中国儿童生长激素缺乏症诊治指南

中国儿童生长激素缺乏症诊治指南一、概述儿童生长激素缺乏症（GrowthHormoneDeficiency，GHD）是因垂体前叶分泌生长激素（GH）不足或其生物效应缺陷所致的生长障碍性疾病，以生长速率降低、身高显著低于同年龄同性别正常儿童为主要特征。根据病因可分为特发性（IGHD）、器质性（继发性）及遗传性（先天性）三类，其中特发性占比约60%-80%，多因下丘脑-垂体功能异常引起；器质性常由颅内肿瘤、感染、创伤、放疗等因素导致；遗传性则与GH-IGF-1轴相关基因突变（如GH1、GHRHR、POU1F1等）有关。本病若未及时干预，患儿成年后身高多低于150cm（男性）或140cm（女性），并可能伴随代谢异常、骨密度降低及心理社会适应障碍。二、诊断标准与流程（一）临床表现1.生长落后：身高低于同年龄、同性别正常儿童第3百分位（或-2SD），且生长速率（GV）降低（<2岁<7cm/年，3岁至青春期前<5cm/年，青春期<6cm/年）。2.体型特征：多数患儿体型匀称，部分可见躯干/四肢比例正常但面容幼稚（圆脸、前额突出）、皮下脂肪较丰满（尤其腹部）。3.伴随症状：-新生儿期起病者可表现为低血糖（因GH缺乏影响糖原分解）、小阴茎（合并促性腺激素缺乏时）、黄疸消退延迟；-器质性GHD患儿可能伴头痛、视野缺损（垂体瘤压迫视交叉）、多饮多尿（尿崩症）等下丘脑-垂体轴受累症状；-遗传性GHD可合并其他垂体激素缺乏（如促甲状腺激素TSH、促肾上腺皮质激素ACTH缺乏），出现甲状腺功能减退（怕冷、便秘）、肾上腺功能不全（乏力、低血压）等表现。（二）生长评估1.身高与生长速率：采用国家卫生健康委2023年发布的《7岁以下儿童生长标准》及《5-19岁儿童青少年身高发育等级评价》标准，计算身高标准差积分（HtSDS）。定期（每3个月）测量身高并绘制生长曲线，观察GV是否持续低于相应年龄正常范围。2.骨龄评估：通过左手腕掌指骨X线片评估骨龄（BA），GHD患儿骨龄通常落后实际年龄（CA）2年以上，且BA/CA比值<0.8。（三）实验室检查1.GH激发试验：因GH呈脉冲式分泌（峰值多在夜间睡眠后1小时），基础GH水平（随机血）无诊断意义，需行至少2种不同作用机制的药物激发试验（一种为生理性激发如运动，另一种为药物激发）。常用方案：-胰岛素低血糖试验（ITT）：胰岛素0.05-0.1U/kg静脉注射，激发后0、15、30、45、60、90、120分钟测血糖及GH。血糖需降至2.2mmol/L以下（儿童）或1.7mmol/L以下（婴儿）以确保有效刺激，为GHD诊断的“金标准”；-精氨酸试验：精氨酸0.5g/kg（最大量30g）溶于0.9%氯化钠注射液中，30分钟静脉滴注完毕，激发后0、30、60、90、120分钟测GH；-可乐定试验：可乐定4μg/kg口服，激发后0、30、60、90、120分钟测GH（适用于年龄≥6岁患儿）。诊断标准：两种激发试验GH峰值均<5μg/L为完全性GHD；5-10μg/L为部分性GHD；>10μg/L可排除GHD（需结合临床）。2.IGF-1与IGFBP-3检测：胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）由肝脏在GH刺激下产生，水平相对稳定，可反映慢性GH分泌状态。GHD患儿IGF-1、IGFBP-3水平多低于同年龄、同性别第3百分位（需校正青春期分期）。3.其他内分泌激素评估：-甲状腺功能：检测TSH、FT4，排除原发性或中枢性甲减（GHD常合并中枢性甲减，表现为TSH正常或降低、FT4降低）；-肾上腺功能：检测晨8点皮质醇（<138nmol/L提示肾上腺功能不全），必要时行ACTH激发试验；-性激素：青春前期患儿检测雌二醇（E2）、睾酮（T）意义有限，青春期启动延迟者需监测促黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）；-抗利尿激素（ADH）：合并多饮多尿者检测尿比重、血/尿渗透压，排除尿崩症。