缺血性脑血管病患者卵圆孔未闭多模态影像学诊断的研究进展

缺血性脑血管病患者卵圆孔未闭多模态影像学诊断的研究进展【摘要】隐源性脑卒中患者数量占缺血性脑卒中患者数量的30%以上，其中近半数与卵圆孔未闭（PFO）密切相关，故而对PFO进行精确诊断非常关键。目前，常用的超声检查方法包括经食管超声心动图（TEE）、增强经胸超声心动图（c-TTE）和增强经颅多普勒超声（c-TCD），但上述方法各有优劣性，即使被作为诊断金标准的TEE也存在半侵入性及部分患者不能充分完成Valsalva动作的局限性。近年来，随着无创性冠状动脉CT血管成像（CCTA）技术广泛应用，其在诊断PFO的优势值得关注。特别是，联合应用上述检测方法的多模态影像学诊断有望提升PFO诊断的精确性，但在临床上还未受到重视。因此，本文将围绕相关研究进展进行综述，以期促进临床医师对PFO诊断新方法及多模态影像学诊断方式的认识及实际应用。【关键词】卵圆孔未闭；缺血性脑血管病；CT血管成像；超声检测；多模态影像卵圆孔是胎儿时期心脏房间隔中部的一个生理性通道。多数胎儿在出生后数天至数月内，随着肺循环血流增加和左心房压力升高，房间隔的原发隔和继发隔融合而使卵圆孔自行闭合。如果超过3岁仍未闭合形成的裂隙样结构称为卵圆孔未闭（patentforamenovale，PFO）。PFO是成年人最常见的先天性心脏病之一，发病率约为27%，多数无症状［1］。但越来越多的研究发现，PFO与隐源性脑卒中密切相关，60岁以下隐源性脑卒中患者的PFO检出率高达50%［2］。如果PFO合并房间隔膨胀瘤或静息状态下存在大量的右向左分流（right-to-leftshunt，RLS），脑卒中的发生风险则会明显增加［3-4］。此外，PFO与短暂性脑缺血发作、偏头痛、头晕、晕厥及癫痫发作等神经系统发作性疾病有关，其发生机制可能与未闭的卵圆孔所伴有的RLS所致的反常栓塞、静脉系统中的异常成分（微栓子或某些血管活性物质）引起颅内动脉痉挛以及动静脉血液混合致血液含氧量不足等相关［5-6］。临床诊断PFO的方法主要包括经食管超声心动图（transesophagealechocardiography，TEE）、经胸超声心动图（transthoracicechocardiography，TTE）、增强经胸超声心动图（contrasttransesophagealechocardiography，c-TTE）、增强经颅多普勒超声（contrasttranscranialDoppler，c-TCD）和冠状动脉CT血管成像（coronaryCTangiography，CCTA）［7-9］。TEE目前仍是临床诊断PFO的金标准。然而，由于TEE半侵入性以及部分患者难以充分完成激发试验的Valsalva动作，使其应用受到一定的限制。随着心脏CT技术的不断发展，CCTA作为一种无创性成像方式，能够精确评估PFO的解剖特征，为PFO诊断提供了新的视角，有望成为TEE的一种可靠补充手段，尤其适用于存在TEE禁忌或不耐受的患者［10］。因此，本文系统梳理了目前临床常用的PFO诊断方法的优势与局限性，并综述了多种影像学技术的多模态诊断策略及其进展，以期促进临床医师对PFO诊断新方法及多模态影像学诊断方式的认识及实际应用。一、PFO的检测方法（一）c-TCD经颅多普勒超声是检测颅内动脉血流速度的无创性手段。c-TCD通过肘前静脉注入生理盐水和少量空气的混合物，检测大脑中动脉内微栓子信号，从而评估从右心房向左心房分流的严重程度。48%的PFO患者在静息状态下观察不到分流现象，需要激发试验诱导分流以增加PFO诊断的准确性［11］。激发试验可通过提高右心房压力达到提高RLS检出率的目的［12］。常用的激发试验包括咳嗽、屏气、Valsalva动作、腹部按压和下腔静脉压迫，其中，Valsalva动作最为常用。临床上根据在单侧大脑中动脉所检测出的微栓子信号数量和形态进行分级，以评定RLS的程度［13-14］。