淫羊藿次苷Ⅱ治疗骨质疏松的基础理论研究进展2026

淫羊藿次苷Ⅱ治疗骨质疏松的基础理论研究进展2026

骨质疏松症（osteoporotic，OP）是以骨密度（bonemineraldensity，BMD）低于峰值（T评分≤-2.5）[1]，骨组织的微结构损坏导致骨脆性增加以及易发生骨折为特征的全身性骨病[2]。在全球范围内人口老龄化趋势的持续加剧背景下，社会人口构成呈现显著转变。流行病学数据显示，老年人群已成为人口统计学中增速最快的社会群体。在此背景下OP作为与增龄密切相关的系统性骨骼疾病，其患病率呈现显著上升态势且日益成为全球重要的公共卫生问题[3]。在中医理论体系中，其属于中医“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范畴，病位在骨，其本在肾，病因以肾虚为主，与肝、脾、瘀有关，证属本虚标实[4]。其中，中医“肾-骨轴”理论提示，肾精亏虚可通过内分泌途径（如调节OPG/RANKL系统）间接影响骨代谢。然而，现有关于淫羊藿次苷Ⅱ（IcarisideⅡ，ICSⅡ）的研究多聚焦于其对成骨与破骨细胞的直接调控作用，而“肾-骨轴”介导的全身性机制尚缺乏充分实验证据。

流行病学相关数据显示，OP的患病情况并不乐观。在一项纳入20416名中国人的横断面研究中，40岁或以上成年人OP的患病率男性为5.0%（95%CI：4.2%～5.8%），女性是20.6%（95%CI：19.3%～22.0%）[5]，因此，OP诱发骨折的高危人群是中老年女性。并且，患病人群中椎体骨折的患病率处于较高水平。自20世纪80年代末，医生为绝经后女性提供雌激素替代品以及维生素D预防OP[6]，这很好地体现了中医“治未病”思想。

然而，在预防OP的同时，研究抗OP药物也是必须的。至今，尽管现有抗OP药物（如骨吸收抑制剂与骨形成促进剂）已较为完善[7]，但抗OP药物往往是作用机制不同的药物联合使用，长期治疗，这往往为患者带来不少经济负担。中医在OP治疗中发挥着重要作用，《本草纲目》中记载：“淫羊霍，性温而不寒，能益精，适用于真阳不足者”。ICSⅡ作为淫羊藿的主要黄酮类成分，可促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨分化并抑制成脂分化[8]，展现出独特的治疗优势，但其水溶性差、生物利用度低等问题限制了临床应用。本文基于当前研究趋势，重点对ICSⅡ的局部骨代谢调控机制进行深入解析，旨在为后续进一步探索其系统性作用机制提供分子层面的理论依据和支撑。1淫羊藿次苷Ⅱ的药理作用

淫羊藿（EpimediumbrevicornuMaxim）为小檗科淫羊藿属植物，药用淫羊藿干燥的地上部位，始载于《神农本草经》，位列中品，有三枝九叶草、仙灵脾、牛角花等别称，具有补肾壮阳、祛风除湿等功效，临床多用于治疗男性不育、OP和风湿病等。ICSⅡ又名宝藿苷-Ⅰ，是从淫羊藿中衍生出来的活性黄酮类化合物，化学分子式是C27H30O10，其结构中含有多个羟基和糖苷链，这些基团赋予了它良好的生物活性。但是ICSⅡ由于水溶性和膜通透性差[9]，导致口服利用度低，抑制了它们潜在的有益效果。

研究表明淫羊ICSⅡ毒性低[10]，作用温和，并在缺血性卒中、帕金森病、肺纤维化、鼻咽癌、卵巢癌、肝癌、结直肠癌、2型糖尿病、心肌梗死、OP等[11-19]疾病治疗中表现良好。ICSⅡ在治疗OP的研究文献较少，治疗机制尚不明确，缺乏足够的体内外实验数据支持，为了更好地研究，本文结合近年来的研究进展，系统总结了ICSⅡ在骨质疏松治疗中的作用机制及相关研究，以期为其开发与应用提供科学依据。2ICSⅡ基础研究进展

ICSⅡ对BMSCs分化具有调控作用。据报道，钙结合蛋白S100A16（S100A16）能促进BMSCs分化为脂肪细胞并抑制其成骨分化[20]，Li等[21]研究指出，ICSⅡ通过下调S100A16的表达，显著抑制BMSCs向脂肪细胞分化，同时促进成骨分化，并推测这一过程可能与β-catenin通路的调控有关。

