超24 h急性缺血性脑卒中患者血管内取栓治疗的研究进展

超24h急性缺血性脑卒中患者血管内取栓治疗的研究进展【摘要】近年来，血管内取栓已成为治疗急性大血管闭塞所致急性缺血性脑卒中的重要方法。研究证实，在符合特定影像学条件的24h内对急性缺血性脑卒中患者行血管内取栓是安全有效的。然而，血管内取栓在超24h进展性急性缺血性脑卒中患者治疗中是否安全有效尚不明确。因此，本文对超24h进展性急性缺血性脑卒中患者血管内取栓治疗的影像学筛选标准，以及其再通率、预后、症状性脑出血风险等研究进展作简要综述。【关键词】血管内取栓；大血管闭塞；急性缺血性脑卒中急性缺血性脑卒中（acuteischemicstroke，AIS）是一种常见且严重的疾病，是导致中国成年人死亡和残疾的主要原因之一［1］。2020年中国卒中报告指出，我国人群的卒中发病率为276.7/10万，患病率为2022.0/10万，粗病死率为153.9/10万［2］。在临床实践中，针对AIS的治疗策略主要包括血管内介入治疗、静脉溶栓疗法以及抗血小板治疗。特别是，对AIS患者的缺血半暗带区域进行再灌注治疗，已被证实对于降低患者的残疾率和病死率具有显著的临床意义。血管内取栓（endovascularthrombectomy，EVT）是血管内介入治疗的主要方式，通过快速恢复大血管闭塞区域的血流，挽救缺血半暗带组织，为大血管闭塞导致的AIS治疗开启了新时代［3］。根据《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2023》［4］的A级建议，发病24h内的急性前、后循环大血管闭塞患者，经过临床及影像学筛选后，当符合现有循证证据时，均推荐EVT治疗。2015年的随机临床试验确定了AIS患者在最后一次知晓正常6h内行EVT治疗的有效性和安全性［5-9］。此后，DAWN［10］、DEFUSE-3［11］、AURORA荟萃分析［12］、MRCLEAN-LATE［13］及SELECT2［14］等研究均证实，前循环大血管闭塞患者经过多模态影像学评估后在发病6~24h内行EVT治疗仍有效。但针对发病超24h的AIS患者是否进行EVT治疗，指南的推荐是：大血管闭塞患者行EVT治疗的获益性尚不明确，应结合实际情况，在谨慎筛选的情况下，考虑是否进行EVT治疗［4］。因此，在实际临床工作中超24h的AIS患者进行EVT治疗的筛选标准各不相同，其再通率、安全性及症状性颅内出血（symptomaticintracranialhemorrhage，sICH）等风险也是不明确的。因此，本文就超24hAIS患者行EVT治疗的影像学筛选标准，以及其再通率、预后、sICH风险等研究进展作如下综述，以期为临床提供一定的参考。一、磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）、CT在超24h进展性AIS患者行EVT治疗中的应用价值AIS患者行EVT治疗的关键是异常灌注和梗死核心间的不匹配，治疗目标是防止缺血半暗带向核心梗死区扩展，从而减小核心梗死区体积，改善AIS患者的神经功能预后。因此，早期识别缺血半暗带至关重要，目前利用MRI或CT成像对缺血半暗带进行识别已经取得了显著的进展。（一）MRI1.MRI灌注加权成像和弥散加权成像（perfusionweightedimaginganddiffusionweightedimaging，PWI-DWI）：MRI在临床实践中广泛用于AIS患者，MRI中的DWI可以快速识别出AIS患者的梗死核心，敏感度为77%~97%，特异度为95%~100%［15-16］。DWI高信号往往代表细胞能量衰竭和早期细胞毒性水肿，因此被认为是神经元不可逆损伤的标志。另外，梗死核心区周围严重低灌注组织可通过PWI识别，DWI上核心梗死体积和PWI上低灌注组织的体积差被称为灌注-扩散不匹配（perfusiondiffusionmismatching，PDM）［17-18］，这种不匹配表现出缺血半暗带的特征，存在缺血组织再灌注的可能。