研究表明，c-TCD在检测RLS方面具有较高的灵敏度和特异度［15］。一项涵盖1968例患者、纳入27项前瞻性研究的荟萃分析显示，与TEE相比，c-TCD评估心内RLS的敏感度为97%，特异度为93%［16］。另有一项2024年的荟萃分析显示，c-TCD诊断PFO相关RLS（PFO-RLS）的敏感度为91%，特异度为87%［17］。需要注意的是，c-TCD阳性仅提示存在RLS，并不能明确是否由PFO引起。房间隔缺损或肺动静脉畸形相关的肺内分流均可能导致假阳性结果。当然，肺动静脉畸形比例相对较低（仅为1%），99%的3级及以上的微栓子信号仍来源于心内RLS。c-TCD诊断PFO的优势：（1）具有敏感度高、无创性、操作简便和成本较低的特点，适用于PFO的筛查；（2）对RLS可进行半定量评估。当分流程度较大时，多普勒测速频谱上可能无法识别单个微栓子信号，这种现象被称为“窗帘效应”，是重度RLS的标志，并可能与隐源性脑卒中的发生密切相关［18］。c-TCD诊断PFO的局限性：（1）无法提供心脏解剖信息（如PFO的位置和大小），不能直接观察分流来源［16］。（2）诊断PFO的特异度相对略低，但可以通过限定微泡的出现时间来区分。从肘前静脉注射的微泡经心内分流到大脑中动脉的时间约为11s，而经肺循环到达的时间约为14s［19］，但考虑到肺内和心脏分流途径之间可能存在重叠，精确的时间窗难以定义。（3）临床操作者的经验水平和患者Valsalva动作的执行质量均会直接影响分流状态检测的准确性。例如，因c-TCD依赖多普勒效应和声束入射角度，过大的入射角度可能导致多普勒信号被低估或无法检测。因此，为最大限度地提高信号质量，应尽可能减小声束的入射角度［20］。（4）部分个体（尤其是老年女性）可能因颅骨厚度或密度过高导致颞窗通透性不良，影响信号质量，甚至不能检测到血流［21］。c-TCD因具有无创性、经济性、操作便捷性及较高的敏感度，被认为是临床筛查PFO-RLS的一线无创筛查工具。对于疑似发病与PFO相关的缺血性脑血管病患者，c-TCD是重要的初步诊断步骤。若需进一步明确PFO的存在及其解剖特征，则需要联合其他影像学检查进一步诊断。（二）c-TTETTE可以通过二维超声观察房间隔结构，以寻找卵圆孔处的裂隙样或隧道样结构。然而，常规TTE对PFO的检测能力有限，敏感度仅为46%，特异度为99%，极易漏诊［22］。c-TTE是一种结合了右心声学造影技术的无创性检查，结合Valsalva动作，可较TTE明显提高PFO的检出率，并且可对PFO的分流程度进行半定量分级评估［23-24］。c-TTE检查通常在静息状态和Valsalva动作后分别注射生理盐水，在右心房充分显影后3~5个心动周期内记录左心腔微泡数量。如果微泡延迟出现（大于5个心动周期），则需警惕肺动静脉瘘的可能性。若静息状态下出现RLS，则认为是持续性RLS；若静息状态下无分流，仅在Valsalva动作后出现分流，则认为是一过性RLS。Khan等［8］的Meta分析纳入了35项研究，包括同时接受c-TTE和TEE评估右向左心内分流的4209例患者，结果显示，c-TTE的敏感度为73%，特异度为94%。随着现代超声心动图技术的发展，应用谐波成像技术的c-TTE可以提高检测RLS的灵敏度和整体图像质量。与传统基波成像c-TTE相比，采用谐波成像技术的c-TTE检测RLS敏感度为82%，特异度为95%，表现出更高的诊断效能［8］。c-TTE诊断PFO的优势：（1）c-TTE是一种无创性检查，患者耐受性良好，并可直观显示心腔内微气泡的穿隔活动，从而准确判断分流来源，具有较高的特异度。因此，c-TTE已被推荐为PFO诊断的常规筛查方法［7,25］。（2）半定量评估。通过分析静止单帧图像中左心腔内微泡的数量，将RLS分流程度划分为0~3级［26］。c-TTE诊断PFO的局限性：（1）成像质量依赖性。c-TTE的准确性受成像质量影响，如患者超重或患有慢性阻塞性肺疾病，可能难以区分心腔内的造影剂微泡及正常结构，导致假阴性结果。