药理学抗恶性肿瘤药培训专家讲座

第四十六章抗恶性肿瘤药AntineoplasticDrugs第1页恶性肿瘤：死亡率排名第二第2页儿童肿瘤发病率在逐步升高。在5-10岁儿童中，恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。提升肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤新方法已成为当代医学所面临最大挑战。

恶性肿瘤:人类死亡元凶当代医学面临主要挑战之一第3页良性恶性肿瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma肉瘤Leukemia白血病癌症(cancer)第4页Cancer第5页恶性肿瘤病因学研究与抗癌新机制第6页发觉了细胞周期关键分子调整机制——1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)123年Nobel生理学或医学奖取得者细胞周期控制点学说（checkpoint）第7页第8页chemicalphysicalvirustumorsuppressorgeneOncogene+-Genes增殖基因被开启或激活抑癌及分化基因被关闭或抑制无限增殖状态第9页InhibitingtheformationofbloodvesselsAngiogenesis:Cancercells—growthfactors—endothelialcells—formnewvessels第10页Dr.Folkman’sWar:Angiogenesisandthestruggletodefeatcancer第11页恶性肿瘤治疗新药品肿瘤细胞凋亡诱导药肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）抗肿瘤侵袭及转移药生物反应调整药（如干扰素、Gleevec）肿瘤耐药性逆转药纳米药品（抗体包衣、高分子包裹、磁性）第12页恶性肿瘤传统治疗方法

•手术

•放疗

•化疗（药品治疗）

•(中医治疗)第13页里程碑

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1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤

1950s环磷酰胺、氟尿嘧啶

1970s顺铂、阿霉素

1990s紫杉类、拓扑异构酶抑制剂

s靶向治疗

----------------------------------------------人类用药治疗恶性肿瘤已经有数千年历史，先后筛选了50～60万种药品，现在临床有用药品有50余种，是手术治疗与放射疗法合理补充恶性肿瘤化疗史第14页化疗适应证

•造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤

•一些化疗效果好实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌

•实体瘤术后或放疗后巩固治疗，或有复发和播散者

•实体瘤已经有广泛转移，不适于手术或放疗者第15页第一节抗恶性肿瘤药药理作用机制一、抗肿瘤作用细胞生物学机制二、抗肿瘤作用生物化学机制第16页增殖期细胞数增加比率=（GF）总细胞数GF大：对化疗药品敏感GF小：对化疗药品不敏感2.非增殖细胞群

对药品不太敏感，是复发根源（G0期）（一）细胞增殖类群1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖第17页第18页细胞增殖周期分为四期肿瘤细胞增殖动力学SDNA合成期G2分裂前期M分裂期无增殖力细胞G0静止期G1合成前期第19页（二）依据细胞增殖周期药品分类1.周期非特异性药品(CCNSA)：杀增殖周期各期细胞及G0期细胞，如：多数烷化剂、多数抗癌抗生素、氮芥、丝裂霉素等2.周期特异药品（CCSA）：对增殖周期某期有较强作用，对G0期细胞不敏感，如：抗代谢药：S期长春碱类：M期第20页干扰核酸生物合成影响DNA结构与功效干扰转录过程和阻止RNA合成

干扰蛋白质合成与功效调整激素平衡2.抗肿瘤药作用生化机制第21页第二节惯用抗恶性肿瘤药第22页抗肿瘤药分类依据药品化学结构和起源分烷化剂：氮芥，环磷酰胺

抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基脲，阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素

抗肿瘤植物成份药：长春新碱，喜树碱

激素类药：地塞米松，他莫昔芬

其它药品：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素第23页一、烷化剂含有活泼烷化基团与DNA或蛋白质中氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功效损害第24页1.本无烷化活性，在体内经P450代谢成有活性磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤3.不良反应：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次给药、利尿药、应用美司钠）环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）第25页二、抗代谢药干扰核酸代谢药品：主要作用于S期抗叶酸类：甲氨喋呤，阿糖胞苷；抗嘌呤类：6-MP；抗嘧啶类：5-FU；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；第26页甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）药理作用：又名氨甲蝶呤,化学结构与叶酸相同，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。亦可抑制RNA和蛋白质合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。不易经过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性亲密相关，可据其监测毒性。第27页临床应用：儿童急性白血病绒癌、恶性葡萄胎骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌头颈部肿瘤其它：鞘内注射第28页不良反应：骨髓抑制消化道症状肝、肾功效损害生殖功效减退（少数）色素从容、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）不足肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）预防：甲酰四氢叶酸第29页药理作用：本身无抗肿瘤活性，在细胞内转化为5F-dUMP，抑制脱氧胸苷酸合成酶作用，阻止dUMP甲基化生成dTMP，从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（5-FU）第30页临床应用及不良反应：主要用于治疗实体瘤，尤其是对消化道癌症和乳腺癌疗效很好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性腹泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功效损害。“手足综合征”第31页腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代衍生物，抗嘌呤药。体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，妨碍DNA合成。儿童急淋白血病缓解期维持治疗。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功效障碍。偶见高尿酸血症。巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）

第32页影响微管蛋白药品：长春新碱类（阻止微管蛋白聚合）紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）干扰核糖体功效：三尖杉酯碱类。抗肿瘤抗生素：博来霉素类、阿霉素三、天然产物及其衍生物第33页长春碱(VLB)、长春新碱(VCR)药理作用长春花机制：影响微管装配和纺锤丝形成

有丝分裂停顿细胞周期特异性药品：M期第34页治疗播散性非精原细胞睾丸癌

VLB与顺铂和博来霉素联合应用，首选急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌VCR与泼尼松适用对儿童急性淋巴细胞性白血病缓解率达90%。临床应用第35页二者区分VLB不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细胞降低。VCR主要毒性：神经毒性。不引发严重骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制药品联合应用。VCR神经毒性比VLB严重，为限制剂量主要原因。第36页被剥皮红豆杉在流泪南方周末•观察版-10-18转移性卵巢癌、乳腺癌；过敏反应、周围神经病变。紫杉醇

(paclitaxel)第37页四、影响体内激素平衡药品乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等都与对应激素失调相关。治疗：用激素或其拮抗剂调整体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。缺点：激素作用广泛，副作用较多

•糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋

•雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌

•雄激素：晚期乳腺癌第38页五、其它三氧化二砷维A酸第39页化疗两大障碍•

毒性反应•

耐药性第三节

抗恶性肿瘤药应用中常见问题第40页一、毒性反应

1.近期毒性（1）共有反应（早）

•骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺酶外

•消化道反应：恶心、呕吐

•脱发第41页（2）特有反应（晚）心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类肾和膀胱毒性：CTX、顺铂神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇第42页2.远期毒性

•第二原发性恶性肿瘤

•不育和致畸第43页二、耐药性•天然耐药性(naturalresistance)•取得性耐药性(acquiredresistance)•多药耐药性(MDR）第44页三、联合应用抗肿瘤药品目标：1.↑抗瘤效果2.↓药品毒副作用3.↓耐药瘤株产生第45页标准1.从细胞增殖动力学出发进行设计-将作用于不一样时相药品适用，在不一样步骤上杀灭肿瘤；-交替应用周期非特异性药品和周期特异性药品。2.从抗肿瘤药品