血脂干预策略探索发现回归专家讲座

动脉粥样硬化血脂干预策略

——探索、发觉、回归武警广西总队医院心内科洪绍彩第1页时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和试验性动脉粥样硬化关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立造成动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记TexHeartInstJ.;33(4):417–423

动脉粥样硬化探索之路100年证实了胆固醇与动脉粥样硬化关系第2页以LDL-C为关键动脉粥样硬化模型建立单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化

LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRPLibbyP.Circulation.;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功效不良CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.遗传与环境原因相互作用结果血管内皮损伤为始动步骤LDL为必备条件炎症参加全过程第3页KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.;352:1425-1435

大量研究证实：

LDL-C是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标

第4页针对特定高危患者群，使他汀应用范围更广泛 –ACS，老年人，糖尿病，高血压

不但仅与抚慰剂对照 –与常规治疗或活性药品对照

早期研究与抚慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID MIRACL HPS

PROSPER

ALLHATLLT ASCOT-LLA PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ TNT

IDEAL在已接收当代治疗稳定型冠心病患者证实了更主动他汀治疗能深入获益SPARCL

证实了他汀在卒中二级预防作用他汀，14年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化主要地位第5页强化他汀治疗—心血管疾病防治时尚改变（新英格兰医学杂志述评）Inthemanagementofatheroscleroticvasculardisease,statindrugshavealreadysurpassedallotherclassesofmedicinesinreducingtheincidenceofthemajoradverseoutcomesofdeath,heartattack,andstroke.在动脉粥样硬化血管疾病处理方面，他汀类药降低主要不良结果如死亡、心肌梗死和中风疗效已超越全部其它类药品。TopolEJ.NEnglJMed,:April8；350：1562-1564第6页血脂学探索降低LDL-C新路径：依哲麦布？ENHANCE：SEAS：抗动脉粥样硬化新靶点：hs-CRPJUPITER第7页ENHANCEStudy:

家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀第8页ENHANCE：依折麦布+辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响研究设计：随机、双盲、平行组研究随访2年辛伐他汀80mg/日+依折麦布10mg/日辛伐他汀80mg/日+抚慰剂KasteleinJJP,etal.NEnglJMed;358:1431-43.主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)平均改变值家族性高胆固醇血症患者（n=720）第9页ENHANCE：依折麦布+辛伐他汀尽管能显著降低LDL-C，但主要终点无额外获益JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed;358:1431-430.800.750.700.650.600.0006121824月颈动脉IMT平均改变(mm)辛伐他汀/依折麦布辛伐他汀LDL-C降低幅度：依折麦布+辛伐他汀vs.辛伐他汀58%vs.41%，P<0.010.0111mmvs.0.0058mm，P=0.29无显著性差异第10页“在家族性高胆固醇血症患者中，依折麦布/辛伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治疗相比，尽管能够更大幅度降低LDL-C和CRP，但两组间IMT改变无显著性差异。”ENHANCE：结论第11页BrownBG,etal.NEnglJMed;358(14):1504-1507.什么应该受到质疑？降LDL-C“LowerisBetter”？Or依折麦布？《新英格兰医学杂志》同期述评，

探讨EHANCE研究意义第12页ENHANCE研究，

ENHANCE了什么？BrownBG,etal.NEnglJMed;358(14):1504-1507.降LDL-C治疗临床获益，不只依赖于“howlowyougo”，还要依赖于“howyougetthere”在新治疗药品出现之前，他汀依然是抗动脉粥样硬化基石他汀作为一线治疗：可应用至其可能最大剂量第13页SEAS:

辛伐他汀和依折麦布在主动脉狭窄患者应用主要终点：与抚慰剂相比，依折麦布/辛伐他汀10/40mg降低主要心血管事件风险疗效新闻汇报:年7月1873例患者男性和女性,年纪在45到85岁之间主动脉狭窄LDL-C<232mg/dLTG≤398mg/dL主要次要终点：降低主动脉瓣膜疾病事件疗效降低缺血性心血管事件风险疗效延缓主动脉狭窄进展疗效依折麦布/辛伐他汀

10/40mg抚慰剂随机分组4周抚慰剂/饮食控制洗脱期随访4年第14页SEAS:辛伐他汀和依折麦布未能使主动脉狭窄患者主要终点显著获益主要心血管事件：心血管疾病死亡，主动脉瓣置换术，非致死性心梗，主动脉狭窄引发充血性心力衰竭，冠脉旁路移植，PCI，因不稳定型心绞痛住院，非出血性卒中依据计划，试验至发生464个主要事件或最少随访4年后结束共688例患者有一个主要事件依折麦布/辛伐他汀组333例vs.抚慰剂组355例HR0.96(0.83-1.12)第15页SEAS:辛伐他汀和依折麦布未能使主动脉狭窄患者主要终点显著获益第16页血脂学发觉降低LDL-C新路径：依哲麦布疗效和安全性受到质疑，尚无替换和临床终点研究显示其使患者临床获益“重回他汀时代。。。。。。”第17页血脂学探索降低LDL-C新路径：依哲麦布？ENHANCE：SEAS：抗动脉粥样硬化新靶点：hs-CRPJUPITER第18页在抗动脉粥样硬化新靶点探索中，CRP受到关注最多CRP=C反应蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.LibbyP.Circulation.;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化LDL-C平滑肌细胞CRP单核细胞斑块破裂LDL-C是最主要干预指标已毋庸置疑当前证据支持将CRP作为临床检测指标第19页阿托伐他汀积累证据：

