《肺纤维化诊断与治疗指南(2025年版)》

《肺纤维化诊断与治疗指南(2025年版)》一、肺纤维化诊断标准与流程肺纤维化是一组以肺组织慢性进行性纤维化为特征的间质性肺疾病（ILD），其核心病理改变为成纤维细胞灶形成、细胞外基质异常沉积及肺结构破坏。早期准确诊断是改善预后的关键，需结合临床、影像、病理及多学科讨论（MDT）综合判断。1.1临床评估要点肺纤维化患者典型症状为进行性加重的呼吸困难（活动后显著）、干咳，部分患者可伴杵状指（约50%特发性肺纤维化，IPF患者）。病史采集需重点关注：①职业/环境暴露史（如石棉、金属粉尘、木尘）；②药物/治疗史（博来霉素、胺碘酮、放疗）；③自身免疫病相关症状（关节痛、皮疹、雷诺现象）；④吸烟史（吸烟指数≥20包年是IPF重要危险因素）。体格检查需注意双肺底Velcro啰音（约80%IPF患者存在），合并肺动脉高压时可闻及P2亢进。实验室检查应包括：①自身抗体谱（抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗拓扑异构酶Ⅰ抗体等）；②感染筛查（结核、真菌、病毒性肺炎）；③血清生物标志物（KL-6、SP-D、CCL18，升高提示疾病活动或进展风险）。1.2影像学评估核心高分辨率CT（HRCT）是肺纤维化诊断的“金标准”影像学工具。IPF典型HRCT表现为：①病变以双肺下叶基底段、胸膜下分布为主；②网格影伴牵拉性支气管扩张；③蜂窝肺（直径3-10mm含气囊腔，壁较厚，成簇分布）。需重点鉴别以下模式：-非特异性间质性肺炎（NSIP）：磨玻璃影与网格影混合，病变分布较均匀，蜂窝肺少见；-慢性过敏性肺炎（CHP）：上叶为主的马赛克灌注、空气潴留，伴小叶中心性结节；-结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）：常合并磨玻璃影、胸膜增厚或胸腔积液，HRCT表现与原发病类型相关（如系统性硬化症以网格影为主，皮肌炎/多发性肌炎以磨玻璃影更突出）。当HRCT呈现“可能UIP”或“不确定UIP”模式时（约30%患者），需结合肺功能、临床背景及MDT讨论；若仍无法明确，需行外科肺活检（经胸腔镜或开胸）。活检标本应重点观察：①成纤维细胞灶（关键诊断指标）；②病变时相不均（新旧纤维化并存）；③蜂窝囊腔周围纤维化。1.3肺功能评估与分型肺功能检查需包括肺总量（TLC）、用力肺活量（FVC）、一氧化碳弥散量（DLCO）。典型肺纤维化表现为限制性通气功能障碍（TLC＜80%预计值，FEV1/FVC≥70%）伴DLCO下降（＜80%预计值）。FVC年下降率＞10%或DLCO年下降率＞15%提示疾病快速进展，需加强干预。二、肺纤维化治疗策略2.1抗纤维化药物治疗抗纤维化治疗是延缓肺纤维化进展的核心手段，适用于有客观证据提示疾病活动（如FVC下降、HRCT纤维化范围扩大）的患者。（1）尼达尼布（Nintedanib）作用机制：多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制PDGF、FGF、VEGF受体，减少成纤维细胞增殖与迁移。适应症：IPF、进行性纤维化性ILD（PF-ILD，即除IPF外其他ILD中符合“进展”标准的类型）。用法：150mgbid，随餐服用（脂肪餐可增加生物利用度）；轻度肝功能异常（Child-PughA级）无需调整剂量，中重度（B/C级）禁用。副作用管理：最常见腹泻（发生率约60%），多为轻中度，可通过洛哌丁胺（首剂4mg，后续2mg/次，每日不超过16mg）控制；其他包括恶心（建议分餐服用）、肝功能异常（需监测ALT/AST，＞3倍正常值上限时停药）。（2）吡非尼酮（Pirfenidone）作用机制：抑制TGF-β、TNF-α等促纤维化因子，减少胶原沉积。适应症：IPF（尤其轻中度患者，FVC≥50%预计值）。用法：起始剂量600mg/d（200mgtid），每7天递增600mg，直至目标剂量2403mg/d（801mgtid）；需餐后服用以减少胃肠道刺激。副作用管理：光敏反应（发生率约30%，建议患者避免日晒，使用SPF≥30防晒霜）、胃肠道反应（腹胀、恶心，可联用质子泵抑制剂）、肝功能异常（监测频率同尼达尼布）。（3）联合治疗目前证据不支持尼达尼布与吡非尼酮常规联用（INBUILD研究亚组分析显示联合治疗未显著降低FVC下降率，且副作用叠加）。仅在经单药治疗后仍快速进展（FVC年下降率＞10%）的患者中，可谨慎考虑联合，并密切监测不良反应。