ICSⅡ对RAW264.7细胞分化具有抑制作用。Song等[22]通过网络药理学分析发现，ICSⅡ能抑制RAW264.7的分化，其中ICSⅡ对TRACP、多核骨肉瘤细胞数和MPP-9表达的抑制作用显著，这可能与FoxO信号通路、MAPK信号通路和TNF信号通路有关。

ICSⅡ对绝经后骨质疏松症（PMOP）相关血色素沉着病的发生具有逆转作用。血色素沉着病是PMOP的危险因素，Jiang等[23]研究表明ICSⅡ具有逆转铁过载和促进骨生成的双重作用。

黄酮类化合物（包括ICSⅡ）通过抗氧化等机制发挥重要作用。Du等[24]研究表明黄酮类化合物可有效降低干细胞生长因子（HGF）和BMSCs的炎症和细胞内活性氧自由基，同时促进HBMSCs的成骨分化，并且说明Wnt/β-catenin途径在其中起到重要作用。3ICSⅡ对OP的作用机制

OP的发生机制涉及成骨与破骨过程的失衡，而ICSⅡ通过调控多条信号通路，在促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞活性及改善骨代谢平衡方面发挥重要作用。ICSⅡ因其多靶点、多通路的作用机制，在OP治疗中表现出重要潜力。研究表明，ICSⅡ可通过调节MAPK/ERK、NF-κB及EGFR-Akt-Nrf2等信号通路，促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞活性，并改善骨代谢平衡。见图1。3.1ICSⅡ调控成骨细胞分化的分子机制3.1.1MAPK/ERK通路：ICSⅡ通过增强ERK磷酸化水平，激活MAPK/ERK信号，上调Runx2、Osterix等成骨标志基因表达，增加了碱性磷酸酶（ALP）活性和钙沉积，增强骨基质的生成，同时抑制Pparg、Adipsin和Cebpb等脂肪生成相关基因[25-26]。3.1.2Wnt/β-catenin通路：ICSⅡ通过稳定β-catenin蛋白，促进BMSCs向成骨细胞分化，并下调S100A16表达以抑制脂肪生成[2]。3.1.3EGFR-Akt-Nrf2通路：ICSⅡ通过激活EGFR-Akt-Nrf2级联反应，上调抗氧化基因表达，减轻地塞米松诱导的成骨细胞的氧化应激，维持骨形成功能[27]。3.2ICSⅡ抑制破骨细胞活性的分子机制3.2.1RANKL/RANK信号通路：RANKL是破骨细胞分化的关键因子，通过与破骨细胞前体细胞上的受体RANK结合，启动下游信号通路。ICSⅡ通过抑制RANKL/RANK信号通路诱导的ERK、JNK和p38的磷酸化，从而阻断MAPK通路的激活，抑制破骨细胞的分化[28]。3.2.2NF-κB信号通路：NF-κB通路是RANKL/RANK信号下游的关键通路之一。RANKL与RANK结合后，通过TRAF6激活NF-κB通路，导致IκBα的磷酸化和降解，进而释放p65（NF-κB的亚基）进入细胞核，启动破骨细胞相关基因的转录。ICSⅡ通过抑制IκBα的磷酸化和降解，减少p65的磷酸化，从而抑制NF-κB通路的激活，进而抑制破骨细胞的分化[28]。3.2.3PI3K/Akt通路：ICSⅡ通过减少尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）表达，抑制PI3K/Akt通路，从而抑制破骨细胞分化保护雌激素缺乏引起的骨丢失[29]。3.2.4抗氧化作用：ICSⅡ清除破骨前体细胞内的活性氧（ROS），抑制氧化应激诱导的骨吸收[30]。4ICSⅡ生物利用率

近年来，由于ICSⅡ毒性低，作用温和，且在预防癌症、心血管疾病、OP、延缓阿尔茨海默病、治疗勃起功能障碍等方面具有广泛应用前景，引起了相关领域的广泛关注。与其他途径相比，口服给药确保更大的舒适度、更少的疼痛、更高的患者依从性[31]。然而，淫羊藿主要活性成分如淫羊藿苷、ICSⅡ因其水溶性[32]和膜通透性差（溶解度约为10−7cm/s）[33]、在生物液体中的溶解速率缓慢等，导致生物利用度低，在体内难以达到有效的治疗浓度，临床应用受到限制。

