乳糜泻的病理生理学、诊断与管理进展2026

乳糜泻的病理生理学、诊断与管理进展2026乳糜泻是一种常见疾病，约影响

1%

的普通人群，且在近几十年中患病率日益升高。在某些人群中，乳糜泻的患病率更高，包括具有遗传易感性的人群、患有某些自身免疫性疾病的人群或一级亲属（FDR）患有乳糜泻的人群。与普通人群相比，乳糜泻患者的死亡风险虽低但具有统计学意义上的显著增加，这在很大程度上是由于恶性肿瘤风险增加了

0.8/1000

人年，包括非霍奇金淋巴瘤和小肠腺癌。尽管乳糜泻患病率较高且存在长期并发症，但由于其在整个生命周期中的临床表现异质性，该疾病仍存在诊断不足的情况。乳糜泻的病理特征是对摄入的谷物蛋白失去免疫耐受性。这些谷物蛋白包括小麦中的麦醇溶蛋白、大麦中的大麦醇溶蛋白和黑麦中的黑麦醇溶蛋白，它们通常被称为

“麸质”，因为麦醇溶蛋白的特征最为明确。无麸质饮食（GFD）是乳糜泻的推荐治疗方法，但其治疗效果受到依从性差异、频繁的无意麸质暴露以及社会心理和经济负担的限制。本综述探讨了我们在乳糜泻流行病学、病理生理学、诊断和管理方面的最新研究进展。我们还探讨了将塑造乳糜泻相关研究未来的主题，例如普通人群的大规模筛查项目以及辅助无麸质饮食的药物疗法。随着这些可能从根本上改变当前乳糜泻患者护理模式的新进展不断推进，基于证据且具有成本效益的乳糜泻管理将变得越来越重要。流行病学乳糜泻的全球患病率和发病率趋势全球乳糜泻的患病率估计在普通人群中为

0.7%

至

1.5%。患病率估计因筛查方法而异。一项流行病学研究的荟萃分析发现，仅通过血清学检测估计的全球乳糜泻患病率为

1.4%，而基于活检的患病率为

0.7%。患病率也存在地域差异：在欧洲和北美，北纬地区的乳糜泻患病率可能高于南纬地区，其中瑞典和芬兰的患病率尤其高。有趣的是，有证据表明，中国北方的乳糜泻血清阳性率可能高于南方，但中国以及亚洲其他地区的总体患病率似乎低于欧洲。亚洲、非洲和拉丁美洲需要更可靠的人群水平数据，以确认地区患病率差异，并阐明这些差异是由遗传因素还是环境因素导致的。在过去几十年中，乳糜泻的患病率和发病率一直在上升。一项基于人群的研究荟萃分析发现，自

20

世纪后半叶以来，乳糜泻的发病率每年增加

7.5%。这一趋势在过去十年中似乎仍在持续：加拿大的一项基于人群的队列研究发现，尽管检测率稳定，但

2015

年至

2020

年期间，与乳糜泻相关的血清学检测阳性率有所上升。尽管这些发现表明发病率上升可能与环境影响有关，但医疗服务提供者意识的提高和诊疗模式的改进也可能在这一趋势中发挥了作用。例如，瑞典的一项全国性基于人群的队列研究发现，1990

年至

2015

年期间，诊断为乳糜泻的小肠活检发生率与非诊断性小肠活检发生率同步增加。环境因素乳糜泻发病率的上升表明环境因素起到了一定作用，但具体的环境影响尚未明确。探索儿童早期麸质暴露时间和暴露量的出生队列研究和随机对照试验得出了混合结果，没有强有力的证据表明特定的喂养方式具有保护作用。在全球范围内，地区麸质可获得性与乳糜泻患病率之间的关系也呈现出混合关联。母乳喂养持续时间和分娩方式均不能可靠地预测乳糜泻的发生。儿童期和成年期的感染，特别是胃肠道感染，可能与乳糜泻自身免疫的高风险相关。抗生素暴露也与乳糜泻的发生有关，但缺乏可靠数据。在乳糜泻儿童和成人中观察到的肠道微生物组改变，也被假设为可能引发乳糜泻的因素，但因果关系尚未确定。遗传风险因素乳糜泻患者的一级亲属患乳糜泻的风险更高，这可能部分归因于共同的遗传风险因素。一项涉及

