机构研究报告-医药行业市场前景及投资研究报告：创新药DLL 3SCLC领域高潜力靶点

证券研究报告·医药行业研究·创新药系列DLL3：

SCLC领域高潜力靶点发

布

日期：2024年

12月

28日核心观点及摘要

DLL3

是肿瘤治疗领域备受瞩目的靶点。它作为

Notch

信号通路重要配体，在正常组织表达受限，在小细胞肺癌、黑色素瘤等神经内分泌肿瘤细胞表面却高度富集，为靶向治疗提供可能。小细胞肺癌极具侵袭性，预后不佳，传统治疗手段有限，一线用免疫+铂基化疗，二线仅拓扑替康获批多年。虽艾伯维首个

DLL3

ADC

药物

Rova-T

曾折戟，但

2024

年

AMG757

成功获批上市，再鼎

/

宜联相关产品初显锋芒，信达生物

IBI3009

获批临床，再度掀起

DLL3

靶点研发热潮，有望为肿瘤患者带来新曙光。

DLL3是肿瘤治疗的理想靶点。DLL3

是

Notch

信号通路的重要配体，在正常组织中，DLL3

表达量低且多局限于细胞质；而在多种肿瘤细胞中，如约

80%-96%

的小细胞肺癌细胞、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌和去势抵抗性前列腺癌等神经内分泌的肿瘤细胞表面高度表达，且会被运输到细胞膜上，这使其成为一个理想的肿瘤治疗靶点。小细胞肺癌侵袭性强，预后差。小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性、高级别的神经内分泌癌，每年占肺癌诊断的13%–15%。被诊断为小细胞肺癌的患者预后差，5年生存率从局限性疾病的27%到转移性疾病的3%不等。大多数患者无法通过现有的治疗手段实现长期疾病控制。目前小细胞肺癌的一线SOC治疗是以免疫+铂基化疗为主，拓扑替康是20多年来唯一被批准用于SCLC二线治疗的药物。

DLL3是SCLC领域高潜力靶点。2016-2020年以来，艾伯维首个DLL3ADC药物Rova-T在SCLC多个临床研究的失败，使得DLL3靶向药物用于SCLC蒙上阴影。2024年以来，又因AMG757（DLL3/CD3）的研究成功及获批上市再次激发该靶点的研发热情。近期，再鼎/宜联的DLL3ADC初步数据惊艳，引发该靶点在ADC应用的再探索。信达生物IBI3009（DLL3ADC）也于近期获批临床。

相关公司：小细胞肺癌侵袭性强，预后差，是重要的肿瘤创新药市场，存在巨大未满足临床需求。我们看好国内企业在小细胞肺癌领域突破，看好信达生物、再鼎医药等公司。风险提示：审评不及预期风险，行业政策风险，研发不及预期风险，审批不及预期风险，销售不及预期风险，市场竞争加剧风险2DLL3：

SCLC领域高潜力靶点DLL3：SCLC领域高潜力靶点DLL3视为SCLC领域高潜力靶点

DLL3结构：DLL3是一种I型跨膜蛋白，包含一个跨膜结构域，N端胞外结构域，一个短的C端胞质尾部。DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其特征是胞外区域由一个由40个氨基酸组成的N端保守DS

L结构域、6个EGF样重复序列组成，其中，DS

L结构域在配体家族中高度保守，是与Notch受体结合的必要结构。ASCLE1是DLL3的转录因子;DLL3是一种抑制性Notch通路配体，在小细胞肺癌中高度上调。Notch信号在神经内分泌肿瘤生长过程中下调，并被DLL3抑制。

在高达85%的人类SCLC中，DLL3在症细胞膜中过表达，但在正常组织中以低水平表达或局限于细胞质，这一事实使其成为免疫治疗靶向策略的有吸引力的靶点。表：

DLL3信号通路4数据：公司公告、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点DLL3视为SCLC领域高潜力靶点

DLL3与小细胞癌：DLL3是唯一非经典的只参与顺式抑制的配体，在Notch信号传导中发挥关键作用。Notch信号通路积极参与了SCLC的NE分化、NE可塑性、细胞增殖、肿瘤亚型转移等特征，如EMT和化疗耐药。DLL3作为Notc

h信号通路的一个配体，其在SCLC细胞中的高表达与细胞增殖、迁移和侵袭能力的增强有关。在SCLC中，高表达DLL3可抑制Notch信号通路促进肿瘤细胞的生长，而低表达DLL3可阻止Notch/