（2）操作者及患者配合依赖性。检查结果依赖于操作者的经验以及患者的配合程度（Valsalva动作的完成质量）。（3）c-TTE诊断PFO的敏感性相对较低。（4）不能清晰地显示PFO解剖结构。c-TTE因分辨率和观察角度的限制，难以清晰呈现PFO的解剖结构，仅能通过观察RLS的血流来间接推断其存在［27］。c-TTE作为PFO的无创筛查工具，具有特异度高、操作便捷、耐受性良好的优势，可评估分流的严重程度。但c-TTE诊断PFO-RLS敏感性有限，无法精确显示PFO的精细解剖结构，且结果易受患者配合程度及操作者经验影响，有必要联合其他PFO检测方法来提高诊断精确度。（三）TEETEE是将超声探头置于食管内，使其紧贴心脏，从而避免胸壁和肺部气体干扰，清晰地显示房间隔的细微结构［28-29］。在TEE的基础上结合声学造影和Valsalva动作可进一步提高诊断能力。随着技术的进步，三维TEE能够直接实时显示PFO的形态及其与周围结构的关系，并阐明心动周期中缺损大小的动态变化，可从任意角度对PFO隧道的入口、出口及隧道长度进行直接测量，能够较二维TEE提供更高质量的解剖图像［30］。TEE诊断PFO的优势：（1）解剖结构显示清晰。TEE能够清晰地显示原发隔与继发隔的位置关系以及心房间分流的位置和大小，可以精确测量PFO的解剖结构，如左心房入口直径、右心房入口直径及隧道长度等。TEE不仅能够检测PFO合并存在的结构异常，而且能识别出栓塞来源，例如左心耳血栓、心脏肿块等［28,31］。若观察到卵圆窝膜活动度增加时，则高度提示PFO与脑血管缺血事件之间存在密切关联［32-33］。（2）动态功能评估。结合声学造影，TEE可以实时监测微泡分流情况及数量，从而指导临床决策［34］。TEE诊断PFO的局限性：（1）TEE作为一种半侵入性检查，常面临患者拒绝的困境。此外，部分患者由于不明原因的吞咽困难、活动性食管疾病、食管静脉曲张或近期食管手术史等原因无法进行TEE检查［35］。（2）因TEE检查需将不同尺寸和规格的食管探头置入食管或胃中，该操作可能导致不同程度的并发症，如牙齿松动、咽喉部撕裂伤、吞咽疼痛等。据统计，TEE相关的并发症发生率为0.4%~1.4%，其中严重并发症的发生率为0.2%~0.5%［36-37］。（3）存在假阴性的风险。本检查需要在空腹状态下进行，此时右心房压力降低可能导致左右心房压力梯度减小，加之食管探头影响，部分患者难以顺利完成Valsalva动作，影响RLS的准确评估［29］。（4）检查结果受操作者经验和水平影响。如操作者不能精确调整探头角度（如多平面角度45°~60°观察房间隔）则可能会影响结果的准确性。因此，虽然TEE结果在目前被认为是诊断PFO的金标准，但是在应用方面还不理想，仍需探讨更为完善的诊断方法和策略。（四）CCTA近年来，随着多探测器CT技术的进步，非侵入性心脏成像技术不断取得新的突破。CCTA通过提供详细清晰的图像，从而全面评估冠状动脉、心肌、瓣膜、房间隔和室间隔等心脏解剖结构，以及主动脉弓和胸主动脉的状况。缺血性脑血管病与缺血性心脏病并存现象较为常见。研究表明，与无冠状动脉病变的缺血性脑血管病患者相比，合并冠状动脉病变的缺血性脑血管病患者发生心脑血管事件及死亡的风险显著增加［38-39］。因此，对于隐源性脑卒中或怀疑脑心疾病患者（如可疑心源性脑卒中和血栓栓塞、缺血性脑血管疾病患者同时存在冠状动脉缺血症状等情况），CCTA的应用日益增多。随着CT设备参数的提升，脑心联合CTA检查逐渐应用于临床，并已成为一站式检测心脑血管病变的主要技术手段。与分次进行头颈动脉和冠状动脉CTA检查相比，脑心联合CTA检查仅需单次注射对比剂，具有检查效率高、辐射剂量低的优点，为临床提供了更全面、更高效的血管评估手段［40］。在CCTA或脑心联合CTA检查过程中，发现其对PFO具有重要的诊断价值，为脑卒中患者病因的探寻提供了重要的额外益处。CCTA的图像重建以R-R间期为基准，并将R-R间期的0%定义为心房收缩起始。