（四）影像学检查1.垂体MRI：所有GHD患儿均需行垂体增强MRI检查，重点观察垂体大小、形态（正常儿童垂体高度：新生儿0.6-0.9cm，婴儿0.4-0.6cm，儿童0.5-0.9cm，青春期1.0-1.2cm）、垂体柄连续性（中断提示垂体柄中断综合征，常见于围产期损伤）、下丘脑-垂体区占位（如颅咽管瘤、生殖细胞瘤）或空蝶鞍。2.其他影像学：怀疑遗传性GHD者可检测相关基因（如GH1、GHRHR、PROP1等）；合并多发畸形者需行染色体核型分析（排除Turner综合征等）。（五）鉴别诊断需与以下疾病鉴别：1.家族性矮身材（FSS）：父母身高均矮（父<160cm，母<150cm），患儿身高SDS多在-2SD左右，GV正常，骨龄与CA一致，GH激发试验正常；2.体质性生长发育延迟（CDGP）：多有青春期延迟家族史，患儿幼年身高正常，学龄期起身高落后，骨龄落后CA但与身高年龄（HA）一致，青春期启动后出现“追赶生长”，最终身高正常；3.先天性甲状腺功能减退症（CH）：除生长落后外，伴智力低下、黏液性水肿、TSH升高（原发性）或降低（中枢性），甲状腺素替代治疗后生长速率显著改善；4.Turner综合征（TS）：女性患儿，表现为身材矮小、颈蹼、肘外翻，染色体核型为45,X或嵌合型，GH激发试验多正常；5.小于胎龄儿（SGA）持续矮身材：出生体重/身长<同胎龄第10百分位，2岁后仍未追赶（身高SDS<-2SD），部分合并IGF-1抵抗，GH激发试验可正常或部分缺乏；6.性早熟：患儿早期身高增长加速，骨龄提前，最终因骨龄闭合早导致成年身高受损，GH激发试验多正常；7.慢性系统性疾病：如先天性心脏病、炎症性肠病、慢性肾病等，有原发病表现，实验室检查（如贫血、低蛋白血症）可辅助鉴别。三、治疗原则与方案（一）治疗目标1.改善成年身高（FAH），使FAH达到或接近遗传靶身高（TH）[TH（男）=（父身高+母身高+13）/2±5cm；TH（女）=（父身高+母身高-13）/2±5cm]；2.纠正代谢异常（如低IGF-1血症、骨密度降低）；3.促进心理社会适应能力发展。（二）治疗药物选择重组人生长激素（rhGH）为GHD的首选治疗药物，通过激活GH受体促进IGF-1合成，进而发挥促生长作用。目前国内上市的rhGH包括：-短效制剂（每日注射）：粉剂（冻干粉针）、水剂（预充式或笔式注射器），生物活性与天然GH一致；-长效制剂（每周注射1次）：通过聚乙二醇（PEG）修饰延长半衰期，提高依从性，适用于治疗依从性差的年长患儿。（三）治疗剂量与方案1.起始剂量：推荐0.1-0.15IU/（kg·d）（短效制剂），相当于0.033-0.05mg/（kg·d）。部分病例（如SGA持续矮身材、Turner综合征）可增至0.2IU/（kg·d），需根据治疗反应调整。2.给药方式：皮下注射，部位选择腹部、大腿前外侧或上臂三角肌，每日1次，夜间睡前1小时注射（模拟生理性GH分泌高峰）。3.疗程：持续至骨骺闭合（女性骨龄≥15岁，男性≥17岁）或达到满意成年身高。（四）治疗时机强调“早诊断、早治疗”。2岁前确诊并启动治疗者，成年身高改善最显著；3-6岁开始治疗者，追赶生长效果次之；青春期后治疗（骨龄>12岁女性，>14岁男性）因骨骺接近闭合，疗效有限。（五）治疗监测与疗效评估1.治疗前评估-基础数据：身高、体重、HtSDS、GV、骨龄、IGF-1、IGFBP-3、甲状腺功能（TSH、FT4）、空腹血糖（FPG）、胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1，反映近期营养状态）、肝肾功能、垂体MRI；-遗传评估：家族史、父母身高、必要时基因检测（如GH1、GHRHR突变）。2.