I-玫瑰红

类固醇受体80Br雌激素乳房癌非特异性186Re（V）-DMSA甲状腺髓样癌细胞表面

激素受体131I-甲基硫酸钠类似物神经内分泌肿瘤免疫1131I-抗CEA结肠／甲状腺髓样癌

131I-B72.3结肠／卵巢癌

131I-HMFG1+2卵巢癌

131I（90Y）—OC125卵巢癌

131I-Lym-I白血病／淋巴瘤

131I（90Y）-抗铁蛋白肝细胞癌／何杰金病

131I-抗P97黑色素瘤

131I-3F8／UJ31A成神经细胞瘤细胞外吸收32P-磷酸盐骨转移瘤体内治疗放射性药物

定位机制药物应用细胞外吸收89Sr（85Sr）-氯化物骨转移／骨肉瘤

186Re-Sn-HEDP骨转移瘤

153Sm-EDTMP骨转移／骨肉瘤

153Sn-BDP3（α-氨基-骨转移瘤

4-羟基苄叉二膦酸盐）骨转移瘤

90Y-cit／EDTMP

细胞113Inm-A31细胞淋巴瘤毛细血管内131I-碘化油肝肿瘤

32P-树脂微球肝肿瘤

90Y-玻璃微球肝肿瘤／肉瘤

90Y-树脂微球肝肿瘤／肉瘤腔内32P（90Y、186Re）-胶体星形细胞瘤／膀胱、

32P-胶体颅咽管瘤

198Au（32P）-胶体恶性渗漏

131I-（90Y）-抗体急性淋巴细胞性白

198Au-胶体血病鞘内治疗

90Y-cit（硅酸盐）恶性渗漏

165Dy-FHMA（大颗粒滑膜矫正

氢氧化铁）滑膜矫正

186Re-胶体滑膜矫正

169Er-cit滑膜矫正

滑膜矫正3.甲状腺疾病治疗药物:Na131I甲状腺吸碘率曲线曲线1：甲亢曲线2：正常曲线3：甲低Graves’病是甲亢最常见的一种类型，约占临床甲亢患者的80％。抗甲状腺药物疗效肯定，安全，妊娠妇女也可使用，但疗程长(1—2年上)，可出现肝损害白细胞减少和过敏反应，复发率高。外科手术治疗复发率较低，但可导致一些并发症和手术瘢痕。131碘治疗甲亢已有近60年历史，该法具有简便安全，疗效确切，复发率低，并发症少和费用较低等优点，是放射性核素治疗学最成熟和应用最广泛的方法。只需服用一丸，一次性治愈率就可达91%。这是目前国际上治疗甲亢的首选药物。131碘特别对长期服药无效，停药或手术后复发，药物过敏及老年不适合手术者，有独到的优势。4、骨转移癌的放射性核素治疗放射性药物治疗骨转移癌和缓解肿瘤骨转移引起的疼痛，是近年来治疗核医学发展最快的领域之一。用于治疗骨转移癌的药物都有趋骨性，且由于骨肿瘤病灶部位，成骨细胞的修复作用极其活跃，所浓聚放射性药物的辐射作用于肿瘤细胞极其周围组织，抑制骨转移瘤的发展，减轻骨疼痛。目前使用较多的是153Sm(钐)—EDTMP和89Srcl2(锶)，同时32P也重新被认识。另外188Re-HEDP,105Rh-EDTMP，177Lu-EDTMP，117mSn-DTPA也受到关注。

5、放射性粒子(以125碘粒子代表)组织间放射治疗所谓癌症组织间短距离放射治疗是指放射源(通常是125碘，也用Pd—103)永久植入肿瘤之内或附近受癌浸润的组织中及癌细胞转移途径的各组淋巴结区域，进行合理布源，达到“定向爆破”，以最大程度杀死癌细胞，最小限度损伤正常组织及其功能。近距离治疗与远距离外照射相比，具有靶准，直接，剂量大而充足，从而利于提高肿瘤病人的治愈率。第一代常用治疗用放射性核素性质核素半衰期β或α射线最大能量（MeV）组织中最大射程γ射线能量（keV）及发射强度32P14.28dβ：1.718.7mm－89Sr50.55dβ：1.498.0mm－90Y2.67dβ：2.2712.0mm－131I8.04dβ：0.612.4mm364（81％）211At7.2hα：5.8765.0μm670（0.3％）212Bi1.0hα：6.0970.0μm727（7％）（注：第一代治疗用核素为纯β发射体）第二代常用治疗用放射性核素性质

核素半衰期β射线最大能量（MeV）组织中最大射程γ射线能量（keV）及发射强度153Sm46.8h0.806～4mm103（28％）186Re90.6h1.0275.0mm137（9.3％）188Re

16.9h2.11～11mm155（15.2％）199Au3.13d0.296～0.8mm158（36.9％）67Cu61.9h0.62.2mm185（47％）47Sc3.42d0.44～2mm159（68.5％）（注：第二代治疗用核素在发射β粒子的同时伴随发射适合于显像的低能γ光子）发射内转换电子和俄歇电子的核素的核性质核素半衰期γ射线能量（keV）及发射强度内转换电子和俄歇电子能量组织中射程117mSn13.9d159（80％）内转换电子0.13MeV，0.15MeV～0.2～0.3mm125I60.14d35（6.7％）

俄歇电子20～500eV

1～10nm123I13.2h159（83％）77Br57.0h239（22.8％）67Ga3.26d184（24％）201Tl3.05d167（11％）124Xe（氙）

125I125Te（碲）

X-ray93%ICAugere.7%γ（36keV）

共22个俄歇电子ECIT125I的衰变俄歇电子的物理学特性能量：20-500eV组织内射程：1-10nmLET：10-25keV/um（与α粒子接近）参入S期细胞DNA，使其断裂电离作用引起的自由基增加亚细胞位置效应对亚细胞分布的依赖性：胞浆内RBE=1.3

紧密结合

RBE=4.8

参入DNARBE=7.9RBE与参入DNA的125I量的线性关系：

RBE=1.0+7.4fd

（fd=参入DNA的放射性/器官总放射性）6、肿瘤的放射性胶体腔内治疗。放射性胶体不溶解，大部分