10016

名乳糜泻患者一级亲属的研究荟萃分析发现，一级亲属中乳糜泻的合并血清阳性率为11%，合并活检确诊患病率为

7%。人类白细胞抗原（HLA）-DQ2

和

/

或

HLA-DQ8

单倍型是乳糜泻最主要的遗传易感风险因素，几乎所有乳糜泻患者都携带这些单倍型。在一项针对携带

HLA-DQ2

和

/

或HLA-DQ8

的乳糜泻患者一级亲属的欧洲出生队列研究中，到

10

岁时乳糜泻的累积发病率为

17.5%。通过全基因组关联研究确定的数十种非

HLA

等位基因也与乳糜泻风险增加相关，这可能有助于解释其临床表现中的表型异质性。病理生理学乳糜泻的特征是获得性失去对谷物蛋白的免疫耐受性，并产生促炎、麸质特异性的

CD4

阳性

T

细胞反应。麸质会引发炎症，但环境触发因素尚不清楚，可能在生命早期接触到，且在个体之间存在差异。乳糜泻易感性的分子和遗传基础赋予遗传易感性的

HLA

等位基因可识别谷物衍生肽，被认为是疾病发生的必要但非充分条件。乳糜泻的小鼠模型既涉及

HLA-DQ2

或

HLA-DQ8

的导入，也涉及其他遗传修饰以增强肠道炎症。α2-

麦醇溶蛋白（57-89

位残基，也称为

“33

聚体”）中包含多个与HLA-DQ2.2、HLA-DQ2.5

和

HLA-DQ8

结合的重叠表位，该区域富含脯氨酸残基（赋予对胃蛋白酶和胰蛋白酶消化的抵抗力）和谷氨酰胺。组织转谷氨酰胺酶

2

和弹性蛋白酶对谷氨酰胺残基的选择性脱酰胺作用会引入负电荷，从而增加与HLA-DQ2

和

HLA-DQ8

的结合亲和力。值得注意的是，HLA-DQ8

在锚定位点

P1

和P9

由谷氨酸稳定，其外显率低于

HLA-DQ2.5

和HLA-DQ2.2，后两者对在

3、4

或

5

位带有负电荷的肽具有高亲和力。组织转谷氨酰胺酶的作用我们对乳糜泻病理生理学的大部分理解来自对确诊患者的研究。多功能酶组织转谷氨酰胺酶

2

发挥着核心作用，这一点从组织转谷氨酰胺酶

2

特异性抑制剂

ZED-1227

在预防麸质诱导的十二指肠黏膜损伤中的疗效得到了证实。组织转谷氨酰胺酶2-

麦醇溶蛋白复合物的形成可产生半抗原载体现象，使组织转谷氨酰胺酶

2

特异性

B

细胞能够从麸质特异性

CD4

阳性T

细胞获得辅助。因此，大多数乳糜泻患者会以麸质依赖的方式产生组织转谷氨酰胺酶

IgA

自身抗体。摄入的蛋白质在肠腔中被人类和微生物酶消化并进行翻译后修饰，这些酶可增加或降低麸质的毒性。其中一些肽可以被动扩散穿过上皮细胞之间，但大多数通过跨细胞途径转运。脱酰胺作用（例如由组织转谷氨酰胺酶

