《流行病学》课件-7实验流行病学研究（23健康管理）

课前回顾思维导图描述性研究队列研究病例对照研究在之前的课程中，我们学习过哪些流行病学研究方法?观察性研究实验流行病学2022课程内容思维导图第一节概述第二节分类第三节研究设计与实施第五节优点与局限性第四节资料整理与分析实验流行病学（experimentalepidemiology）研究又称干预试验（interventionaltrial），是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的效果。一、概念一、概念一、概念1.JamesLind（1716—1794）（二）学科形成期维生素C缺乏–坏血病（1747）开创了流行病学临床试验的先河JamesLind一、概念一、概念目标人群样本实验组（干预措施）对照组（对照措施）结局+结局-结局+结局-随机分组随访观察实验流行病学研究原理示意图大庆糖尿病预防研究糖尿病能否被预防？20世纪80年代，没有人能回答大庆糖尿病预防研究糖尿病能否被预防？20世纪80年代，没有人能回答577名糖耐量异常者干预组对照组饮食干预运动干预饮食+运动干预6年大庆糖尿病预防研究6年生活方式干预后糖尿病累计发生率显著下降大庆糖尿病预防研究“大庆研究”三代人(从左至右依次为李光伟、胡英华、王金平)大庆糖尿病预防研究大庆研究的精神胸怀世界目标高远；勤奋上进求真务实；不计名利吃苦耐劳；团结协作坚韧不拔。（一）属于前瞻性研究（二）随机分组（三）具有均衡可比的对照组（四）有人为施加的干预措施基本特点一、概念一、概念PART02分类（一）临床试验（clinicaltrial）又称为随机对照实验RCT,以病人为研究对象（二）现场试验（fieldtrial）以自然人群为研究对象（三）社区干预试验（communityinterventiontrail）以社区人群整体为研究对象二、分类临床试验（clinicaltrial）是以已确诊患有某病的病人作为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。在临床试验时，首先从具有临床症状的大量病人中选出合适的研究对象，然后将研究对象分为二组：一组为试验组，给予某种干预措施(新药或新疗法)，另一组为对照组，给予安慰剂或传统疗法。二、分类Ⅰ期临床试验：是指在10~30例志愿者身上进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验；Ⅱ期临床试验：是指以100~300例病人作为研究对象，对治疗作用进行初步评价；Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段；Ⅳ期临床试验：新药上市后的应用研究阶段。二、分类临床试验特点①以病人作为研究对象。②研究多在医院进行。③多为治疗性试验。④研究对象基线特征尽可能一致。⑤尽可能使用盲法随机分配治疗措施。对分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因。⑥如果对于所研究的疾病没有可接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较。。二、分类

现场试验和社区试验

现场试验和社区试验均是以社区人群作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。也有人把两者统称为“现场试验”。这两种方法常用于对某种预防措施或方法的效果进行评价。二、分类现场试验

是在实地环境下进行、以尚未患病的人作为研究对象的实验研究。特点：①研究对象通常为非病人；②研究地点为社区、学校、工厂等现场；③多为预防性试验；④通常需要较多的研究对象；⑤需以个体为单位随机分配措施；⑥对分配的措施的不依从，应当测量其程度与原因；⑦尽可能应用盲法。二、分类二、分类社区试验也叫社区干预项目(communityinterventionprogram,CIP),是以人群作为整体进行试验观察，常用于对某种预防措施效果的评价。特点：①研究场所为社区；②以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预措施；③常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价；④一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能均衡可比。二、分类练习1.以下哪一点是流行病实验研究不具备的A.须随机化分组 B.实验组和对照组是自然形成的 C.必须有干预措施D. 有严格的平行可比的对照 E.是前瞻性研究，必须随访观察实验结果2.以下哪项试验不属于流行病学实验研究A.观察性试验 B.社区试验 C.现场试验 D.临床试验 E.干预试验（一）对照原则（二）随机化原则（三）盲法原则（四）重复原则二、基本原则临床试验随机对照试验非随机对照试验PART03研究设计与实施确定研究的问题和目的确定试验现场研究对象的确定估计样本量三、研究设计与实施设立严格的对照随机分组应用盲法确定结局变量及其测量方法确定试验观察期限收集资料（一）确定研究的问题和目的首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：对干预措施本身的有效性和安全性进行评估>1948年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验，其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果与其他同类措施进行比较，决定他们的相对价值>不同的方案治疗同一种肿瘤1.研究问题