为了解决ICSⅡ生物利用度低的问题，不少学者积极开展了相关研究，并提出了多种解决策略。从制药技术角度，将其制成药物-磷脂复合物（PC）[34]；在药物吸收方面，借助吸收促进剂[35]来提升ICSⅡ生物利用度；在药物递送领域，利用纳米技术增强药物的分布和靶向递送[36]等。

纳米载体被广泛用于将药物运输到其靶点部位。近年来，多种纳米递送系统在提高ICA、ICSⅡ等类黄酮生物利用度方面展现出显著潜力，主要包括以下类型：①胶束（micelles）。胶束通过两亲性分子自组装形成疏水内核与亲水外壳，可高效包载药物并改善其溶解性。②外泌体（exosomes）。天然外泌体因其低免疫原性与靶向性成为理想载体。Dong等[37]证实，胎牛血清外泌体负载ICA后，成骨细胞增殖率较对照组提高40%（P＜0.001）。③纳米晶体（nanocrystals）。Yan等[38]采用反溶剂沉淀法制备淫羊藿素纳米悬浮液（粒径约200nm），溶解速率较淫羊藿素溶液提升28倍，口服生物利用度提高2倍。④微球（microspheres）。Hua等[39]开发明胶/透明质酸微球，通过调控交联剂比例实现结肠靶向释放，结肠部位药物释放率达65%，显著减少胃部降解。⑤细胞外囊泡（extracellularvesicles，EVs）。Tan等[40]利用牛乳外泌体（BM-EV）负载ICSⅡ，抗肿瘤活性提升2.3倍，但包封效率仅1%，需进一步优化工艺。⑥固体脂质纳米粒（solidlipidnanoparticles，SLN）。Liu等[41]制备ICA-SLN，血浆半衰期延长至12h，肾脏蓄积量增加3.5倍，生物利用度提升3.5倍。

值得注意的是，外泌体（EXO）作为内源性纳米级囊泡结构，借其固有生物相容性、低免疫原性特征及天然靶向递送能力[42]，因此在药物传递系统中展现出独特优势。研究表明[43]，BMSCS-EXO可以加速内皮细胞和成骨细胞的增殖和迁移，进一步促进血管生成和骨生成，以加速骨缺损修复进程。Narayanan等[44]发现HMSC分泌的外泌体可以在体外和体内诱导HMSC成骨分化。在前文引用的Dong等[37]的研究中，使用胎牛血清（FBS）来源的外泌体通过共孵育的方式整合淫羊藿苷（ICA）比单独ICA更有效地促进成骨细胞的增殖和骨再生，然而，目前关于ICSⅡ通过外泌体载药技术提高其生物利用度并作用于OP的研究仍较少，其可行性尚需更多实验验证。

这些策略从不同层面出发，在一定程度上提高了此类黄酮类化合物的生物利用度，进而增加了它们在作用部位的浓度，为ICSⅡ的应用提供了新的可能。但是，迄今为止，探讨淫羊藿苷及其衍生物的生物利用度改善的文献量仍然较少。因此，应更加重视克服这一问题，通过研究提高其溶解度、增强其稳定性和优化其吸收路径，以改善其生物利用度。5讨论

虽然前期研究表明ICSⅡ具有良好的抗骨质疏松效果，但由于它溶解性差、生物利用度低，限制了它的广泛应用。然而，最近的研究发现，将ICSⅡ制成纳米级磷脂复合物或纳米载药技术，可以显著提高它的生物利用度。ICSⅡ的抗骨质疏松作用非常复杂。它通过多种方式调节骨代谢，包括促进成骨和抑制破骨。ICSⅡ能够通过不同的信号通路，如Wnt/β-catenin通路、MAPK通路和NF-κB通路，影响骨细胞的活动，从而增加骨密度，减缓骨质疏松的进程。

然而，现有的研究还存在一些问题。首先，不同的研究使用了不同的成骨细胞实验模型，导致结果缺乏一致性。其次，提取ICSⅡ的技术差异也可能影响它的效果。第三，虽然已有一些研究揭示了ICSⅡ的作用，但它具体如何调控骨代谢的机制还不完全明确。

未来的研究需要解决这些问题。研究人员可以尝试统一实验模