2（TTG-2）介导）极大地提高了与HLA-DQ2/DQ8

的亲和力。TTG

的来源包括脱落到肠腔中的上皮细胞。TTG

还可与麸质自身结合，并通过

CD71

介导的方式或通过杯状细胞相关途径被上皮细胞转胞吞。最近的研究表明，在

γ

干扰素存在的情况下，肠上皮细胞可在基底外侧膜表达

MHCII，并直接激活麸质反应性

CD4

阳性

T

细胞。尽管麸质反应性T

细胞最初可能在肠系膜淋巴结中被激活，但一旦乳糜泻发生，主要的抗原呈递细胞是固有层中的

B

淋巴细胞。抗原呈递细胞可通过低密度脂蛋白受体相关蛋白

1

依赖的方式内吞麦醇溶蛋白

-TTG-2-α2-

微球蛋白复合物，并在

HLA-DQ2/DQ8

上呈递麦醇溶蛋白肽。上皮损伤由表达

NKG2D

和

CD94-NKG2C

的

αβ-T

上皮内淋巴细胞介导，这些细胞在白细胞介素

15

存在下被激活，识别上皮细胞上的应激诱导配体（包括

MICA/MICB），且不具有麦醇溶蛋白特异性。TNF=

肿瘤坏死因子。麦醇溶蛋白特异性

CD4

阳性

T

细胞在确诊的乳糜泻中，固有层中的组织转谷氨酰胺酶

2

和麦醇溶蛋白特异性浆细胞是主要的抗原呈递细胞。当麸质耐受性首次被打破时，最初激活

CD4

阳性

T

细胞的抗原呈递细胞尚未确定，且这种相互作用发生的位置也不清楚。候选细胞包括

CD11c

阳性、CD103

阳性的树突状细胞和肠上皮细胞。肠上皮细胞直接呈递抗原是一种有吸引力的解释，因为这意味着来自脱落肠上皮细胞的组织转谷氨酰胺酶

2

在麸质浓度最高的肠腔中与麦醇溶蛋白相互作用。此外，表达主要组织相容性复合体（MHC）II

类分子的肠上皮细胞会增加

CD71

的表达，CD71

已被证明可介导

IgA-

麦醇溶蛋白复合物的逆向转胞吞。免疫原性麸质肽的递送和呈递微生物消化麸质产生的短多肽可能通过细胞旁渗漏途径转运，而引发T

细胞反应所需的较大麸质肽的转运可能通过跨细胞途径进行，例如

CD71

介导的逆向转胞吞、麦醇溶蛋白

-

组织转谷氨酰胺酶

2-α2-

微球蛋白复合物的低密度脂蛋白受体相关蛋白

1

介导的内吞作用，或通过杯状细胞相关途径对完整麦醇溶蛋白的胞吞作用。一旦被激活，麸质反应性

CD4

阳性

T

细胞会产生炎症细胞因子，包括

γ

干扰素、白细胞介素

21

和白细胞介素

2。鉴于麸质反应性

CD4

阳性

T

细胞对乳糜泻的明显特异性，细胞因子释放测定正被开发作为疾病生物标志物。细胞毒性

CD8

阳性上皮内淋巴细胞的作用肠道归巢的麸质反应性

CD4

阳性

T

细胞的激活是乳糜泻发病机制中的关键事件，然而该疾病传统上以随后发生的

CD8

阳性

T

细胞介导的肠病为特征。乳糜泻中的细胞毒性

CD8

阳性

T

上皮内淋巴细胞以上调

NKG2D

和

CD94/NKG2C

受体为特征，这些受体分别与

MHCI

类链相关蛋白

A（MICA）和

HLA-E

相互作用。这些观察结果支持了普遍的观点，即细胞毒性

CD8

阳性

T

上皮内淋巴细胞在epithelial

应激的情况下被授权杀伤。这种应激表现为白细胞介素

15

的上调（诱导

NK（自然杀伤）受体的表达）、肠上皮细胞上非经典

MHCI

类分子的表达，以及

γ

干扰素、白细胞介素

2

和其他细胞因子的产生。值得注意的是，尽管黏膜损伤归因于

αβT

上皮内淋巴细胞，但在乳糜泻中，无论饮食如何，γδT

上皮内淋巴细胞始终持续增加。这两种上皮内淋巴细胞群体均未被证明可识别麸质，尽管它们是由麸质诱导的，且可能具有冗余功能。固有免疫系统的作用固有免疫信号可能在乳糜泻的发病机制中发挥作用，并涉及辅助性

T细胞

1

型反应。一种保守的非免疫原性

α2-

麦醇溶蛋白肽（31-53

位残基）通过一种尚未明确的机制激活固有免疫系统，而免疫原性脱酰胺化

α2-麦醇溶蛋白肽（57-89

位残基）可激活

Toll

样受体

4。非麸质蛋白（例如小麦淀粉酶胰蛋白酶抑制剂）也具有固有免疫活性。在这种情况下，病毒和细菌可能作为佐剂增强适应性免疫反应。临床表现、诊断和筛查临床表现传统上，乳糜泻表现为吸收不良的体征和症状，如腹泻、脂肪泻或体重减轻

/

生长迟缓。最近的证据表明，尽管被诊断为乳糜泻的人群中体重不足的比例高于普通人群，但大多数患者在就诊时体重正常或超重。此外，无吸收不良症状的所谓

“非经典”

表现在所有年龄段中都变得更为普遍。非经典表现包括肠外症状（如疲劳、关节痛和头痛）以及胃肠道症状（如腹胀或腹痛）。非经典胃肠道症状并非乳糜泻特有，与脑

-

肠互动障碍存在重叠。有些人在摄入麸质后会出现此类症状，但不符合乳糜泻的诊断标准，这种情况被称为非乳糜泻性麸质敏感性。乳糜泻的许多肠外表现应提示进行血清学筛查（表

1）。疱疹样皮炎的特征是腿部、手臂和臀部出现瘙痒性丘疹水疱性病变，被认为是由麸质暴露诱发的标志性肠外表现。口腔阿弗他溃疡和牙釉质缺损也是其特征性表现。麸质性共济失调是一种特发性散发性共济失调，抗麦醇溶蛋白抗体阳性，即使在没有十二指肠肠病的情况下也可能发生。许多人没有乳糜泻症状，但在调查常见实验室异常（如缺铁性贫血或转氨酶升高）时被诊断出乳糜泻。一项流行病学研究的荟萃分析发现，每

30

名缺铁性贫血成人中就有

1

人以上患有乳糜泻。乳糜泻也被认为是其他原因不明的转氨酶升高的一个原因，采用无麸质饮食后转氨酶水平可能恢复正常。乳糜泻的诊断标准组织转谷氨酰胺酶

2

抗体是乳糜泻的一线筛查试验，而小肠内镜活检显示上皮内淋巴细胞增多、隐窝增生和绒毛萎缩的特征性表现被认为是确诊的金标准。在某些患者中，诊断顺序相反，即发现十二指肠绒毛萎缩后进行血清学评估。这些发现是麸质诱导的免疫激活的表现。因此，对于采用无麸质饮食的患者，正常的检测结果不能排除乳糜泻。血清学组织转谷氨酰胺酶

