缬沙坦氨氯地平片溶出度研究

前言高血压疾病是目前常见的心血管系统疾病之一，是以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征，可伴有心、脑、肾等器官的功能的损害。很多高血压患者需要使用两种甚至两种以上的降压药才能使血压保持在稳定的状态[1]。因此，他们需要联合使用降压药物进行治疗，既可增强药效，也可减少药物的不良反应，从而使得血压保持稳定，提高病人的依从性，提高药物的疗效。缬沙坦氨氯地平片为缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的复方制剂，氨氯地平是长效钙拮抗剂(calciumchannelblockers，CCB)，缬沙坦为血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker，ARB)，CCB联合ARB可以起到较好的降压作用[2-3]，也是常用的联合用药[4-7]。缬沙坦在水中几乎不溶，其原料药会对药物制剂的溶出速度产生影响，且影响药物的药效质量；因药物的溶出会对体内药物的吸收浓度产生影响，溶出度试验已成为评价和控制药物制剂质量及生产工艺的指标之一[8]。药物的溶出度是指固体、半固体药物制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度。药物通过口服进入机体，在胃肠道内短暂停留然后崩解溶出，通过小肠吸收进入血液循环，从而发挥全身作用，最后通过肾脏排泄清除有害物质，使有害物质排出体外。其作用大小主要由口服药物剂量浓度的高低、体内有效浓度的高低、有效成分被吸收进入体内多少以及有效成分的性质决定的，其中溶出度是药物发挥有效作用的重要部分，它的高低将直接影响药物能否进入血液并在规定时间内达到安全有效的血药浓度的重要因素[9]。溶出度试验方法是一种通过在体外溶出条件下的吸收程度来模拟口服药物在体内崩解并吸收的情况来控制药物的质量的重要方法。

药品概述缬沙坦氨氯地平片是进入国家基本药物目录的唯一一个单片复方降压药[10]。缬沙坦氨氯地平片是由血管紧张素受体拮抗剂（ARB）缬沙坦和钙离子通道拮抗剂氨氯地平组成的单一复方降压药，适用于缬沙坦或氨氯地平单种药物治疗不能得到有效控制血压的病患[11]。缬沙坦氨氯地平片属于比较强效的降压药物它的效果非常显著，降压作用比较缓和且持久。对血管有很大的选择性，可舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压。在作用机制方面，两种药物互补，两种药物联合使用，有利于使血压达到稳定及降低并发症的发生率[12]。缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体抗结剂。它可以有效控制血管紧张素Ⅱ发挥疗效，从而舒张血管，使血液的容纳量增加，从而降低血压。长时间采用缬沙坦，可提高对心室的改善，血管重塑速度也可得到提升，保护肾、脑、心等重要器官，此药物具有良好的耐受性，被称为高血压病治疗的理想药物。其对降低心力衰竭、心绞痛等疾病的发生率有显著的效果。氨氯地平是钙离子拮抗药物，是常见外周动脉血管扩张剂之一，其可对血管平滑肌直接作用，利用外周动脉扩张，使心脏负荷、外周血管阻力减低，进而达到血压降低目的。对于每种类型的高血压患者而言，可采取单一药物或者联合药物进行有效治疗。据有关资料显示，氨氯地平不仅有良好的降压效果，同时可以降低心脑血管并发症发生率，针对老年患者、冠心病患者、糖尿病患者等均具有一定成效[13]。据有关资料显示，缬沙坦氨氯地平片在不良反应发生率方面，相对于普通单药治疗的氨氯地平或者缬沙坦更低[14]。建立溶出度试验的目的为了对药物进行有效的质量控制通过建立溶出度试验对药物的稳定性进行研究，还可以根据溶出度的结果体现出药物的工艺制备过程，为更好的研究药物的粒径等自身因素对药物质量的影响，从而提高药物的内在质量。溶出度试验还可为了新药的研制和新剂型的开发起主导作用，使我国药品质量达到先进国家的水平。溶出度试验方法的建立为了对缬沙坦氨氯地平片内在质量进行评价，我们通过查阅国内外相关文献建立了溶出度试验方法[15]。篮法主要用于胶囊剂和缓释制剂。由于篮法在试验过程中对于一些特殊的药物制剂的溶出有阻碍尤其是粘性药物制剂容易堵塞筛网，不适用于崩解后药物颗粒下沉的片剂或粘性药物容易堵塞筛网的制剂。篮法虽应用范围较广，但它在粘性的药物易堵塞网孔的问题上难以克服为此我们推出了桨法。桨法克服了篮法的诸多不足。适用于崩解型药物，如：片剂、胶囊剂、丸剂。它广泛应用，适用性强。但对于漂浮制剂不适用，制剂在杯中的位置影响溶出。为了减少溶出介质的体积我国药典推出了小杯法，它的功能与桨法相同但在使用过程中可节约资源。主要适用于小剂量的片剂、胶囊剂、丸剂。