目前，24h内AIS患者行EVT治疗的主要筛选标准为DEFUSE-3研究［11］：CT灌注或MRI显示目标错配特征（缺血核心体积＜70mL，缺血区/梗死区体积比＞1.8，缺血区与梗死区体积错配＞15mL），此标准被纳入2019年美国心脏协会/美国卒中协会指南［19］。但针对超24h进展性AIS患者行EVT治疗尚无统一的标准。尹帅领等［20］观察了磁共振血管成像（magneticresonanceangiography，MRA）或CT血管成像（computedtomographyangiography，CTA）检查显示有大血管闭塞且存在PDM的10例行EVT治疗的前循环闭塞AIS患者，其中4例为超24h进展性AIS患者，结果发现，这4例患者术后14d的美国国立卫生研究院卒中量表（NationalInstituteofHealthstrokescale，NIHSS）评分显著改善，出院后3个月的改良Rankin量表（modifiedRankinscale，mRS）评分均为0~2分，提示急性前循环大血管闭塞的超时间窗患者在充分的影像学评估前提下实施EVT治疗是安全、有效、可行的，但该研究样本量少，还需进一步扩大样本量进行验证。2023年，Sarraj等［21］使用CT灌注成像或MRI识别缺血核心（以局部脑血流量＜30%）和严重低灌注组织（Tmax＞6s），计算并纳入不匹配比＞1.2（严重低灌注组织/缺血核心）和不匹配体积＞10mL（严重低灌注组织-缺血核心）的超24h进展性AIS患者，结果发现，超24h进展性AIS患者行EVT治疗较药物治疗有更高的功能独立性，尽管sICH的风险增加，但研究结果支持在超24h进展性AIS患者中进行EVT治疗的可行性，且有必要进行前瞻性研究予以证实。综上，PDM是筛选超24h进展性AIS患者行EVT治疗的有效指标，不过，该结论仍需大样本、前瞻性试验进一步验证。2.DWI-液体衰减反转恢复序列（fluidattenuatedinversionrecovery，FLAIR）不匹配：DWI-FLAIR不匹配是指DWI呈高信号而FLAIR上相应区域信号改变不明显［22］。Thomalla等［23］研究发现，DWI-FLAIR不匹配对发病4.5h内脑卒中时间估测的特异度为78%，敏感度为62%。DWI-FLAIR不匹配对于筛选发病时间不明的大血管闭塞患者接受静脉溶栓［24］及发病24h内AIS患者接受EVT治疗［25-26］的作用是确切的，但其评估超24h进展性AIS患者行EVT治疗的临床疗效和预后的相关研究较少。吴燕敏［27］应用DWI-FLAIR不匹配等多模态MRI分析180例行EVT治疗的进展性前循环AIS患者，其中时间窗＜6h组患者仅需满足经CT或MRI证实为AIS的影像学筛查条件，结果发现，时间窗6~72h组患者的90d良好预后率明显高于时间窗＜6h组患者（87.5%vs58.1%，P=0.002）；时间窗6~72h组患者的90d病死率、sICH发生率虽低于时间窗＜6h组患者，但差异均无统计学意义，提示通过DWI-FLAIR不匹配选择合适的超时间窗进展性前循环AIS患者进行EVT治疗可提高良好预后率，且不增加病死率及sICH发生率。综上，DWI-FLAIR不匹配对指导超24h进展性AIS患者行EVT治疗有较大的意义。（二）CTCT在AIS患者行EVT治疗中扮演着至关重要的角色［28-32］。2022年，Casetta等［33］在意大利进行的一项多中心、前瞻性、观察性研究纳入CT平扫Alberta卒中项目早期CT评分（AlbertastrokeprogramearlyCTscore，ASPECTS）≥6分，侧支循环良好（单相CTA侧支评分2~3分或多相CTA侧支评分4~5分）和CT灌注成像（computedtomographyperfusionimaging，CTP）不匹配、梗死核心大小≤50%的总低灌注范围或目视检查梗死区域＜大脑中动脉供血范围的1/3的超24h进展性AIS患者作为EVT治疗对象，最终共纳入34例患者，结果发现，76.5%的患者成功再通，41.1%的患者3个月功能独立（mRS评分0~2分），病死率为26.5%，sICH发生率为8.8%，提示在现实世界中，超24h进展性AIS患者在满足上述纳入标准的条件下行EVT治疗是可行的，且有利的、可恢复的低灌注组织可能持续超过24h。