DLL相互作用的横向抑制。

由于DLL3在SCLC中的高表达和其在肿瘤发展中的作用，DLL3成为了SC

LC治疗的一个有吸引力的靶点。有许多靶向DLL3的药物在临床开发中，针对DLL3靶向治疗的策略：抗体偶联药物（ADC），T细胞结合器（TCE），CAR-T细胞疗法。表：

DLL3信号通路5数据：公司公告、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点市场寄予首款DLL3

ADC药物Rova-T较高期望

Rova-T

：

Rova-T由靶向DLL3的IgG1单抗与具有DNA毒性的吡咯苯并二氮杂卓(PBD)偶联组成，DAR值6.5。

Ro

va-

T是一种DLL3靶向ADC，其包含DLL3特异性人源化单克隆抗体（SC16），该抗体通过可裂解的二肽连接子与吡咯并二氮茚（PBD）二聚体毒素偶联。其结构主要包括两个重链和两个轻链，这使其能够有效与TGF-β受体结合，阻断该通路的信号转导，从而减弱肿瘤免疫逃逸的能力。

Ro

va-T与细胞表面DLL3的结合引起ADC靶标复合体的内化，Rova-T的VA连接子随后被溶酶体相关的组织蛋白酶B切割，将PBD释放到细胞质中。PBD随后进入细胞核，交联DNA，并通过凋亡诱导肿瘤细胞。表：Rova-T药物结构6数据：公司公告、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点Rova-T临床1期取得良好结果

2016年，《La

nc

et

O

nco

lo

gy》杂志发表了Rova-T的首次人体结果。基于该I期临床研究结果，所有患者均接受过铂类药物治疗，为难治性SCLC患者，在60例可评估疗效的患者中，有11例取得客观缓解，ORR达到18%，DLL-3≥50%的患者，其O

RR达到38%。但是出现一定安全性问题，其中3级以上AE中，8%的患者出现胸腔积液，11%的患者出现浆膜积液等不良反应。

Rova-

T的剂量限制性毒性为0.

8

mg/k

g，由于对安全性的考虑，

后续推荐的给药剂量为0.3mg/kg，每6周一次。ABBV跳过了II期临床研究及队列扩展研究，直接开展了多个III期临床研究。表：Rova-T临床1期数据Rova-T试验ID入组人群人数NCT01901653接受过铂类药物治疗难治性SCLC患者65名ORR17%(11名）DLL3高表达

ORRmDOR35%(10名）5.6m（95%

CI

2.5-8.3)3.1m

(95%

CI

2.7-4.1）4.5m

(95%

CI

3.0-5.4）4.6m

(95%

CI

3·9–7·1）5.8m

(95%

CI

4.4-11.6）PFSDLL3高表达

PFSOSDLL3高表达

OS最常见的

级或更严重的治疗相关不良事件是血小板减少症（

名38）、胸腔积液（

名）、脂肪酶升高（

名5

[7%]）、血小板减3级以上AE[11%]

6

[8%]少症（

名）、浆膜积液（

名）9

[12%]

8

[11%]7数据：Lancet

Oncol、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点Rova-T二线SCLC临床试验失败

二线SCLC的三期临床TAHO

E的研究比较了Rova-T与拓扑替康二线治疗广泛期SC

LC患者的疗效及安全性。研究以2:1的比例进行分组，Rova-

T和拓扑替康组分别入组296例和148例患者，最终，Rova-

T组的O

S更差，两组分别为6.3个月和8.6个月，HR=1.46(95%CI,

1.17-1.82)。在PFS方面，两组的中位PFS分别为4.3个月和3.0个月。表：Rova-T临床1期数据8数据：IASLC、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点安全性以及临床设计是rova-T研发失败的主因

Ro

va-T研发失败可能原因：我们分析Ro

va-T临床失败的可能因素，认为与药物设计和临床设计有关，但不能完全否定DLL3靶点的潜力。

药物设计和有效载荷：连接子的设计可能影响了药物在肿瘤细胞内的稳定性和释放效率。Rova-T在内部的药代动力学可能无法保证有效的药物浓度到达肿瘤部位之一。Rova-

T的有效载荷是P

BD类化合物，虽然具有强大的DNA损伤能力，毒性较高。因此导致临床中药物使用的剂量较低，仅0.3mg/kg，并且治疗中多数患者因为毒性无法完成两个周期的治疗。

临床设计：临床设计过于激进，II期未达POC，即启动多个临床III期。表：Rova-T临床2/3期临床数据试验编号临床阶段人群3线一线维持实验组Rova-T单药Roya-T

vs

安慰剂PFSOS阶段完成终止NCT02674568Ⅱ3.8m5.6mNCTO3033511Ⅲ4.0vs1.4m8.5vs

9.8mRoya-T

O药及伊匹

3例患者因不良反应导致，AE发NCT03026166Ⅰ/Ⅱ2线终止完成木的联合治疗Roya-T

vs生率达到92%。安全性问题终止NCT03061812Ⅲ2线3.0vs

4.3m

6.3vs

8.9mTopotecan9数据：insight、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点再鼎DLL3