疾病和病人（patient）、研究的干预（intervention）、比较的干预（comparison）、临床结局（outcome）。英文将这4个内容简称为PICO。2.研究目的

①

评估效果不明或可疑的药物；②

研究一种药物的剂量效应关系；③

比较不同给药方式的效果差别；④

评估老药新用的效果；⑤

比较不同药物的效果；⑥

研究药物间的交互作用；⑦

确定药物在特定病人或环境下的效果；⑧

重复验证重要的研究。（一）确定研究的问题和目的1.研究问题

疾病和病人（patient）、研究的干预（intervention）、比较的干预（comparison）、临床结局（outcome）。英文将这4个内容简称为PICO。2.研究目的

①

评估效果不明或可疑的药物；②

研究一种药物的剂量效应关系；③

比较不同给药方式的效果差别；④

评估老药新用的效果；⑤

比较不同药物的效果；⑥

研究药物间的交互作用；⑦

确定药物在特定病人或环境下的效果；⑧

重复验证重要的研究。（二）确定试验现场（三）研究对象的确定根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组入选标准和排除标准必须明确。选择研究对象的主要原则：1.选择可能对干预措施有效的人群2.选择预期结局发生率较高的人群3.选择已知干预措施对其无害的人群4.选择能将实验进行到底的人群5.选择依从性好的人群决定样本量大小的因素包括

试验组和对照组差异的大小；在计数资料中，结局事件在人群中发生的频率决定样本量的大小；在计量资料中，个体间的差异（即方差或标准差）决定样本量的大小；检验的显著性水平α（Ⅰ类错误的概率）和检验效能1-β（β为Ⅱ类错误的概率）；单侧检验或双侧检验影响样本量的大小。（四）确定样本量增加10%-15%作为实际样本量

（五）设立严格的对照1.标准对照（standardcontrol）阳性对照2.交叉对照（crossovercontrol）3.安慰剂对照（placebocontrol）阴性对照4.互相对照（mutualcontrol）5.自身对照（selfcontrol）（五）设立严格的对照1.简单随机化2.区组随机化3.分层随机化（病情）4.整群随机分组（六）随机分组（七）盲法的应用盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√盲法：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为和决定干扰试验结果。（七）盲法的应用免疫接种的“双盲试验”中‏A．试验组接受疫苗接种，对照组接受安慰剂‏B．观察者和受试者都不知道安慰剂的性质C．观察者和受试者都不知哪些对象接受疫苗，哪些对象接受安慰剂‏D．试验组和对照组都不知观察者是同一个人‏E．对照组不知道试验组的受试人（八）确定结局变量及其测量方法研究的效应是以结局变量(outcomevariable)来衡量的，在研究设计时就要明确主要结局和次要结局的具体测量指标。主要结局指标最好选择能够预测(疾病)临床结局的主要终点(primaryendpoint)（九）确定试验观察期限根据试验目的、干预时间和效应(结局事件)出现的周期等，规定研究对象开始观察、终止观察的日期。（十）收集资料应根据研究目的设计不同的病例报告表(casereportformCRF),以收集研究对象的基线、随访和结局资料。PART04资料整理与分析

资料收集后首先要对资料进行仔细核对，然后按照统计分析计划进行统计分析，并给出统计分析报告。统计分析包括统计描述、统计推断和临床与公共卫生意义的判断。常用的指标包括：有效率、治愈率、病死率、不良事件发生率、生存率等。此外，评价指标还有相对危险降低、绝对危险降低和需要治疗人数等。四、资料分析

资料的整理

资料收集后首先要对资料进行仔细核对，然后按照统计分析计划进行统计分析，并给出统计分析报告。统计分析包括统计描述、统计推断和临床与公共卫生意义的判断。常用的指标包括：有效率、治愈率、病死率、不良事件发生率、生存率等。此外，评价指标还有相对危险降低、绝对危险降低和需要治疗人数等。四、资料分析