2023年，Lee等［34］旨在明确小缺血病灶且神经功能恶化超24h的大血管闭塞患者是否可以从EVT治疗中获益，入选ASPECTS＞6分的患者26例，其中18例患者预后良好，24例（92.3%）患者最终达到脑梗死溶栓分级2b级或3级。该研究提示，在选定的小卒中、大血管闭塞和卒中后神经功能恶化超24h的进展性AIS患者中进行EVT治疗具有良好的临床效果和安全性。齐爽等［35］采用多模态CT（CTA+CTP），选择CTP符合DAWN［10］和DEFUSE-3［11］研究纳入和排除标准且超24h进展性AIS的患者行EVT治疗，结果发现，对于发病超24h的进展性AIS患者在经过多模态CT筛选后接受EVT治疗是可行的，安全性和有效性与发病时间24h内的患者相似。此外，一项多中心、单组研究对21例接受EVT治疗的患者进行了评估，患者在最后正常时间点的24h后接受EVT治疗，且符合DAWN试验的纳入标准，结果显示，超24h进展性AIS患者行EVT治疗在血管再通率、功能预后以及sICH的发生率方面均与DAWN试验的结果相当，提示EVT治疗在超24h进展性AIS患者中仍是安全、可行的［36］。Mohamed等［37］研究发现，在结合患者的年龄、ASPECTS及CTA情况综合考虑后，超24h的前循环闭塞进展性AIS患者应用EVT治疗可以改善严重神经功能缺损（NIHSS评分≥6分）患者的预后。Dhillon等［38］应用倾向评分匹配回顾性队列研究的方法，通过CT平扫、CTP及CTA选择纳入接受EVT治疗的AIS患者，比较6~24h组1046例和超24h组104例进展性AIS患者行EVT治疗的功能和安全性结局，结果发现，超24h组与6~24h组相比，2组患者在良好功能结局（出院时mRS评分≤2分）、成功再灌注、sICH发生率及住院病死率方面差异均无统计学意义，提示超24h进展性AIS患者进行EVT治疗是可行的。综上，在临床实践中，使用基于CT平扫的ASPECTS与其他先进的影像学技术（如CTA和CTP）来筛选适合在超24h进行EVT治疗的进展性AIS患者，已经显示出一定的有效性。这种方法能够识别出那些具有可挽救的缺血性半暗带的患者，从而可能从EVT治疗中获益。然而，为了充分确立这些影像学筛选方法的临床效用和准确性，未来仍需开展前瞻性、随机对照试验进一步验证。二、超24h进展性AIS患者行EVT治疗的安全性及有效性（一）血管再通率治疗大血管闭塞性AIS的基本策略为及时、有效地恢复血管通畅，实现缺血区域再灌注。吴燕敏［27］对比分析了时间窗6~72h及时间窗＜6h进展性AIS患者行EVT治疗的临床疗效，结果发现，时间窗6~72h组患者的血管再通率为100%，虽高于时间窗＜6h组患者（89.9%），但差异无统计学意义。尹帅领等［20］分析了10例大血管闭塞且存在PDM的进展性AIS患者行EVT治疗的有效性和安全性，其中4例患者最后正常的时间超24h，发现这4例患者血管再通率为100%。2021年，在意大利进行的一项多中心、前瞻性、观察性研究共纳入34例超24h行EVT治疗的进展性AIS患者，其中76.5%的患者成功血管再通［33］。Mohamed等［37］通过倾向性评分匹配、回顾性队列研究的方法分析214例前循环大血管闭塞超24h进展性AIS患者行EVT治疗的临床疗效，结果发现，83%的患者成功血管再通。此外，2018年美国的一项回顾性研究纳入128例大血管急性闭塞并接受EVT治疗的患者，其中21例超24h，结果显示，超24h组患者的血管再通率与24h内行EVT治疗组相当（81%vs84%，P=0.72）［36］，另外一些研究也得出了相似的结论［38-39］。