2

抗体（特别是组织转谷氨酰胺酶

IgA

和抗肌内膜抗体（EMA））是乳糜泻的基本筛查工具。组织转谷氨酰胺酶

IgA

和

EMA

识别相同的自身抗原，因此结果高度相关。EMA

采用基于组织的荧光测定法，比自动化重组组织转谷氨酰胺酶荧光测定法更费力且依赖操作者，因此通常首选组织转谷氨酰胺酶

IgA。在一项大型国际前瞻性队列研究中，组织转谷氨酰胺酶

IgA

在疑似乳糜泻成人中检测十二指肠绒毛萎缩的敏感性为

98.0%，特异性为

75.0%。组织转谷氨酰胺酶

IgA

抗体在儿科人群中也具有高度敏感性和特异性，尽管对于

2

岁以下儿童，添加抗脱酰胺化麦醇溶蛋白肽（DGP）IgG

可能会提高诊断敏感性。在解读组织转谷氨酰胺酶

IgA

阴性结果时，排除

IgA

缺乏症并认识到不同的组织转谷氨酰胺酶

IgA

测定法在不同人群中的表现可能不同非常重要。由于在没有

HLA-DQ2

和

/

或

HLA-DQ8

单倍型的人群中，组织转谷氨酰胺酶

2

自身抗体的产生极为罕见，因此

HLA

基因分型可能有助于排除诊断不明确的个体（包括已采用无麸质饮食的个体）的乳糜泻。组织学上消化道内镜检查联合多次十二指肠活检（至少从远端十二指肠取

4块，从十二指肠球部取

1-2

块）是所有年龄段乳糜泻的金标准诊断工具。一项大型回顾性队列研究发现，更多的十二指肠活检会增加乳糜泻的诊断概率，这可能是由于活检质量的变异性和黏膜损伤的局灶性分布所致。除了远端十二指肠外，对十二指肠球部进行采样可提高诊断率，并能识别出超短型乳糜泻患者，这是一种在血清学阳性且绒毛萎缩仅限于十二指肠第一段的患者中日益被认可的表型。与乳糜泻相关的黏膜变化可根据

Marsh-Oberhuber

标准进行分类，分级越高，对应的绒毛萎缩、隐窝增生和上皮内淋巴细胞存在情况越严重。完全绒毛萎缩（Marsh-OberhuberIII

级）对乳糜泻具有高度特异性。然而，临床医生应排除其他导致十二指肠绒毛萎缩的原因，包括普通变异型免疫缺陷、感染（如热带口炎性腹泻、贾第虫感染）、药物诱导的变化（如血管紧张素受体阻滞剂，尤其是奥美沙坦）和炎症性肠病。这对于乳糜泻血清学阴性和

/

或无上皮内淋巴细胞增多的患者尤为重要。值得注意的是，一些乳糜泻血清学阳性的患者在初次活检时可能具有结构正常的十二指肠黏膜（Marsh-Oberhuber0

级），这种情况被称为潜在乳糜泻。这些患者未来发生绒毛萎缩的风险增加：在一项针对

31

名无症状潜在乳糜泻儿童的队列研究中，14

名儿童在平均近

6

年的随访期内发展为乳糜泻。替代性确诊试验在过去十年中，一些国际学会主张使用第二次血清学试验替代小肠活检来确诊乳糜泻。2012

年，欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会（ESPGHAN）支持对具有吸收不良症状且组织转谷氨酰胺酶

IgA

超过正常上限

10

倍的儿童，采用第二份血样中的

EMAIgA

和允许的

HLA

基因型作为活检的替代方法来诊断乳糜泻。尽管最初的建议基于共识，但随后的前瞻性数据显示，这种方法在欧洲乳糜泻儿童中具有较高的阳性预测值。在最近的

ESPGHAN2020

指南中，这些标准有所放宽，取消了基因检测的要求，并建议对无症状儿童采用共同决策。2023

年，美国胃肠病学会对此方法提出了有条件的建议。由于缺乏数据且担心该人群的假阳性率增加，ESPGHAN2020

年关于血清学诊断的建议明确排除了

1

型糖尿病儿童。值得注意的是，只有少数儿童（和成人）的组织转谷氨酰胺酶

IgA

超过正常上限

10

倍，因此大多数人仍需要通过活检来确诊。血清学确诊尚未被广泛推荐用于成人。例外情况是芬兰，该国自2018

年以来已为所有患者提供血清学诊断。美国胃肠病学会指南建议，对于已采用无麸质饮食或不愿

/

无法接受肠道活检的成人，结合高浓度的组织转谷氨酰胺酶

IgA

和第二份血样中

EMA

阳性，可作为

“事后”

诊断可能的乳糜泻的依据。支持成人基于血清学诊断的证据早在近三十年前就已出现，并在最近的前瞻性队列研究中得到验证，包括使用

DGPIgG

而非

EMA

作为确诊试验。最近的一项分析发现，组织转谷氨酰胺酶

IgA

浓度≥正常上限

10

倍时，识别乳糜泻患者的阳性预测值为

98%，这表明血清学诊断可能在具有中高风险且预测试验概率高的成人中发挥作用。无症状人群的筛查建议对某些无症状但患乳糜泻风险高的个体进行血清学筛查。这包括乳糜泻患者的一级亲属，他们患乳糜泻的风险约为普通人群的

7

倍。对于患有高度相关疾病或遗传性疾病的人群（见表

1），筛查也是合适的。在某些情况下，这种关联性足够强，可考虑在多个时间点进行血清学筛查：例如，在

1

型糖尿病确诊后

2

年和

5

年可考虑进行筛查，或者在有患病一级亲属的遗传易感儿童中增加筛查频率（如每

2

年一次）。在大多数国家，对无症状且风险处于平均水平的人群进行乳糜泻大规模筛查并非常规做法，但这是一个备受争议的领域。尽管美国预防服务工作组得出结论，目前没有足够的证据支持或反对对无论基线乳糜泻风险如何的无症状人群进行筛查，但有多方面的证据支持对普通人群进行筛查。乳糜泻的诊断不足似乎很常见，部分原因是在没有大规模筛查的情况下，基于症状的筛查是默认做法，而这种筛查受到乳糜泻临床表现异质性和非特异性的限制。未确诊的乳糜泻与儿童的生长发育受损和行为问题以及成人的骨质疏松症、心血管疾病、癌症和死亡相关。尽管早期诊断的相对益处尚不清楚，但荷兰的一项成本效益模型表明，在