ADC临床初步数据优异

ZL-1310/YL212采用IgG1

mAb，毒素采用拓扑异构酶抑制剂C24，DAR值为8。

ZL-1310是一种新型ADC，它采用TMALIN（肿瘤微环境激活Linker有效载荷）平台，用抗DLL3单克隆抗体靶向DLL3，该抗体通过蛋白酶可切割接头与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接。表：

ZL-1310结构及临床前数据10数据：公司公告、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点再鼎DLL3

ADC临床初步数据优异

ENA大会上的报告公布了正在进行的1a部分单药治疗剂量递增研究的数据，其中包括四个剂量组（0.8mg/kg、1.6mg/kg、2.0mg/kg和2.4mg/kg）中25位患者的研究结果。19位患者的肿瘤结果可评估。19位患者中，所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展，92%的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展。56%的患者此前至少接受过两种治疗但均失败。28%的患者在基线时存在脑转移。

在19例可评估患者中，14例患者出现PR，客观响应率O

RR达到74%（包含confirmed和unconfirmed），疾病控制率达到图：

ZL-1310有效性数据90%。11数据：公司公告、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点整体安全性良好

在2.4mg/kg剂量组观察到DLT（4级短暂性中性粒细胞减少症/血小板减少症）。

25位患者中有5位（20%）发生了3级及3级以上的治疗相关不良事件；3级及3级以上的不良事件最常见的是中性粒细胞减少症，发生于25位患者中的3位（12%）。2位患者（8%）发生了严重的治疗相关不良事件；3位患者（12%）需要降低剂量，没有患者因TEAE而终止治疗。表：

ZL-1310安全性数据1212数据：公司官网、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点再鼎DLL3

ADC临床初步数据优异表：Rova-T、tarlatamab和ZL-1310早中期安全性&疗效对比Rova-TTaratamabZL-1310NCT03319940试验IDNCT01901653NCT02674568NCTO5060016NCT06179069研究阶段入组人数I/II期74I期339I期II期220I期25107治疗线数半衰期二线；三线三线；末线二线三线；末线二线；三线10-14天/5.7天/6-7天研究剂量注射频率MTD0.05-0.8mg/kgQ3W/Q6W0.4mg/kg，Q3W0.3mg/kg0.003-100mg10mg/100mg0.8-2.4mg/kgQ3WQ6W/Q2W未达到////，DLT0.8mg/kg

Q3W//2.4mg/kg组10mg

:90%TRAE率>3级TRAE率疗效88%91%90.7%30.8%整体84%20%整体组100mg

:93%组10mg

:29%38%40%组100mg

:33%DLL3DLL3整体整体10mg100mghigh31%85%high16%

14.30%

12.40%64%

73.50%

69.60%ORRDCRDORPFSOS23.40%51.40%40%70%32%63%74%90%4.6个月

4.4个月

3.7个月

4.0个月

12.3个月

尚未达到

尚未达到4.6个月

4.0个月

3.8个月

3.5个月

3.7个月

4.9个月

3.9个月5.7个月

5.6个月

13.2个月

14.3个月

尚未达到/////13数据：公司官网、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点再鼎DLL3

ADC临床初步数据优异表：2L+

ES-SCLC

–在研产品数据汇总公司药物名称靶点Zai

LabAmgenMRKZelgenZG006MRK/DSI1-DXdGSK/HansohHS-20093MediLinkYL201ZL-1310TarlatamabHPN328DLL3/TCEDLL3

ADC

DLL3/TCEB7-H3/topo1B7-H3/topo1B7-H3/topo1B7-H3/topo10.8,1.6,2.0,2.4mg/kg

10mgQ2WQ3W12,24mgQ2W,

0.1,0.3,1,3,10,剂量8,12mg/kg

Q3W42(12mgcohort)8mg,

10mg/kg

Q3W31(8mg

cohort)2,2.4mg/kg

Q3WQ1W30,60mgQ2W79(ES-SCLCcohort)总人数251005222(SCLC

pts)基线地区患者脑转移比例%之前接受治疗次数(%)1全球全球全球中国全球中国95%中国28%(7)23%54%4%43%19%33%44%(11)36%(9)20%(5)2%//21%50%29%52%/70%17%Median2prior

systemictherapies265%3+33%74%/29%54%19%76%/14%95%之前接受PD-(L)1治疗比例%(n)