治疗期间监测-短期监测（每3个月）：测量身高、体重，计算GV及HtSDS变化；评估注射部位反应（红肿、硬结）；-中期监测（每6个月）：复查骨龄（BA），计算BA进展速率（BA/CA）；检测IGF-1、IGFBP-3（目标值维持在同年龄同性别第25-75百分位）；-长期监测（每年）：甲状腺功能（GHD患儿治疗后可能出现中枢性甲减，表现为TSH正常但FT4降低，需补充左甲状腺素）、FPG及糖化血红蛋白（HbA1c，警惕糖代谢异常）、肝肾功能；-特殊监测：有头痛、呕吐等症状者需行眼底检查（排除特发性颅内压升高）；脊柱侧弯高危患儿（如神经纤维瘤病）每6个月行脊柱X线检查。3.疗效评估指标-生长速率改善：治疗后第1年GV应≥10cm/年（完全性GHD）或≥8cm/年（部分性GHD），第2年起GV逐渐下降（约7-8cm/年）；-身高SDS变化：治疗1年后HtSDS应增加≥0.5；-预测成年身高（PAH）：采用Bayley-Pinneau法或中华-05法评估，治疗后PAH应接近TH；-代谢指标：IGF-1、IGFBP-3升至正常范围，骨密度（BMD）Z值≥-1.0。（六）不良反应管理1.注射部位反应：表现为局部红肿、疼痛或硬结，多因注射技术不当（如重复注射同一部位）引起，指导患儿轮换注射部位后可缓解；2.甲状腺功能减退：发生率约30%-50%，多在治疗3-6个月后出现，机制为GH治疗加速甲状腺素代谢或暴露潜在中枢性甲减。监测TSH、FT4，若FT4降低（无论TSH是否升高），需补充左甲状腺素（L-T4），起始剂量25-50μg/d，目标FT4在正常范围；3.糖代谢异常：rhGH可能拮抗胰岛素作用，增加胰岛素抵抗风险。治疗前FPG正常者，治疗期间需每6个月监测FPG及HbA1c；有糖尿病家族史或肥胖患儿需监测餐后2小时血糖，必要时行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）；4.特发性颅内压升高（IIH）：罕见（<0.1%），表现为头痛、呕吐、视乳头水肿，多发生于治疗1-8周。确诊后需暂停rhGH，给予乙酰唑胺（20-40mg/（kg·d））降颅压，症状缓解后可小剂量（原剂量50%）重新启动；5.关节痛/肌痛：多见于快速生长期患儿，可能与骨骼生长速度超过周围软组织适应能力有关，可通过局部热敷、减少剧烈运动缓解，严重者需调整rhGH剂量；6.脊柱侧弯：原有轻度脊柱侧弯（Cobb角<20°）者，治疗后可能进展，需每6个月行脊柱X线检查，Cobb角≥25°时需支具治疗。四、特殊类型GHD的处理（一）合并多垂体激素缺乏（MPHD）约30%的GHD患儿合并其他垂体激素缺乏（如TSH、ACTH、促性腺激素），需同步替代治疗：-中枢性甲减：L-T4起始剂量2-4μg/（kg·d），目标FT4在正常范围上1/3；-肾上腺皮质功能不全：氢化可的松替代剂量10-15mg/（m²·d），分2-3次口服，应激状态（如感染、手术）需增至2-3倍；-促性腺激素缺乏：青春期年龄（女性≥12岁，男性≥14岁）仍无第二性征发育者，可给予性激素替代（女性戊酸雌二醇0.5-2mg/d，男性十一酸睾酮40-120mg/d），需监测骨龄进展（每6个月），避免骨龄加速闭合。（二）器质性GHD由颅内肿瘤（如颅咽管瘤）、放疗或创伤引起者，需：-肿瘤术后患儿：每6-12个月复查垂体MRI，监测肿瘤复发；-放疗后患儿：GHD多在放疗后2-5年发生，需长期随访GH分泌功能（每2年行GH激发试验）；-垂体柄中断综合征（PSIS）患儿：常合并ADH缺乏（尿崩症），需监测尿量、尿比重，必要时给予去氨加压素（DDAVP）治疗。（三）遗传性GHD-GH1基因缺失或突变：多表现为完全性GHD，部分患儿可产生抗GH抗体（发生率约5%），需监测抗体滴度（治疗3-6个月后），若抗体滴度>2mg/L且生长速率下降，需更换rhGH剂型（如从粉剂换为水剂）；-GHRHR突变：导致下丘脑GHRH分泌缺陷，rhGH治疗有效，剂量需个体化（部分患儿需0.2IU/（kg·d））；-PROP1基因突变：常合并TSH、LH/FSH缺乏（MPHD），需终身激素替代。五、随访管理建立标准化随