3

岁时对所有儿童进行组织转谷氨酰胺酶

IgA

筛查从长期来看具有成本效益。意大利最近实施了针对儿童乳糜泻和

1

型糖尿病的大规模筛查，这将为这种方法提供急需的实证数据。乳糜泻诊断中的社会人口学差异获得医疗资源的机会可能会影响乳糜泻的检测和诊断率。在医疗服务普及的瑞典，社会经济地位与乳糜泻风险无关。然而，在美国，乳糜泻的诊断与较高的收入和靠近乳糜泻专科中心呈正相关，与社会剥夺呈负相关。最近的一项全球调查发现，与高收入国家相比，低收入国家的普通医生对乳糜泻的认知度较低，受过乳糜泻培训的营养师较少，乳糜泻患者支持团体也较少。种族也可能是一个因素：在美国，有乳糜泻体征或症状的黑人患者接受十二指肠活检的可能性低于白人患者。黑人中血清学阴性的乳糜泻可能也更为常见，这将使诊断和筛查变得更加困难。乳糜泻的并发症发生率和死亡率并发症发生率乳糜泻患者发生其他自身免疫性疾病的风险增加，这可能归因于共同的遗传易感性和

/

或由麸质暴露驱动的免疫激活。最明确的关联是在

1

型糖尿病患者中，其乳糜泻的患病率在

5.1%

至

6.0%

之间。多项基于人群的研究表明，乳糜泻还与自身免疫性甲状腺疾病、青少年特发性关节炎、类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病等疾病呈正相关。未确诊（因此未治疗）的乳糜泻是否会进一步增加自身免疫性疾病的风险仍不确定。这种风险的增加将支持对无症状人群进行乳糜泻的早期诊断和治疗，但现有的流行病学数据存在矛盾。乳糜泻还与多种肝脏疾病相关，包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎。乳糜泻患者发生与代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病的风险似乎也增加，这可能与无麸质饮食有关，因为无麸质饮食可能富含糖和总脂肪。一项针对横断面、病例对照和前瞻性队列研究的荟萃分析显示，隐源性肝硬化患者的乳糜泻患病率增加（4.6%），高于普通人群。乳糜泻还与其他全身性疾病状态相关，尽管其因果途径尚不完全清楚。例如，基于人群的研究表明，乳糜泻患者发生心血管疾病和死于心血管疾病的风险高于匹配的对照组。患有乳糜泻的老年人发生终末期肾病和衰弱的比率也高于匹配的对照组。癌症和死亡率一项全国性队列研究发现，与普通人群相比，乳糜泻与总体癌症风险增加相关（风险比

1.11）。乳糜泻与非霍奇金淋巴瘤（尤其是肠病相关

T

细胞淋巴瘤）之间存在强烈关联。在法国的一项全国性病例对照队列研究中，乳糜泻患者发生非霍奇金淋巴瘤的可能性是匹配对照组的

4

倍。值得注意的是，与黏膜愈合的患者相比，随访活检中绒毛萎缩持续存在的乳糜泻患者发生淋巴增殖性疾病的风险增加。研究还发现，乳糜泻与小肠、肝胆、胰腺、食管、胃和非黑色素瘤皮肤恶性肿瘤相关，但与乳腺癌风险降低相关。乳糜泻患者的总体死亡风险增加，这在很大程度上是由恶性肿瘤驱动的。在瑞典的一项大型基于人群的队列研究中，与对照组相比，乳糜泻患者的死亡风险虽低但显著增加（风险比

1.21），死于癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病的风险也增加。一项对

25

项报告乳糜泻与普通人群死亡率比较的研究的荟萃分析显示，尽管乳糜泻患者的全因死亡率以及因恶性肿瘤（尤其是非霍奇金淋巴瘤）和呼吸系统疾病导致的死亡率增加，但死亡率风险已随着时间的推移而降低。饮食治疗无麸质饮食终身避免饮食中的小麦、大麦和黑麦（称为无麸质饮食（GFD））是乳糜泻的推荐治疗方法。开始无麸质饮食后，肠道和肠外症状预计会在

2

至

4

周内改善。血清学指标可能在开始无麸质饮食后的第一年内恢复正常，并且通常在开始后的几个月内显著下降。为了提供有关无麸质饮食的教育，多项国际指南建议在确诊后尽快由营养师（最好是具有乳糜泻专业知识的营养师）对患者进行评估。患者或其父母对无麸质饮食的了解程度越高，对无麸质饮食的依从性越好，总体生活质量和乳糜泻特异性生活质量也越高。无麸质饮食的局限性尽管护理人员和患者尽了最大努力，但对无麸质饮食的依从性差异很大。在一项针对

49

项儿童乳糜泻研究的系统综述中，“充分”

依从率在

23%

至

98%

之间。对成人的调查也发现了类似的高不依从率。在采用无麸质饮食的患者中，无意的麸质暴露似乎很常见。在

18

名据报告对无麸质饮食依从性良好的成人中，三分之二在仅

10

天的观察期内，粪便或尿液中检测到了可检测量的麸质免疫原性肽（GIP）；在大多数暴露情况下，麸质来源无法确定且未被怀疑。食品法典委员会将

“无麸质”