小杯法主要检测灵敏度低的药物溶出度。但它由于测定结果不准确，因此此种方法不常应用。为了克服栓剂和缓控释制剂在溶出过程中的困难我国药典推出了桨碟法。随着透皮制剂的迅速发展我国药典也相继推出了转筒法，由于这两种方法应用较少在实验过程中仍然存在许多问题。到目前为止我国药典共收载了五种方法，其中第二法较常应用。综上所述，通过收集查阅缬沙坦氨氯地平片在国内外相关文献,我们选用桨法[16]，作为该药物的溶出度试验方法。我们选用的仪器有：电子天平、高效液相色谱仪、pH计、溶出仪、量筒、移液管、量瓶。取待测片剂，按照标准操作方法，以乙腈-水-三氟乙酸（1000∶1000∶4）为流动相，流速为每分钟1.2mL，波长为230nm，柱温为40℃。以磷酸盐缓冲液（pH6.8）1000mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶出液10mL，用聚四氟乙烯膜滤过，弃初滤液，取续滤液作为供试品溶液。采用高效液相色谱法测定溶出度。溶出度试验条件的优化为了更好的对缬沙坦氨氯地平片内在质量进行评估，通过以下几方面对溶出度试验条件进行优化。4.1溶出介质的选择为了体现溶出度结果的准确性我们对溶出介质有一定要求，溶出介质的选择必须根据人体胃肠道环境的条件和该药物固有的理化性质来选择合适的溶出介质，且溶出介质的量应多配制1000～2000mL。对于纯化水应进行脱气处理，以防止空气吸附在药物或颗粒表面而产生气泡影响药物的溶出度结果。具体处理方法为：使用真空脱气机进行脱气，脱气机进液后待温度上升至40℃后脱气40分钟左右则完成脱气或采用煮沸的方法进行脱气处理。综上所述，在缬沙坦氨氯地平片溶出介质的选择中为了模拟人体的胃肠道我们选择pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质。因缬沙坦氨氯地平片溶出介质在未脱气的情况下进行溶出实验过程中溶解的气体容易产生气泡，会影响溶出度结果的准确性，所以我们在实验前选择先将纯化水进行脱气处理再配制溶出介质。4.2转速的选择通过参考各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速，转速的选择应该严格按照规定的标准设置，一般情况下，大多数药物制剂的转速规定在50～100r·min-1。转篮法以100r·min-1为主；桨法以50r·min-1为主。药物制剂的溶出速度随着转速的增加而增大若转速过大则会影响药物溶出度结果的真实性。一般溶出度试验每批应取6个样品同时进行测定，待测样品取样时必须通过标准规定的滤膜进行过滤，避免有尚未崩解完全的药物颗粒或正在崩解的药物颗粒影响溶出度的准确性[17]；在投放药物时药物制剂掉落的位置应处于溶出杯的特定位置，如果掉落的位置紧贴着杯壁则可能会造成溶出结果RSD值偏大[18]。综上所述，为了避免转速过快或过慢所导致的药物溶出度不佳而影响溶出度结果的真实性，因此我们对缬沙坦氨氯地平片的转速要求设定在75转来进行溶出度试验。造成溶出差异的干扰因素通过参考翻阅国内外各种相关文献得到在药物溶出度试验中会出现以下干扰溶出度结果的因素，除了药物自身，主要有溶出度仪器自身性能和实验人员是否严格按照标准操作的方法规范试验以及环境因素等(如仪器的工作环境、噪声、震动)。我们应该定期对溶出度仪进行一次校准检验，将溶出度仪本身和环境因素的影响降低[19]。5.1药物自身的因素药物自身的溶解度对药物的溶出度有很大的影响，一般对于难溶性药物来说，因其在溶出介质中溶解度较低，所以容易出现溶出度不合格的问题，为此，我们在制备药物的过程中除了要考虑药物自身的性质外，还应对药物中所加入的其他赋形剂或辅料进行简单评估。为了改善难溶性药物的溶解度，可适当的加入表面活性剂或改变药物的晶型，另外还有药物的表面积、晶型[20]、结构、处方、剂型[21]、辅料、药物相互作用、制剂的崩解、总面积的大小和表面活性剂[22]等方面的因素也会对药物的溶出产生影响。大剂量表面活性剂会改善片剂润湿性，降低界面张力，提高溶出和吸收性能，常用的有聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等[23]。通过研究表明我们选择交联聚维酮和十二烷基硫酸钠共同作为缬沙坦氨氯地平片制备过程中的崩解剂，使该药物在体内能够更好的溶出。5.2溶出介质根据检索万方数据库、知网数据库等，查阅到除非有特别严格的规定，溶出介质必须是脱气处理过得到的，因为不管是从给定的压力下或者是在任何的温度时，在液体中总会有少量的气体存在。而在我们进行的溶出度试验中，少量的气体的存在就会使实验的结果发生巨大的改变[24]。除此之外，这种微乎其微的小气泡会聚集在溶出杯上以及让药片不沉入杯底。对药物溶出度产生影响的还有介质的pH的高低、体积以及温度等。