2.2非药物治疗（1）长期氧疗（LTOT）指征：静息状态下动脉血氧分压（PaO₂）≤55mmHg或指尖血氧饱和度（SpO₂）≤88%；若存在肺动脉高压或红细胞增多症（Hct＞55%），SpO₂≤90%时即需氧疗。目标：维持静息、活动及睡眠时SpO₂≥90%。（2）肺康复核心内容包括：①运动训练（有氧运动如步行、爬楼梯，每周3-5次，每次20-30分钟，靶心率为最大心率的60-70%）；②呼吸训练（腹式呼吸、缩唇呼吸）；③营养支持（目标体重指数18.5-24，营养不良者补充高热量高蛋白饮食，必要时口服营养制剂）；④心理干预（焦虑/抑郁发生率约30%，可通过认知行为疗法或选择性5-HT再摄取抑制剂改善）。（3）合并症管理-胃食管反流（GERD）：约50%IPF患者存在，可加重咳嗽及肺纤维化进展，建议抬高床头15-20cm，避免睡前2小时进食，使用PPI（如奥美拉唑20mgbid）；-肺动脉高压（PH）：超声心动图估测肺动脉收缩压＞35mmHg时，需行右心导管检查确诊。IPF相关PH首选靶向治疗（如安立生坦2.5-5mgqd），但需注意与尼达尼布的相互作用（经CYP3A4代谢，联用需监测肝功能）；-感染预防：接种流感疫苗（每年1次）、23价肺炎球菌疫苗（每5年1次），免疫功能低下者可考虑复方磺胺甲噁唑（800mg/160mgbid，每周3次）预防肺孢子菌肺炎。2.3肺移植与新兴疗法（1）肺移植是终末期肺纤维化（FVC＜50%预计值或6分钟步行试验（6MWT）血氧饱和度＜88%）唯一可能治愈的手段。移植前评估需包括：①心肾功能（左室射血分数≥50%，估算肾小球滤过率≥30ml/min）；②感染筛查（巨细胞病毒、EB病毒血清学）；③心理评估（治疗依从性）。移植时机推荐：FVC年下降率＞10%或急性加重后稳定期。（2）新兴疗法-靶向治疗：S1P受体调节剂（如奥扎莫德）通过抑制淋巴细胞迁移减轻肺炎症，Ⅱ期临床试验显示可降低HRCT纤维化评分（p=0.02）；-细胞治疗：间充质干细胞（MSC）通过旁分泌抑制成纤维细胞活化，Ⅰ/Ⅱ期试验中12个月FVC下降率较安慰剂组减少40%（p=0.04）；-基因治疗：针对端粒酶基因突变（约5%家族性肺纤维化）的反义寡核苷酸疗法，目前处于临床前研究阶段。三、疾病监测与随访管理3.1常规随访方案-稳定期患者：每3-6个月随访1次，内容包括：①症状评估（mMRC呼吸困难评分）；②肺功能（FVC、DLCO）；③6MWT（监测运动耐量及血氧变化）；④HRCT（每12个月1次，评估纤维化范围变化）。-快速进展期患者（FVC年下降率＞10%）：每1-3个月随访，必要时调整治疗方案（如加用小剂量激素＜10mg/d，仅用于合并炎症活动证据的CTD-ILD患者）。3.2急性加重（AE-ILD）的识别与处理AE-ILD定义为：1个月内呼吸困难急性加重，伴HRCT新出现磨玻璃影/实变，排除感染、心衰等其他原因。发生率约5-10%/年，3个月死亡率＞50%。处理原则：①氧疗（目标SpO₂≥90%，必要时无创通气或气管插管）；②激素冲击（甲泼尼龙2mg/kg/d，连用5-7天，后逐渐减量）；③抗感染（覆盖常见病原体，如头孢哌酮/舒巴坦2gq8h）；④抗纤维化药物：急性期暂停，病情稳定后1-2周重新启动（从小剂量开始）。3.3患者教育与支持需建立“医患共同决策”模式，重点告知：①疾病自然病程（IPF中位生存期3-5年，积极治疗可延长至5-7年）；②药物副作用的自我监测（如腹泻频率、皮肤红斑）；③急性加重的预警信号（如24小时内呼吸困难评分增加≥2分）；④生活方式调整（戒烟、避免粉尘暴露、适度运动）。四、特殊类型肺纤维化的管理要点4.1结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）需兼顾原发病控制与肺纤维化治疗：①系统性硬化症（SSc-ILD）：首选尼达尼布（SENSCIS研究证实可降低FVC年下降率44%）；②类风湿关节炎相关ILD（RA-ILD）：若存在关节活动，需联用改善病情抗风湿药（如甲氨蝶呤10-15mgqw），肺纤维化进展时加用抗纤维化药物；③皮肌炎/多发性肌炎相关ILD（DM/PM-ILD）：活动期需激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d）联合免疫抑制剂（环磷酰胺2mg/kg/d），稳定后过渡至抗纤维化治疗。4.2慢性过敏性肺炎（CHP）关键治疗是避免抗原暴露（如鸽粪、霉菌）