食品标签定义为麸质含量<20ppm，这对无麸质饮食的依从性至关重要，且有证据表明，每天摄入超过

50

毫克的麸质（摄入足够量的麸质含量

>20ppm

的食物可能会发生这种情况）会导致乳糜泻患者的肠道损伤。在这项研究中观察到个体对麸质的反应存在显著差异，这是为乳糜泻患者制定通用最大耐受麸质量阈值的障碍。无意的麸质暴露也可能发生在食品加工过程中（如传统燕麦），这表明麸质在当代西方饮食中普遍存在。对无麸质饮食的依从困难可能导致乳糜泻患者过度警惕。一项针对80

名乳糜泻青少年和成人的横断面研究发现，过度警惕与生活质量评分显著降低相关。维持无麸质饮食的负担对儿童和青少年来说可能尤其困难，且会导致社会孤立。特殊无麸质食品通常比含麸质的同类食品更昂贵，给乳糜泻患者带来了经济负担，而这种负担很少由健康保险覆盖。无麸质饮食下的持续症状尽管乳糜泻相关症状通常在开始无麸质饮食后几周内改善，但50%-60%

的患者会出现持续症状。无意的麸质暴露是持续症状的最常见原因，表现为持续的黏膜损伤。在一项针对无麸质饮食下绒毛萎缩持续存在的乳糜泻患者的多中心研究中，近

80%

的病例与持续的麸质暴露或对无麸质饮食的缓慢反应有关。因此，在有持续症状的患者中，识别并消除无麸质饮食中的麸质来源至关重要。当尽管严格遵守无麸质饮食且绒毛隐窝结构恢复正常，但胃肠道症状仍持续存在时，应考虑合并的胃肠道疾病（如肠易激综合征）。一项针对

70

名有持续肠道症状的乳糜泻患者的随机对照试验发现，与单纯无麸质饮食相比，低发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇（FODMAP）的无麸质饮食显著降低了症状负担（干预组与对照组的胃肠道症状评分量表平均差异：-10.8，95%

置信区间

-14.8

至

-6.8）。长期管理和监测乳糜泻管理的主要目标是减少慢性免疫激活引起的肠道损伤，因为慢性免疫激活被认为会导致与乳糜泻相关的并发症发生率和死亡率。由于这一护理阶段的证据相对缺乏，长期监测实践差异很大。2024

年发布了首个基于证据的成人确诊乳糜泻监测指南，并得到了多个国际学会的认可。饮食依从性评估鉴于持续性乳糜泻活动的最常见原因是持续摄入麸质，因此与营养师进行一致的长期随访至关重要。这有助于密切监测无麸质饮食的营养平衡，因为无麸质饮食可能缺乏必需维生素和膳食纤维，且富含加工食品或高脂肪食品。研究发现，无麸质饮食与体重增加和心血管疾病相关。经过验证的患者问卷（如

Biagi

评分和乳糜泻依从性评估测试）是评估乳糜泻持续症状的有用工具，在监测无麸质饮食依从性方面可能优于主观自我报告。血清学监测建议在乳糜泻患者开始无麸质饮食后监测血清学指标。开始无麸质饮食后血清学指标持续阳性或未下降可能表明长期持续暴露于麸质。值得注意的是，诊断时疾病更严重的儿童，其血清学指标完全正常化通常需要更长时间（超过一年）。尽管组织转谷氨酰胺酶

IgA

被推荐用于血清学监测，但最近的证据表明，DGPIgA

滴度可能与近期的麸质暴露相关性更好。然而，重要的是，血清学监测不能可靠地预测与乳糜泻相关的症状或持续的黏膜损伤。一项对

26

项比较血清学与十二指肠活检的研究的荟萃分析发现，组织转谷氨酰胺酶

IgA

和

EMA

预测持续性绒毛萎缩的敏感性分别仅为

0.50

和

0.45。随访内镜活检评估终末器官损伤的作用对于无症状且无相关临床特征的乳糜泻患者，常规进行随访十二指肠活检的高质量证据不足。一项横断面研究（n=760）发现，确诊乳糜泻后至少一年接受重复上消化道内镜检查的患者，其预后（平均随访8

年）与未接受随访内镜检查的患者相似。最近基于共识的指南不建议常规重新活检策略，但如果进行活检，建议在确诊后至少等待

12-24

个月，以便无麸质饮食下的黏膜有足够时间愈合。需要前瞻性数据来确定长期随访期间内镜检查的最佳时间和频率。对于无症状乳糜泻患者常规随访内镜检查的作用尚不确定，但对于遵守无麸质饮食但仍有持续症状、血清学指标持续阳性、贫血加重或有持续吸收不良迹象的患者，小肠活检已达成广泛共识。随访活检的部位和数量应遵循诊断采样的建议（即从十二指肠球部取