为确保冠状动脉成像质量，图像重建主要选取R-R间期内的2个高峰期进行，即收缩中晚期（30%~40%）和舒张中期（60%~80%）。相应的PFO断标准：（1）在房间隔中央区域存在皮瓣；（2）存在房间隔内通道结构；（3）通道内对比剂喷射入右心房。当图像同时满足（1）和（2）或同时满足（1）和（3）时则诊断为PFO［41］。有研究证实，具有喷射流的通道结构的诊断性能在统计学上优于单独的通道结构［42］。在以TEE为参考的研究中，Kim等［43］研究显示，单期心脏CT诊断PFO的敏感度和特异度分别为73.1%和98.4%。Lee等［44］研究表明，全心脏周期心脏CT诊断PFO的敏感度为89.4%，特异度为92.3%，考虑到重建CT图像的时间和成本，仅在R-R间期的60%和70%重建也有较高的灵敏度（81.8%）。CCTA通过结合多时相重建和精细后处理分析技术，实现了对PFO解剖结构的精确测量，包括原发隔所构成的卵圆孔瓣的长度，PFO的宽度、高度，继发隔的长度、厚度，以及卵圆窝直径等。已有研究证实，CCTA诊断PFO的准确率及测量PFO的解剖细节能力与TEE具有高度的一致性［45-46］。CCTA诊断PFO的优势：（1）清晰显示解剖结构。CCTA具备较高的时间与空间分辨率，可清晰显示PFO的形态、隧道长度、开口宽度等细微解剖特征。（2）客观性强。该检查操作流程具有标准化特点，不受操作者技术差异的影响。（3）具有无创性。与TEE相比，CCTA避免了腔内探头置入所致的不适感，患者耐受性良好。CCTA诊断PFO的局限性：（1）功能性评估相对不足。CCTA检查无法诱发Valsalva动作，主要是检测静息状态下PFO的左向右分流，而TEE、c-TTE则是检测PFO的RLS［47］。在整个心脏周期中左心房压力通常高于右心房压力，但由于右心房收缩发生在左心房收缩前几毫秒，即使主要为左向右分流时，但仍可能存在短暂的右向左压力梯度。研究表明，当大多数PFO患者存在RLS时，左向右分流是常见的［48-49］，因此，隐源性脑卒中患者的左向右分流率高于普通人群。另外，目前关于PFO的左向右分流与隐源性脑卒中之间的联系尚不清楚。（2）CCTA图像无法实现对PFO结构和分流的实时动态观察，且扫描触发延迟时间及心动周期时相的选择也会对PFO的诊断结果产生影响。（3）存在电离辐射，不适合孕妇等对辐射敏感的人群反复检查。（4）对碘剂过敏或肾功能不全的患者存在使用禁忌和风险。随着CCTA，特别是脑心联合CTA的日益广泛应用，其在心脑共患疾病的诊断与风险筛查中发挥着独特且关键的作用。CCTA作为一种无创检查方法，具有检查速度快、客观性强、时间及空间分辨率高等优点，且在检测PFO方面具有较高的敏感度及特异度，可显示房间隔的解剖细节及心房之间分流的情况，为PFO的临床诊断提供帮助。但CCTA不能动态评估静息态或Valsalva动作下PFO的结构及分流情况。因此，仍然需要更大规模的前瞻性研究来确定CCTA在诊断PFO中的作用。二、多模态影像对PFO的诊断价值TEE可以清楚地显示PFO的解剖细节，c-TCD和c-TTE具有无创简便性，CCTA可以无创、客观地显示PFO的解剖特征。但上述检查存在各自的优缺点。因此，联合应用上述多模态影像学技术的策略将有利于提高PFO的诊断水平。（一）c-TCD和c-TTE的联合应用c-TCD联合c-TTE检查策略弥补了c-TTE会受到肺气过多、肥胖等因素的限制导致检出率较低，及c-TCD受颞窗透声窗狭窄的限制且不能直接观察到心脏及大血管解剖结构及功能的缺陷，从而提高对微泡监测的敏感性。c-TCD还可以直接显示脑动脉血流信号，反映脑血管的功能状态，进而对脑血管闭塞的程度及范围进行评估。一项比较c-TCD、c-TTE在诊断PFO-RLS作用的荟萃分析指出，二者均具有较高的诊断价值，虽然c-TCD诊断PFO-RLS的敏感度高于c-TTE，但c-TTE的特异度高于c-TCD［17］。