药理学人工合成抗菌药专家讲座

第43章

人工合成抗菌药

第1页第一节

喹诺酮类抗菌药

【概述】喹诺酮是一类含有4-喹诺酮基本母核合成抗菌药。按抗菌谱、抗菌活性及药品代谢动力学差异，分为四代。第2页第一代（1960年代）萘啶酸等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用；第二代（1970年代）吡哌酸等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，当前已少用。第三代（1980年代）在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类，抗菌谱深入扩大，是当前临床应用最多一类喹诺酮类药品，如诺氟沙星（氟哌酸）等。第四代（1990年代）为莫西沙星等新氟喹诺酮类。第3页【药理作用】

奎诺酮类药品为广谱杀菌药，杀菌浓度抑菌浓度2~4倍。含有较长PAE。对G－菌作用强于对G＋菌作用。第一代产品抗菌谱窄，已经淘汰。第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，对不动杆菌属和铜绿假单胞菌作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强于第一代产品。第4页第三代产品除对G－菌作用深入增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等G＋球菌及结核杆菌。第四代产品除了保持第三代抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱深入扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对G＋菌和厌氧菌活性显著强于第三代氟哌酸、丙氟哌酸等。第5页【抗菌作用机制】1、喹诺酮类药品抗菌机制主要是抑制DNA

盘旋酶

细菌DNA分子长度普通超出1000μm，需要形成负超螺旋结构才能装配到尺度更小（1～2μm）细菌细胞中去。但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，造成过多正超螺旋DNA形成。DNA盘旋酶功效则在于使其恢复负超螺旋结构。第6页DNA盘旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。第7页喹诺酮类药品作用于DNA盘旋酶A亚基，经过抑制其切口和封口功效，而妨碍DNA合成，最终造成细菌死亡。第8页2、作用于DNA拓扑异构酶Ⅳ

近年发觉，喹诺酮类药品作用靶位除细菌DNA盘旋酶外，也包含DNA拓扑异构酶Ⅳ。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体分离过程中起主要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链后移。第9页对于革兰阳性菌，喹诺酮类主要作用于拓扑异构酶Ⅳ。对于大多数革兰阴性菌，DNA盘旋酶是喹诺酮类药品作用靶点。真核细胞不含DNA盘旋酶，但含有拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类药品在高浓度时对其有抑制作用。第10页【耐药性】

细菌对喹诺酮类先天性耐药频率极低，但后天取得性耐药却发展很快。耐药机制包含：1.靶点突变

细菌DNA盘旋酶A亚基变异，对喹诺酮类亲和力下降。2.细胞膜通透性降低外膜孔蛋白OmpF基因失活，特异孔道蛋白表示降低，细菌细胞膜通透性降低，喹诺酮类在菌体内积蓄量降低3.主动泵出增强

norA基因高表示，其介导主动泵蛋白表示增多，促使药品泵出菌体，造成奎诺酮类在菌体内积蓄降低。第11页喹诺酮类耐药性在本质上是因为染色体突变引发，进来发觉也可由质粒介导。

假如细菌长时间暴露在药品次抑菌浓度下，则耐喹诺酮类药品菌株增多，且耐药性稳定，不易恢复敏感性，并同时出现对泰能(亚胺培南＋西司他丁）交叉耐药，但对头孢他定、头孢哌酮、阿米卡星、哌拉西林则不出现交叉耐药。第12页【体内过程】吸收：大部分品种口服吸收快速而完全，1~2h内到达血药峰浓度，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余药品吸收均达给药量80%~100%。喹诺酮类也可络合二价和三价阳离子，如钙、镁、锌等，因而不能与含有这些离子食品和药品同服。喹诺酮类口服吸收良好，生物利用度高，体内组织浓度高于血药浓度。第13页

分布：血浆蛋白结合率低，在组织和体液分布广泛。培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星可经过正常或炎症脑膜进入脑脊液并到达有效治疗浓度。左氟沙星含有较强组织穿透性，可在细胞内到达有效治疗浓度。第14页

消除：大多数主要是以原形经肾脏排出，培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星尿中排出量约在11%~44%，其余药品则约为50%~90%。氧氟沙星和环丙沙星在胆汁中浓度可远远超出血药浓度。芦氟沙星t1/2最长，可达30h，而诺氟沙星和环丙沙星则较短。

第15页【临床应用】

当前临床主要应用抗菌活性强、毒性低第三代氟喹诺酮类和第四代喹诺酮类药品。可用于：对单纯性膀胱炎疗效近100％，慢性复杂性尿路感染有效率达70％－90％，对前列腺炎有效率在50％－70％。1．泌尿生殖道感染尿中药品浓度足以抑制泌尿生殖系统常见致病菌，如大肠杆菌、淋球菌、肠球菌及其它G－肠杆菌科致病菌，可用于治疗膀胱炎、尿道炎、急慢性肾盂肾炎、淋病、阴道炎、宫颈炎和前列腺炎等。环丙沙星、氧氟沙星为首选。第16页2．肠道感染与伤寒