1-2

块，从远端十二指肠取

4

块）。乳糜泻患者随访内镜检查的主要目标是识别持续性十二指肠绒毛萎缩的个体。在随访活检中，23%-53%

的患者发现持续性绒毛萎缩，且无创预测较为困难，因为它与症状或乳糜泻特异性血清学指标无关。队列研究发现，持续性绒毛萎缩的风险因素包括对无麸质饮食的依从性差、诊断时疾病严重、诊断时年龄较大以及教育程度较低。随访活检中发现的持续性绒毛萎缩可能与较差的长期结局相关。瑞典的一项大型基于人群的乳糜泻患者队列研究发现，随访活检中持续性绒毛萎缩与淋巴增殖性疾病和骨质疏松性骨折的风险增加相关。持续性绒毛萎缩与死亡率的关联尚不清楚；一项基于人群的研究发现，持续性绒毛萎缩不能预测死亡率，但两项回顾性研究发现了正相关。尿液和粪便麸质免疫原性肽测量尿液或粪便中的

GIP

浓度是监测无麸质饮食依从性和检测无意麸质暴露的有前景的工具。摄入麸质后，GIP

可在尿液中检测到长达

24-48

小时，在粪便中检测到长达

7

天，且

GIP

浓度似乎与摄入的麸质量相关。多项前瞻性研究表明，测量

GIP（尤其是粪便

GIP）在检测乳糜泻患者的麸质暴露方面比标准化问卷、食物日记、症状评估和血清学更敏感。有证据表明，GIP

检测的临床效用在于长期监测期间多次检测的阴性预测值，而非单一时间点的单次

GIP

检测。在一项针对

94

名采用无麸质饮食的乳糜泻患者进行的为期

12

个月的前瞻性研究中，至少两个不同时间点的尿液

GIP

检测结果为阴性与随访活检中无十二指肠肠病相关。在另一项针对

58

名乳糜泻患者的前瞻性研究中，89%

的绒毛隐窝结构正常的患者在整个研究过程中未检测到尿液

GIP。在临床实践中常规使用尿液和粪便

GIP

检测设备存在局限性，需要进一步研究。例如，一些高灵敏度检测方法可检测到的麸质浓度对大多数乳糜泻患者可能不具有临床意义。此外，由于个体麸质代谢的变异性，孤立的

GIP

浓度可能难以解读。需要前瞻性证据来优化

GIP

监测的时间和频率。难治性乳糜泻难治性乳糜泻（RCD）是指尽管严格遵守无麸质饮食至少一年，但仍有持续的吸收不良症状和随访活检中持续存在肠病的患者。RCD

的诊断较为罕见，估计仅发生在

0.3%-0.5%

的乳糜泻患者中，尽管由于缺乏可靠的基于人群的数据，患病率估计有限。主要症状包括腹泻、营养缺乏、体重减轻、贫血和低白蛋白血症。根据流式细胞术检测的十二指肠上皮内淋巴细胞的免疫表型和

T

细胞受体克隆性，RCD

可分为不同类别。1

型

RCD

的特征是免疫表型正常的上皮内淋巴细胞多克隆扩增，与乳糜泻难以区分。区分

1

型

RCD

和持续麸质暴露的乳糜泻可能具有挑战性，需要专业营养师的仔细评估，并结合乳糜泻血清学指标（RCD

患者的血清学指标通常正常）进行确认。更为罕见的

2

型

RCD

的特征是异常

CD8

阳性上皮内淋巴细胞的克隆扩增，这些细胞占总上皮内淋巴细胞群的至少

20%。队列研究表明，2

型

RCD

在就诊时通常更为严重，预后明显差于

1

型

RCD，营养不良更严重，且更频繁地进展为肠病相关

T

细胞淋巴瘤。最近有人提出，1

型RCD、2

型

RCD

和肠病相关

T

细胞淋巴瘤定义了一系列与麸质无关的免疫激活，这些免疫激活与免疫调节通路中致病性突变的程度增加相关。鉴于其罕见性和不良预后，RCD

患者应在具有乳糜泻专业知识的转诊中心接受治疗。糖皮质激素（最常见的是开放胶囊布地奈德）是

1

型和

2

型

RCD

的一线治疗药物。一项病例系列研究（n=57）发现，布地奈德治疗后，89%

的

1

型

RCD

患者和

92%

的

2

型

RCD

患者出现组织学改善。随后的研究表明，为了使布地奈德能够递送至近端小肠并发挥作用，打开胶囊至关重要。RCD（尤其是

2

型

RCD）的明确二线治疗尚未确定。2

型

RCD

中

JAK1

和

/

或

STAT3

功能获得性突变占优势，这表明针对这些通路的较新疗法（如

Janus

激酶抑制剂托法替布）可能比传统使用的化疗药物更有效。自体干细胞移植治疗

2型

RCD

的小型病例系列研究也显示出不同程度的临床缓解。新兴疗法由于无麸质饮食的依从性面临挑战，且无意的麸质暴露频繁发生（甚至不可避免），开发辅助无麸质饮食的药物疗法是乳糜泻相关研究的重点。乳糜泻患者也认同这一点：在一项针对

766

名成人乳糜泻患者的调查中，78%

的患者表示有兴趣将非饮食疗法作为无麸质饮食的辅助手段。尽管尚未有针对乳糜泻的药物疗法获得批准，但数十种针对发病机制不同通路的药物正处于不同的临床开发阶段。以下将讨论一些有前景的治疗机制。肠腔内麸质降解降解肠腔内麸质并防止免疫原性麦醇溶蛋白肽形成的肽酶，可能能够防止因无意麸质暴露引起的下游免疫激活。Latiglutenase

