临床无菌性脑膜炎病理、病因及治疗

临床无菌性脑膜炎病理、病因及治疗患者因牙痛口服阿莫西林克拉维酸钾。4天后，因持续头痛、呕吐、发热返回医院。体检包括详细的神经系统检查、常规实验室检查、颅脑CT扫描和磁共振成像（MRI）等没有显示异常。腰椎穿刺脑脊液显示淋巴细胞增多（红细胞，5/µL；白细胞44/µL；多形核细胞20%；单核细胞80%；葡萄糖浓度50mg/dL；蛋白质浓度80mg/dL）。脑脊液细菌和真菌培养均为阴性。单纯疱疹病毒1型和2型感染的血清学检测结果均为阴性。患者被诊断为急性病毒性脑膜炎，治疗数天后出院。两年后，再次因牙病服用阿莫西林后出现类似的发热、恶心、呕吐和头痛症状，被送到医院过敏科就诊。停服阿莫西林后，患者的症状均完全缓解。没有进行脑脊液分析。给予了青霉素和阿莫西林皮肤试验，结果均为阴性。诊断为阿莫西林药物所致无菌性脑膜炎。无菌性脑膜炎是什么？无菌性脑膜炎（AsepticMeningitis，AM）是指有临床和实验室证据证明脑膜炎症，常规细菌培养阴性的患者。药物是AM发生的重要因素，在20世纪80～90年代首次描述了药源性无菌性脑膜炎（Drug-inducedasepticmeningitis，DIAM），涉及非甾体抗炎药（NSAIDs）和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑[2]。随后又报告了其他使用各种药物的病例，包括NSAIDs、抗生素、静脉注射免疫球蛋白、抗癫痫药物、单克隆抗体、疫苗等等。DIAM的病理生理机制尚不清楚，可能涉及两种主要机制[3]。一是药物的直接毒性，脊髓鞘内用药途径增加了脑膜炎的风险，这取决于药物的浓度、颗粒的大小或其穿过脂质脑屏障的能力。二是与免疫超敏性有关。药物暴露后症状的迅速发作和停药后症状的消退，促使人们认为它与超敏反应有关。目前的研究表明AIAM可能是延迟的4型超敏反应或T细胞介导的超敏反应。一些自身免疫性疾病患者如系统性红斑狼疮、Sjögren综合征或混合性结缔组织病等自身免疫性疾病患者中，发生NSAIDs诱导的无菌性脑膜炎的风险似乎更高，说明多种病理生理因素可能参与DIAM的发生。DIAM临床特征通常与脑膜脑炎相似，包括发热、头痛、畏光、颈部僵硬、恶心、呕吐、关节痛、肌痛、皮疹和腹痛等。表1.DIAM与主要感染性脑膜炎鉴别诊断的主要标准非甾体抗炎药（NSAIDs）非甾体抗炎药是引起DIAM的重要诱因之一，主要是布洛芬，也包括萘普生、双氯芬酸和舒林酸。在系统性红斑狼疮、Sjögren综合征或混合性结缔组织病等自身免疫性疾病患者中，发生NSAIDs诱导的无菌性脑膜炎的风险似乎更高，提示自身免疫性疾病可能是无菌性脑膜炎的易感因素。抗生素类药物抗生素相关性DIAM常由磺胺类药物、青霉素类抗生素引起。ZhiqiangFan等[3]总结了文献报道的22例应用阿莫西林后产生无菌性脑膜炎患者，发现症状出现时间为用药后3h～7d，给药途径口服或静脉注射，用药剂量均在正常范围。阿莫西林引起的无菌性脑膜炎是一种极为罕见的不良反应，AIAM的发生与阿莫西林剂量无关，提示可能是一种过敏反应。男性患AIAM的风险高于女性，一种可能的解释是，免疫反应因性别而异。当怀疑AIAM时，应尽可能停用该药。在获得脑脊液结果之前，可经验性给予第三代头孢菌素，以避免任何感染风险。对于既往有无菌性脑膜炎的患者，不建议再给药，因此再次使用阿莫西林或阿莫西林克拉维酸钾可导致无菌性脑膜炎复发。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）1988年报道了首例IVIG治疗后的无菌性脑膜炎。一般而言，输入免疫球蛋白的耐受性良好，一些不良反应也可能会发生，如头痛、恶心、呕吐、腹泻、寒战、发热、胸部不适、呼吸困难、皮肤和面部潮红、过敏反应、肌痛、背痛、血压变化和心动过速。这些症状可在输注期间或输注后立即出现，通常症状轻微，在静脉输注中断或流速降低后很快消退。较严重的不良反应包括无菌性脑膜炎需要警惕。一些IVIG品牌更容易引起无菌性脑膜炎，原因不明，可能与各品牌的IgA浓度有关。有研究提示，有偏头痛、高血压疾病和脱水病史的患者接受相关IVIG治疗的药源性无菌性脑膜炎风险较高。此外，在接受大剂量IVIG治疗的患者中，有报告了IVIG相关的DIAM，这提示大剂量IVIG与无菌性脑膜炎相关。这些患者接受IVIG治疗的原因是自身免疫性疾病如川崎病、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜等，这些疾病可能是诱发因素。抗惊厥药在所有抗惊厥药中，只有拉莫三嗪和卡马西平被报告为无菌性脑膜炎的病原体。疫苗几篇论文涉及疫苗接种后无菌性脑膜炎，主要是麻疹-腮腺炎-风疹，乙型肝炎疫苗和白喉毒素的病例报告。单克隆抗体及其他药物也被报道应用时出现无菌性脑膜炎病例。药源性无菌性脑膜炎（DIAM）的治疗DIAM是一种排除诊断，最初可能与病毒性或细菌性脑膜炎相混淆。相关的实验室及影像学检查是必要的，CT扫描和MRI不能提供明确的诊断，临床症状和脑脊液实验室结果也不足以区分AIAM与细菌性脑膜炎。在获得脑脊液结果之前，可经验性给予第三代头孢菌素，以避免任何感染风险。诊断AIAM在很大程度上依赖于识别与抗生素使用有关的症状发作时间，及时停用抗生素，使症状可以较快地缓解。药源性无菌性脑膜炎是应用药物时的较罕见的不良反应。当脑脊液显微镜和培养未发现微