5.3温度为了使溶出介质的温度达到规定的范围，每次试验之前需要提前预热温度，介质倒入溶出杯后用经校验的温度计测定溶出杯内溶出介质的温度，溶出介质的温度应保持在37℃左右[25]，每只溶出杯之间的温度差异应小于0.5℃之内。为了降低溶出杯之间的温度差异，水浴温度应保持在37.5℃左右，并保证足够的平衡时间。5.4取样位置由于药物从溶解到完全溶解之间会出现浓度差异，在靠近杯底处药物的浓度最高，液面处的药物浓度最低。在两个极端取样时会导致溶出差异的发生。因此，为了避免溶出差异的发生，我们需要通过对取样针高度的调节来降低取样时样品之间的浓度误差。结语由于缬沙坦的溶解度主要依赖于pH，基本不溶于水，当pH小于7时该药物微溶，当pH接近7时该药物在胃肠道中可溶，这些特殊的理化性质会导致制备的缬沙坦氨氯地平片溶出度效果不佳，因此，需要对它的溶出度进行检测。随着我国科学的不断进步与发展，药物溶出度的测定已经得到大家的认可与重视。为了提高该药品的质量，我们必须要遵循药物研究的基本原则，保障药品符合一致性要求。为此，我们除了要选择比较先进智能的新型溶出设备外，还应结合药物的基本性质选择更加合适的溶出度测定方法，这对缬沙坦氨氯地平片药物今后的研究以及该药物的临床应用都具有发展前景。参考文献[1]张军.缬沙坦治疗原发性高血压的临床疗效[J].临床合理用药,2015,8(10C):55-56.[2]国家卫生计生委合理用药专家委员会．高血压合理用药指南[J].中国医学前沿杂志(电子版),2017,9(7):28-126.[3]徐向宇.缬沙坦联合氨氯地平治疗社区老年原发高血压合并糖尿病的价值评价[J].当代医学,2019,25(4):170-171.[4]黄粤锋,陈钰仪,肖惠珍,等.高血压联合治疗优化方案探讨[J].中外医疗,2008,27(18):30-31.[5]胡靖.老年高血压患者用药情况的分析与研究[J].北方药学,2017,14(11):181-182.[6]张妮,刘蔚.门诊高血压患者联合用药的调查分析[J].中国临床医生杂志,2015,43(6):48-50.[7]JIAGX,YUJM,LINFL,eta1.InvestigationofdrugnewlydiagnosedhypertensiveoutpatientsinsecondaryandtertiaryhospitalsinChina[J].ChineseJournalofHypertension,2013，2l(9):843-847.[8]魏农农,王霞,苏敏.药物溶出度试验方法研究进展[J].中国新药杂志,2013,22(10):1119-1124.[9]薛强.溶出度的测定和评价方法[J].中外医疗,2008,35:73-74.[10]董萱等.缬沙坦氨氯地平片处方工艺筛选及溶出度评价[J].南京工业大学学报,2012,34(4):128-132.[11]RahnlanN,NasmlHM.Validatedspectrophotometricmethylsforthedeterminationofamlodipinebesylateindrugfonnulatiomsing2.3-dichloro5.6-dicyano1,4-benzoquinoneandascorbicacid[J].JPharmBiomedAnal,2003,31(2):381-392.[12]林海勇.降压药物联用方案的比较和评价[J].世界最新医学信息文摘,2015,15(27):83-84.[13]刘刚.缬沙坦联合苯磺酸氨氯地平与氢氯噻嗪对高血压伴阵发性房颤患者心功能及血清炎性因子水平的影响[J].医学临床研究,2018,35(10):2026-2027.[14]陈道旭.用缬沙坦氨氯地平片对老年高血压患者进行治疗的效果分析[J].当代医药论丛,2017,15(22):90-92.[15]赵悦清,周仕海,柳文洁,等.口服固体制剂溶出方法建立和验证的技术探讨[J].药学学报,2018,53(2):202.209.[16]谢沐风.如何科学,客观地制订溶出度试验质量标准[J].中国医药工业杂志,2012,43(3):A23-A32.[17]SWARBRICKJ,BOYLANJC.制剂技术百科全书(第一、二、三卷)[M].王浩,侯惠民,译.北京:科学出版社,2009.[18]BAIG,Armenantepm.Hydrodynamic,masstransfer,anddissolutioneffectsinducedbytabletlocationduringdissolutiontesting[J].JPharmSci,2009,98(4):151l-1531.[19]唐素芳.药物溶出度测定中的影响因素分析[J].天津药学,2009,21(1):72-73.[20]WENZELT,STILLHARTC,KLEINEBUDDEP,et