喹诺酮类对全部感染性腹泻病原菌都有强大杀灭作用，且对肠道常见感染菌不易产生耐药性，亦不易发生肠道菌群紊乱。为治疗感染性腹泻首选药，对细菌性痢疾、沙门菌肠炎、旅游者腹泻、弯球菌肠炎疗效良好。治疗伤寒尤其突出，单独口服不需联用其它药品，是治疗多重耐药伤寒和慢性带菌者首选药品。第17页3．呼吸道感染对呼吸道常见致病菌如流感杆菌、肺炎杆菌、卡他莫拉菌、支原体都有很好抗菌活性，对肺炎链球菌和绿脓杆菌活性较差，但仍有中等度作用。治疗咽炎、扁桃体炎、支气管炎、支气管扩张感染及肺炎有效率为65％－91％。严重感染宜静脉给药。对肺脓肿、吸入性肺炎等可能合并厌氧菌感染者疗效较差，应适用抗厌氧菌药品。第18页4．其它：G－杆菌所致骨髓炎和骨关节感染。G－杆菌所致五官科和皮肤软组织伤口感染。治疗立克次体、衣原体以及钩端螺旋体引发感染。治疗军团菌病、结核病、麻风等。第19页【不良反应】

喹诺酮类药品普通不良反应均较轻微，尤其是氟喹诺酮类不良反应发生率平均仅为5%，能被大多数患者所接收。1．胃肠道反应最为多见，与剂量大小相关。平均发生率3.8％.

主要表现为中上腹不适，食欲减退，腹痛、恶心、呕吐、腹泻等，停药后即可恢复。第20页2．神经系统反应平均发生率1.8％，仅次于胃肠道反应。普通出现在服药后2－3d，停药后症状可消失。表现为头晕、头痛、失眠、焦虑、烦躁、幻视。较严重而少见者为有震颤、惊厥和癫痫。第21页3．变态反应平均发生率0.6％，出现神经血管性水肿、皮肤瘙痒、皮疹、眼睑及球结膜充血、光过敏。偶见过敏性休克。第22页4．软骨组织损害可对幼龄试验动物造成主要负重关节损害。临床上可引发关节肿胀、肌腱炎、关节痛、肌肉痉挛及腱破裂，停药后症状均可减退。

除非有严格指征，普通不在孕妇及儿童中使用喹诺酮类药品。

第23页5．其它：个别出现早搏、心律紊乱等。快速给药，偶可发生高血压或低血压。试验室检验可有白细胞降低、转氨酶升高以及血清尿素氮/肌酐升高。第24页【喹诺酮类药品应用注意事项】1、对喹诺酮类过敏，严重肝、肾功效不全，CNS

原有病变（惊厥、癫痫史）者禁用。2、孕妇及骨骼未发育完成小儿不宜应用；乳妇应用该类药品时，应停顿哺乳。3、喹诺酮类药品能抑制咖啡因、华法林和茶碱等在肝脏代谢，同服时可增加这些药品血药浓度而引发不良反应。第25页4．喹诺酮类药品可与一些金属离子络合而降低其肠道吸收，故应防止与抗酸药及抗贫血药等同服。5．喹诺酮类药品吸收受H2受体阻滞药影响，不宜适用。与甾体避孕药适用，可降低避孕效果。第26页6．尿碱化药可降低喹诺酮类药品在尿中溶解度，造成结晶尿和肾毒性。7．呋喃妥因可拮抗喹诺酮类药品对泌尿道感染作用。第27页和以往品种比较，喹诺酮类含有以下优点1、抗菌谱广，对G＋、G－菌都有作用。2、抗菌活性强，属杀菌剂，可与第三代头孢菌素媲美。3、细胞内趋化作用强，对临床主要性日益增加胞内菌如军团菌、支原体、衣原体、分枝杆菌、沙门菌属（尤其是伤寒杆菌）作用好。第28页4、口服吸收好，生物利用度高，半衰期长，蛋白结合率低，服药次数降低，使用方便。5、不良反应少，耐受性好。因为以上特点，喹诺酮类药品成为抗感染药品中发展最为快速一类药品，其增加速度已经大大超出青霉素类和头孢菌素类，在抗感染药品中已经占有相当主要地位。第29页喹诺酮类药品含有辽阔临床应用前景。但在长久用药过程中，一样存在一些问题：细菌耐药问题，尤其是金葡菌和绿脓杆菌耐药性在较短时间内较快上升。对G＋菌作用普通不及G－菌。存在中枢神经系统毒性。【喹诺酮类药品主要不足】第30页

因为可造成关节软骨组织损害，不主张在儿科感染中广泛使用，当前儿科用药严格控制在以下适应证：①囊性纤维性病变儿童肺、支气管感染;②中性粒细胞降低症患儿预防感染;③预防鼻咽部脑膜炎球菌带菌者;④耐药菌尿路感染;⑤对惯用抗菌药品耐药菌所致感染。第31页【代表药品及其应用】诺氟沙星（又称氟哌酸）

是第三代中第一个氟喹诺酮类药品，具广谱抗菌作用，体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。大多数厌氧菌对其耐药。第32页口服吸收率仅35%~45%，粪便排出量最高可达给药量53%，在肾脏和前列腺中药品浓度可分别高达血药浓度6.6倍和7.7倍，在胆汁中浓度也显著高于血药浓度。