探索CRP与动脉粥样硬化关系第20页斑块体积改变(mm3)Nissen,GanzNEJM;352:29-38REVERSAL深入分析提醒：

降低相同LDL-C，CRP降低越多，斑块逆转越多进展逆转LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3中位数LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810第21页PROVEIT研究提醒：

降低相同LDL-C，CRP降低越多，获益越多心肌梗死再发或冠心病死亡(%)LDL-C>70mg/dL,CRP>2mg/LLDL-C<70mg/dL,CRP>2mg/L随访时间(年)LDL-C<70mg/dL,CRP<2mg/LLDL-C

70mg/dL,CRP<2mg/L0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10LDL-C<70mg/dL,CRP<1mg/LRidkeretal.NEJM;352:20-28第22页100%PROVEIT深入分析同时显示：

立普妥组44%患者实现了LDL-C和CRP双达标RidkerPM,etal.JACC.;45:1844-1848LDL-C≥70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C≥70mg/dL，CRP<2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C<70mg/dL，CRP<2mg/L普伐40mg立普妥80mg44%14%34%14%11%28%11%44%100%第23页16%更多LDL-C和CRP双达标：或许有利于解释为何PROVEIT中立普妥组心血管获益更多150103025520时间(月)039152161218242730死亡或主要心血管事件(%)普伐他汀40mg立普妥80mgP=.005Cannonetal.NEnglJMed.;350:1495第24页MIRACL研究：

立普妥强化治疗降低ACS后早期事件deLemosetal.JAMA.;292:1307;Schwartzetal.JAMA.;285:1711SchwartzandOlsson.AmJCardiol.;96(suppl):45F.MIRACLA-to-Z100515时间(月)02314100502314死亡、急性心梗、心脏骤停和不稳定心绞痛(％)抚慰剂抚慰剂立普妥80mg辛伐他汀40mg/80mg8.2%8.1%P=.048P=NS死亡、急性心梗、脑卒中和不稳定心绞痛（%）时间(月)16%第25页AtoZMIRACL治疗辛伐(40mg,80mg)vs抚慰剂+辛伐20mg立普妥80mgvs抚慰剂随机患者数44973086早期*治疗组LDL降低至(mg/dL)6272早期*LDL-C组间差异(mg/dL)6263CRP降低(%)1734早期事件降低(%)0*16*NissenSE.JAMA.;292:1365-1367MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥强化治疗更多、更早获益原因* 随机分组后120天时测量结果第26页PasceriV,etal.Circulation.;110:674-678P=0.006P=0.0011-2×ULN>5×ULN抚慰剂立普妥抚慰剂立普妥010203040CK-MB（％）010203040TnI（％）CK-MB肌钙蛋白50ARMYDA-1研究：PCI术前短期服用立普妥，改进手术预后2-5×ULN确诊心肌梗死:以CK-MB水平升高大于正常上限２倍为标准心梗发生率:立普妥组为5%抚慰剂组为18%(P=0.025)稳定心绞痛接收择期手术(n=153)，术前7天随机服用立普妥40mg或抚慰剂第27页EuropeanHeartJournal()27,1341–1381

他汀类药品能有效降低胆固醇，不过抑制胆固醇合成外其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与抚慰剂比较，PCI术前7天阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗心肌保护作用可能与他汀类药品降脂外作用相关。在治疗前不一样胆固醇水平患者中也观察到，长久他汀治疗中类似相对获益，即使是胆固醇水平“正常”患者。－－ESC稳定型冠心病防治指南基于ARMYDA-1研究结果，ESC指南专门论及立普妥降脂外作用第28页PROVEIT、REVERSAL带给人们思索CRP在动脉粥样硬化中饰演何种角色预测因子？or干预伎俩？第29页>3.5年抚慰剂瑞舒伐他汀20mg随机分组N=15000入组4周入选患者15,000名男性(年纪大于50岁)和女性(年纪大于60岁)无心肌梗死、卒中或动脉血运重建病史LDL-C(<130mg/dL[3.36mmol/L])，但经过测定CRP升高(≥2.0mg/L)判定炎症反应增加，有CHD风险受试者主要终点随机分组后首次发生主要心血管事件时间(心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院)次要终点包含评价全部死亡、非心血管死亡、发生2型糖尿病、静脉血栓事件、骨折和耐受性长久、随机、双盲、抚慰剂对照、平行组、多国参加研究JUPITER研究设计：第30页阿斯利康企业新闻公布（.3.31）基于独立数据监察委员会和JUPITER指导委员会提议，阿斯利康企业决定提前终止可定JUPITER临床研究。初步结果显示，接收可定治疗患者与接收抚慰剂治疗患者相比，“有明确证据显示心血管疾病和死亡有所降低”。随即，研究者将搜集随访数据，并进行汇总，以进行全方面分析。一旦完成份析，将公布该研究最终止果。JUPITER初步结果第31页争论还在继续：理性对待CRP实践应用第32页临床实践中，CRP广泛应用尚存障碍

CRP预测价值还有一些研究未观察到CRP与心血管病相关性，CRP预测作用是否被高估？CR