二者联合应用可极大提高诊断PFO-RLS的全面性和准确性，实现了高效、无创的功能筛查。研究发现，c-TCD联合c-TTE可以准确判断RLS来源及严重程度，并具有较高的敏感度和准确度［50］。马杰等［51-52］以TEE为诊断金标准比较800例高度疑似PFO的患者联合筛查手段的检出效率，结果发现，c-TCD联合c-TTE诊断PFO的敏感度为97.9%，准确度为98.0%，其表现均优于单独使用c-TTE。Lu等［53］将隐源性脑卒中人群分为c-TTE组和c-TCD联合c-TTE组，其中c-TTE诊断PFO的敏感度、特异度、阳性似然比和约登指数分别为81.25%、96.97%、26.82和0.78，c-TCD联合c-TTE的相应数值分别为100%、96.15%、25.97和0.96，后者相关数据均优于c-TTE组，提示c-TCD联合c-TTE可提高隐源性脑卒中患者PFO诊断的敏感度和特异度。Yao等［54］前瞻性地纳入423例临床高度怀疑RLS的患者，并将其分为c-TCD组和同步多模态超声组（同时进行c-TCD和c-TTE检查），结果显示，同步多模式超声组的Ⅱ级分流阳性率（22.0%vs10.0%）、Ⅲ级分流阳性率（12.7%vs10.8%）及总阳性率（82.1%vs74.8%）均高于c-TCD组。Li等［55］的研究进一步证实，c-TCD与c-TTE同步检查PFO的检出率是单独c-TCD的2倍（69.5%vs31.6%），比单独c-TTE高了12.8%，且对于不同级别RLS，c-TCD与c-TTE同步检查的检出率同样高于c-TCD或c-TTE单独检测。以上研究结果均说明，c-TCD联合c-TTE具有协同效应，可以显著提高PFO-RLS的检出率及诊断准确性。此种多模态超声检测方式具有安全、有效、可重复的特点，可从心脑2个角度评估PFO及其异常分流情况，可用于不明原因型脑卒中以及偏头痛等相关疾病的病因筛查。但两者联合仍不能明确PFO的解剖细节。（二）TEE联合c-TTE或/和c-TCDTEE能够清晰地显示PFO的细微结构，但对PFO-RLS的识别能力相对有限。与尸检、手术或心导管检查相比，TEE诊断PFO的敏感度和特异度分别为89.2%和91.4%，存在约10%的假阴性，这可能与TEE检查过程中患者Valsalva动作不够充分有关［56-57］。研究表明，TEE测量的PFO大小、长度以及原发隔活动度与c-TTE检测的分流等级均呈正相关［58］。多项国内研究表明，采用多模态超声（TEE联合c-TTE）可全面准确地评价PFO的功能学及形态学特征［59-60］。在临床上怀疑存在PFO的情况下，TEE和c-TTE、c-TCD作为互补的联合检查手段有助于观察PFO的形态结构特征，较单独TEE检查更易区分心脏内血液异常分流情况，从而提高对PFO-RLS的检出率，并能对RLS进行半定量分级［61］。Yang等［62］对102例临床高度怀疑PFO的患者同时进行了c-TCD、c-TTE和TEE检查，结果显示，在经c-TTE检测出较大分流的患者中，TEE在44%的病例中出现假阴性结果并低估了分流程度。鉴于此，该研究建议应联合应用c-TCD、c-TTE、TEE检查来诊断PFO，而非仅依赖TEE，以期有效降低假阴性率［62］。另有学者建议将c-TCD作为筛查RLS的首选方法，随后利用c-TTE评估分流程度，最终通过TEE评估PFO解剖特征及其周围结构［63］。此种模式为临床医师未来诊断PFO提供了更实用和更适宜的策略，但仍需进一步的大样本试验加以证实。需要注意的是，部分患者因各种原因无法实施TEE检查从而影响PFO的精确诊断，特别是TEE具有的侵入性问题成为其应用的主要限制。另外，该检查手段常因需要麻醉而导致患者耐受性相对较差，常见于儿童和呕吐反射敏感者，部分患者因此而拒绝检查。此外，操作过程也可能引发不同程度的并发症，且存在食管病变等禁忌证。因此，需要探索其他检查策略以提升PFO诊断水平。