第33页临床主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌感染，效果良好；也可用于治疗呼吸道感染、皮肤及软组织感染和眼部感染等。第34页■

环丙沙星（丙氟哌酸，环丙氟哌酸）抗菌谱与诺氟沙星相同。口服吸收较快但不完全，可广泛分布于许多组织或体液中并达有效治疗浓度，在胆汁中浓度可超出血药浓度，用于脑膜炎时脑脊液中浓度可达血药浓度37%。t1/2为3.3~4.9h。第35页对革兰阴性杆菌体外抗菌活性很高，其对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团菌、淋球菌及流感杆菌抗菌活性也比较高，对一些耐氨基糖苷类及第三代头孢菌素类耐药菌株仍有抗菌活性。第36页临床主要用于治疗敏感菌引发泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。常见胃肠道反应，也出现神经系统症状，偶见变态反应、关节痛及一过性转氨酶升高。静脉滴注时血管局部有刺激反应。

第37页

第二节磺胺类抗菌药

一

、磺胺类抗菌药共性

第38页【概述】磺胺类用于临床已经60余年，因为抗菌谱广、疗效确切、性质稳定、价格低廉、使用方便，尤其是TMP用于临床后，显著增强磺胺类药物疗效，其应用重新受到重视。第39页磺胺类药品为广谱抑菌剂。对G＋和G－菌都有良好抗菌活性，较敏感菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等。【药理作用】第40页因为叶酸不能透过细菌细胞膜，许多细菌不能利用现成叶酸，必须依赖本身二氢叶酸合成酶催化蝶啶和对氨基苯甲酸（PABA

）合成二氢蝶啶，再与谷氨酸盐生成二氢叶酸，并在二氢叶酸还原酶作用下转变成四氢叶酸。【作用机制】第41页磺胺类药品与PABA结构相同，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，因而阻止了细菌二氢叶酸合成，继之四氢叶酸合成降低，从而抑制细菌生长繁殖。第42页宿主细胞利用从食物中得到叶酸还原为四氢叶酸，不需要二氢叶酸合成酶，所以磺胺类药品不影响人体细胞叶酸代谢。第43页细菌对磺胺类耐药性可经过质粒转移或随机突变产生。耐药性通常是不可逆，其原因可能在于：①细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移造成对磺胺类亲和力降低，使之不能有效地与PABA竞争。②一些耐药菌株降低对磺胺类通透性。③细菌经过选择或突变而产生更多PABA，减弱磺胺类对二氢叶酸合成酶抑制作用。【耐药性】第44页1．吸收：大多数全身应用磺胺类药品口服易吸收，吸收率通常在90%以上，各药仅表现为吸收速度不一样。2．分布：磺胺类血浆蛋白结合率不一样，除磺胺嘧啶为20%~25%外，其余大多在80%~90%。可广泛渗透全身组织及胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿液、胆汁等各种细胞外液，但不能进入细胞内液。能透过血脑屏障进入脑脊液。也能进入乳汁和经过胎盘屏障。【体内过程】第45页3．代谢：主要在肝脏经乙酰化代谢，代谢产物无抗菌活性。柳氮磺吡啶可被肠道菌丛分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐，前者有抗菌活性，而后者有抗炎作用，被用于治疗炎症性肠道疾病。4．排泄：原形药及乙酰化代谢产物主要经肾小球滤过而排泄，部分药品可自肾小管重吸收。第46页1．肾脏损害

【不良反应】磺胺及其乙酰化产物溶解度在尿液中低，可形成结晶沉淀，出现结晶尿、管形尿、血尿等。结晶沉淀产生与尿中药品浓度和溶解度相关，而溶解度与尿液pH值相关。增加饮水量，碱化尿液能够降低肾脏损害。第47页2．过敏反应3．血液系统反应较多见，表现多样，可为皮疹、药热、血管神经性水肿、剥脱性皮炎、光敏性皮炎以及溶血性贫血。可抑制骨髓，出现粒细胞降低和血小板降低。6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏患者易出现溶血性贫血。第48页5．核黄疸6．其它消化道反应，亦可造成肝损害，出现黄疸、肝功效减退，严重者发生肝坏死。新生儿肝酶系发育还未完全，磺胺类药与胆红素竞争血浆蛋白结合位点，使游离胆红素增高，易发生高胆红素血症和核黄疸。4、神经系统反应：头晕、头痛、萎靡、失眠等第49页【磺胺药分类】1、全身应用磺胺（1）短效类磺胺异恶唑、磺胺二甲嘧啶

t1/2为2－4h（2）中效类磺胺甲恶唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）

t1/2为6－12h（3）长期有效类磺胺多辛，t1/2为150－200h第50页2、局部应用磺胺类（1）柳氮磺吡啶口服不易吸收，用于肠道手术前预防感染。（2）磺胺米隆、磺胺嘧啶银用于大面积烧伤。（3）磺胺醋酰用于眼科。第51页一、甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP）强大细