是一种口服给药的两种麸质特异性蛋白酶混合物，在早期临床试验中显示出前景。在一项双盲、随机对照

2b

期试验中，43

名采用无麸质饮食且基线活检显示黏膜愈合的乳糜泻患者，在接受每日麸质激发的同时，每日接受

latiglutenase

或安慰剂治疗，持续

6

周。麸质激发后重复十二指肠活检发现，与安慰剂组相比，latiglutenase

组的黏膜损伤有减轻的趋势（以绒毛高度与隐窝深度（Vh:Cd）比值的变化衡量：-0.04

对

-0.35；P=0.06）。与安慰剂组相比，latiglutenase

组的上皮内淋巴细胞数量也显著减少，症状严重程度降低。此类药物中的另一种药物

TAK-062

是一种在胃的酸性环境中激活的合成麦醇溶蛋白肽酶，在

1

期研究中，其在摄入后

65

分钟内降解了

97%-99%

的麸质；2

期试验最近已完成。另一种酶是黑曲霉衍生的脯氨酰内肽酶（AN-PEP），在采用无麸质饮食的患者中，与安慰剂相比，它降低了乳糜泻严重症状的发生率，但并未显著减少粪便麸质排泄。转谷氨酰胺酶抑制正在探索使用组织转谷氨酰胺酶抑制剂阻断麦醇溶蛋白脱酰胺化，这可能通过减少与

HLA-DQ2/DQ8

结合的修饰麸质肽的可用性来降低免疫激活。此类药物中的一种ZED1227/TAK-227

似乎在固有层和肠上皮细胞表面均能抑制组织转谷氨酰胺酶。在一项针对

163

名采用无麸质饮食并接受麸质激发的患者的

2

期随机、安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，三种不同剂量的

ZED1227

均减轻了黏膜损伤（最高剂量：与安慰剂相比，平均

Vh:Cd

较基线变化的差异为

0.48（95%

置信区间

0.20

至

0.77））。该药物的最高剂量还与安慰剂相比改善了症状和生活质量评分，且严重不良事件极少。免疫耐受诱导多项诱导免疫耐受的策略正在乳糜泻和其他具有已知驱动抗原的免疫介导疾病的临床试验中进行研究。首个尝试用于乳糜泻的耐受性疗法

Nexvax2

是一种皮下注射的脱酰胺化合成麸质肽，旨在阻断

HLA-DQ2.5

与

CD4

阳性

T

细胞之间的相互作用，但在一项安慰剂对照的

2

期随机试验中因无效而终止。对

67

名乳糜泻患者的中期分析发现，在接受盲法麸质激发后，Nexvax2

与安慰剂相比并未改变胃肠道症状（P=0.43）。TAK-101

是一种静脉内给药的纳米颗粒，含有封装的麸质蛋白，可被肝脏和脾脏中的抗原呈递细胞摄取，从而减少

CD4

阳性

T

细胞的呈递和随后的激活。在一项针对

33

名采用无麸质饮食的乳糜泻患者的安慰剂对照

2a

期试验中，患者接受了

14

天的麸质激发，结果显示

TAK-101

与安慰剂相比，减少了

88%

的麸质特异性

T

细胞衍生

γ干扰素形成单位的产生（2.01

对

17.58；P=0.006）。报告的不良事件极少，且

TAK-101

在减轻黏膜损伤方面显示出非显著的趋势；2

期研究正在进行中。此类药物中的另一种

KAN-101

是一种肝脏靶向糖聚合物，与麸质肽结合，旨在通过与

HLA-DQ2.5

结合在肝脏中诱导免疫耐受。在

1

期试验中，KAN-101

在口服麸质激发后减弱了循环白细胞介素

2

的升高，最近完成的

2

期试验结果令人期待。紧密连接调节剂通过调节肠上皮细胞中的紧密连接来降低黏膜通透性的药物已被研究，但结果喜忧参半。其中一种药物拉腊佐替丁醋酸盐在

2

期试验中似乎减少了乳糜泻相关症状，但随后的

3

期试验因中期分析显示缺乏显著益处而终止。最近，一种小分子调节剂

IMU-856

在

43

名乳糜泻患者的麸质激发期间显示出与安慰剂相比减轻黏膜损伤的效果（IMU-856160mg

组的绒毛高度平均减少：-22.5（标准差

51.1）μm，安慰剂组：-60.3（52.2）μm）。单克隆抗体单克隆抗体生物疗法在其他自身免疫性疾病和多种食物过敏中已显示出成功，目前正在研究用于乳糜泻。针对白细胞介素

15（一种参与细胞毒性

T

细胞激活的细胞因子）的单克隆抗体可能减少乳糜泻患者麸质暴露后上皮内淋巴细胞的扩增，但早期研究尚未显示出在麸质激发后减轻黏膜损伤的效果。DONQ52

是一种设计用于结合

HLA-DQ2.5

分子并阻断麦醇溶蛋白向

T

细胞呈递的单克隆抗体，在临床前试验中显示出前景。研究人员还在探索针对

OX-40（一种参与乳糜泻特异性肠道

CD4

阳性

T

细胞激活的受体）的抗肿瘤坏死因子单克隆抗体。2

期试验也在进行中，以评估批准用于其他适应症的药物是否可重新用于乳糜泻，包括利特昔替尼（一种口服

JAK3/TEC

激酶双重抑制剂）和阿马利珠单