资料的分析

资料收集后首先要对资料进行仔细核对，然后按照统计分析计划进行统计分析，并给出统计分析报告。统计分析包括统计描述、统计推断和临床与公共卫生意义的判断。常用的指标包括：有效率、治愈率、病死率、不良事件发生率、生存率等。此外，评价指标还有相对危险度、绝对危险度和需要治疗人数等。四、资料分析（二）分析资料

1.有效率（effectiverate）2.治愈率（curerate）3.病死率（casefatalityrate）4.不良事件发生率（adverseeventrate）四、资料分析（二）分析资料5.生存率（survivalrate）6.相对危险度（relativerisk，RR）7.绝对危险度（absoluterisk，AR）8.需治疗人数（numberneededtotreat，NNT）四、资料分析在特定时间内，为防止1例某种不良结局或获得1例某种有利结局，需要用某种干预方法处理的人数7.保护率（protectionrate，PR）

8.效果指数（indexofeffectiveness，IE）

9.抗体阳转率（antibodypositiveconversionrate）

四、资料分析（二）分析资料||四、资料分析中度高血压≤115mmHg；轻度高血压≤110mmHg（一）常见偏倚1.失访

指研究对象因迁移或其他疾病死亡等而造成失访，从而破坏了原有样本的代表性。2.干扰

指试验组额外接受了与实验效应一致的其他处理措施，从而造成人为夸大疗效的假象。3.沾染

指对照组患者额外地接受了试验组药物，造成人为夸大对照组疗效，从而低估效应的现象。偏倚及其控制（二）偏倚的控制1.排除（exclusion）在随机分配研究对象之前，应进一步筛查研究对象，凡是治疗或干预措施的禁忌证者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加者以及不符合标准的研究对象，均应予以排除。2.提高试验对象的依从性（compliance）

临床依从性是指患者在临床试验中执行医嘱的程度。3.降低试验对象的失访率

在临床试验研究中尽量减少失访，一般要求失访率不超过10%。偏倚及其控制研究实例链霉素治疗肺结核的试验公认的第一个随机对照试验是1948年英国医学总会进行的链需素治疗肺结核的试验，其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。基于随机数字表产生随机分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组的方案。受试者随机分2组：55人被随机分入治疗组，52人分入对照组。治疗组病人接受链毒素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。研究实例链霉素治疗肺结核的试验盲法：实验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人，通常他们和链霉素组病例不住同一个病房。结果：6个月后，结果发现，对照组的病死率为27%（13/52）而链霉素组的病死率为7%（4/55）。结论：证明了链霉素对肺结核的治疗效果。研究实例儿童近视实验流行病学研究背景：近年来有研究提示室外活动可能预防近视的发生，但是缺乏随机临床试验为卫生政策的制订提供充足的高质量的证据。2015年9月15日的JAMA刊载了一项研究，旨在评估学校室外时间增加对预防新发近视的效果。该研究于2010年10月至2013年10月对中国广州12所小学的一年级学生进行整群随机试验。研究实例儿童近视实验流行病学研究研究设计以学校为基础，采用整群随机试验设计，目的是探讨在3年时间内，增加户外活动时间对于预防近视的效果。研究通过伦理委员会审核，获得研究对象知情同意。

2009年年初，本研究对上述30所小学发出试验邀请，其中一所学校由于视力检查数据不完整被排除，剩余29所根据2008年一至六年级各级学生正常视力者所占比例，将这些小学分为6层，其中5层各有5所小学，剩余1层有4所。每层中随机选择两所学校，一所进入干预组，一所进入对照组。干预组和对照组由于来自同一层，因此，儿童纵向视力减退（即随着时间的推移，儿童群体的视力情况是在减退的）在两组是匹配的，这一因素与儿童近视有密切关系。随机化采用SAS9.2进行简单随机抽样。问题1:本研究属于哪种类型的流行病学研究？画出实验设计流程图问题2:本研究选择试验现场及对象是否合适？研究实例儿童近视实验流行病学研究问题三：为什么采用整群随机试验？其优势与劣势如何？之所以选择整群随机抽取学校，是因为学校可以通过修改课程表来改变学生行为。以班为单位进行随机也考虑过，但是由于研究包括对家长的宣传和教育，班级为单位不够可行。研究实例儿童近视实验流行病学研究基线数据在儿童一年级