三、讨论CCTA具有无创、高效及客观性的特点，可清晰地显示PFO的解剖结构，并可在一定程度上显示分流情况，对于无法进行TEE检查的患者可选择CCTA检查以提供相关诊断信息。因此，CCTA联合c-TTE和c-TCD所构建的无创性多模态影像学技术有望进一步提升PFO的诊断水平，并可能为扩展PFO的精确诊断范围提供新的诊断模式和策略。但目前还缺少相关研究，未来需要开展更深入的研究，以证实该联合诊断方法的准确性及可靠性。总的来说，作为不明原因型脑卒中或隐源性脑卒中半数以上的病因——PFO［64］的精确诊断非常重要，目前的多种临床诊断方法各具优劣性。c-TCD操作简便且灵敏度高，是筛查PFO的首选，但难以提供解剖细节。c-TTE无创且便捷，能够半定量评估心内分流，但其灵敏度有限。TEE作为诊断的金标准，能精确评估PFO的结构，但侵入性是其主要限制。CCTA在临床上已广泛应用，可在评估冠状动脉的同时初步筛查PFO并评估其形态，但其诊断依赖于特定的扫描时机。对于无法配合完成Valsalva动作者，则难以动态捕捉分流。多模态影像学技术可通过融合不同影像学检查各自优势来弥补单一影像学检查在疾病诊断中的局限性，从而显著提高疾病诊断的准确性和可靠性。特别是无创性多模态检查方案，即CCTA联合c-TTE和c-TCD，兼具清晰显示PFO的解剖特征、可进行PFO-RLS功能学评估以及无创性优势，有望展现出更好的诊断价值和前景，但还需要加强相关研究，以期构建一个精准、高效、易被接受的PFO诊断与风险评估体系。参考文献1ClarkeNRA,TimperleyJ,KelionAD,etal.TransthoracicechocardiographyusingsecondharmonicimagingwithValsalvamanoeuvreforthedetectionofrighttoleftshunts[J].EurJEchocardiography,2004,5(3):176-181.2KentDM,WangAY.Patentforamenovaleandstroke:areview[J].JAMA,2025,334(16):1463-1473.3徐亮,周畅,李洁,等.中青年卵圆孔未闭持续性右向左分流与隐源性脑卒中的相关性分析[J].中国循环杂志,2020,35(2):171-174.4RigatelliG,ZuinM,BilatoC.Atrialseptalaneurysmcontributiontotheriskofcryptogenicstrokeinpatientswithpatentforamenovale:abriefupdatedsystematicreviewandMeta-analysis[J].TrendsCardiovascMed,2023,33(6):329-333.5岳艳,刘亚青,王天成.卵圆孔未闭与神经系统发作性疾病的关系[J].临床神经病学杂志,2024,37(1):73-76.6DavidSJ.Recentadvancesinstrokeprevention[J/OL].中华脑血管病杂志(电子版),2020,14(1):1-12.7PristipinoC,SievertH,D'ascenzoF,etal.Europeanpositionpaperonthemanagementofpatientswithpatentforamenovale.Generalapproachandleftcirculationthromboembolism[J].EurHeartJ,2019,40(38):3182-3195.8KhanR,KarimMN,HosseiniF,etal.Diagnosticaccuracyoftransthoracicechocardiographywithcontrastfordetectionofright-to-leftshunt:asys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