92%(23)94%74%14数据：insight、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点再鼎DLL3

ADC临床初步数据优异表：2L+

ES-SCLC

–在研产品数据汇总公司药物名称靶点Zai

LabZL-1310AmgenMRKZelgenZG006MRK/DSI1-DXdGSK/HansohHS-20093MediLinkYL201TarlatamabDLL3/TCEHPN328DLL3/TCEDLL3

ADCB7-H3/topo1B7-H3/topo1iB7-H3/topo1iB7-H3/topo1i0.8,1.6,2.0,2.4mg/kg

Q3W12,24mgQ2W,Q1W0.1,0.3,1,3,10,30,60mgQ2W剂量人数10mgQ2W1008,12mg/kg

Q3W42(12mgcohort)8mg,

10mg/kg

Q3W

2,2.4mg/kg

Q3W9(10,30,60mgcohorts)195031(8mg

cohort)72有效性ORR74%(14/19)40%(40/100)55%(12/22)28%(14/50)67%(6/9)55%(23/42)61%(11/18)4.261%(19/31)68%(49/72)脑转移患者ORRDoR,mosPFS,mos100%(6/6)36%(10/28)/////52%5.76.2///////6.45.99.85.5OS,

mos11.815数据：公司官网、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点再鼎DLL3

ADC临床初步数据优异表：2L+

ES-SCLC

–在研产品数据汇总公

司药品名称靶点Zai

LabZL-1310AmgenTarlatamabDLL3/TCEMRKZelgenZG006MRK/DSI1-DXdGSK/HansohHS-20093MediLinkYL201HPN328DLL3/TCEDLL3

ADCB7-H3/topo1B7-H3/topo1iB7-H3/topo1iB7-H3/topo1i0.8,

1.6,

2.0,

2.4mg/kg

Q3W12,

24mg

Q2W,

0.1,

0.3,

1,

3,

10,剂量10mg

Q2W8,12mg/kgQ3W8mg,

10mg/kgQ3W

2,

2.4mg/kg

Q3WQ1W30,

60mg

Q2W入组人数（安全性可评估）数据25187

(pooled)2024

WCLC522442

(12mg

cohort)2024

WCLC31

(8mg

cohort)2024

WCLC312

(alltumors)2024

ESMO2024

ENA2024

WCLC2024

CSCO安全性Gr

≥3紧急不良事件（

TEAE）Gr

≥3

治疗相关不良事件（TRAE）40%////50%////20%125%17%251%Gr

≥3

白血球减少症Gr

≥3贫血症////0%0%0%8%4%/7%19%29%5%3%//12%7%22%Gr

≥3

血小板减少症//0%7%13%Gr

≥3

淋巴球减少症//0%29%19%Gr

≥3

嗜中性白血球减少症严重不良反应事件(SAEs)严重不良事件/6%58%//17%19%30%24%8%0%0%0%0%0%0%0%0%0%///////////////62%4%///28%细胞因子释放综合征55%2%24%47%10%/46%4%///Gr

≥3

细胞因子释放综合征严重细胞因子释放综合征免疫效应细胞相关神经毒性综合征Gr

≥3免疫效应细胞相关神经毒性综合征严重免疫效应细胞相关神经毒性综合

征间质性肺病////8%0%/0%0%0%/////////12%2%1%/Gr

≥3

间质性肺病///由于治疗相关不良事件而停药7%6%/17%due

to

TEAEs4%由于治疗相关不良事件起的剂量中断/减少8%

/12%27%21%/

8%/36%dose

delay

/14%reduction

due

to

TE1A6Es/33%/

15%数据：公司官网、中信建投DLL3：SCLC领域高潜力靶点再鼎计划开展多项后期临床试验

鉴于ZL-1310在Ia期研究中有着非常不错的疗效，并且可控的安全性也提供了探索联合治疗的空间，未来ZL-1310也有希望在前线治疗中验证更广泛的适用性。此外，有关ZL-1310的研究在美国和中国同步开展，保障了中美同步研发的进度，为ZL-1310后续在美国的监管注册减少阻碍。这也从侧面说明了再鼎医药对ZL-1310的全球开发有着清晰的规划。

目前，再鼎医药已计划在2025年开展ZL-1310联合阿替利珠单抗和化疗一线治疗SCLC的剂量递增研究。适应症药物临床试验前I期II期2024/2025年初：剂量拓展/优化2L

SCL