因此，现有的研究提示，EVT治疗超24h进展性AIS患者的血管再通率较高，且血管再通率与时间窗内AIS患者行EVT治疗无显著性差异，但其有效再通率仍待进一步证实。（二）预后评价目前，评价患者预后多采用mRS，将发病后90d时mRS评分0~2分定义为预后良好［40］。现有的AIS治疗指南对超24h进展性AIS患者行EVT治疗能否改善临床预后尚不确定。2017年，胡苏华等［41］的一项个案报道显示，超24h进展性AIS行EVT治疗仍可获益。Mohamed等［37］研究发现，基于基线NIHSS评分≥6分且超24h进展性AIS患者行EVT治疗的发病后90d预后良好率显著高于药物治疗组，差异有统计学意义（P=0.04）。此外，多项研究［20-21，33，42］和荟萃分析［43］均显示，超24h进展性AIS患者行EVT治疗的发病后90d整体预后良好。也有研究显示，超24h进展性AIS患者行EVT治疗与24h内行EVT治疗［36］或超24h行药物治疗［35］相比，其预后良好的患者比例无显著性差异。但也有研究认为，超24h进展性AIS患者行EVT治疗不能改善患者的神经功能［44］，甚至发病后90d独立生活的可能性更小且病死率更高［45］。综上，多数研究支持超24h进展性AIS患者行EVT治疗可改善临床预后，但该结论仍需多中心、大样本、随机对照试验证实。（三）sICH风险sICH是AIS患者行EVT治疗的一种严重并发症。Casetta等［33］研究发现，34例超24h进展性AIS患者行EVT治疗后的sICH发生率为8.8%（3/34）。此外，针对超24hEVT组与24h内EVT组的sICH发生率比较，Desai等［36］（5%vs6%）及Shaban等［45］（7.6%vs10.2%）研究均发现，超24hEVT组与24h内EVT组的sICH发生率差异均无统计学意义。Mohamed等［37］及郭元展等［42］研究表明，超24h进展性AIS患者行EVT治疗的sICH发生率高于药物治疗，但差异均无统计学意义。但是，Sarraj等［21］研究表明，超24h进展性AIS患者行EVT治疗使sICH的发生率增加（EVT治疗为10.1%，药物治疗为1.7%），且差异有统计学意义（P=0.007）。根据现有的研究资料，超24h进展性AIS患者行EVT治疗较24h内行EVT治疗并不会增加sICH风险，但较药物治疗可能会增加sICH风险。但上述研究均为回顾性研究且样本量小，因此，超24h进展性AIS患者行EVT治疗是否会额外增加sICH风险尚无定论。三、静脉溶栓后超24hAIS患者行补救性EVT治疗补救性EVT治疗一般是指在标准治疗措施（如静脉溶栓）后，患者病情依然没有得到有效改善或出现神经功能恶化时所采取的额外血管内治疗措施。这种治疗策略的目的是改善患者的血管再通情况，提高治疗效果，改善预后。Ha等［44］比较了不同时间窗［脑卒中后6h内（早期）、6~24h（晚期）和＞24h（极晚期）］患者对EVT治疗的早期反应，研究期间共有274例患者行EVT治疗（早期109例、晚期104例、极晚期61例），对于住院期间出现神经功能恶化（NIHSS评分≥2分）的大血管闭塞AIS患者，在考虑风险-获益后行补救性EVT治疗，其中极晚期共有25例患者行补救性EVT治疗，结果发现，补救性EVT治疗与大血管闭塞AIS患者的早期神经功能改善相关（OR=0.36，95%CI：0.144~0.882，P=0.026），提示在大血管闭塞导致的AIS患者中，即使在出现神经功能恶化后，实施补救性EVT治疗也是安全且可能有效的，表明在脑卒中发作后的EVT治疗时间窗外，针对神经功能恶化的患者进行补救性EVT治疗仍可能是一个可行的治疗选项。Dhillon等［38］纳入的超24h组104例AIS患者中有20例患者在静脉溶栓后行补救性EVT治疗，结果发现，静脉溶栓后超24hAIS患者行补救性EVT治疗并不会增加sICH发生率及病死率，提示在静脉溶栓后接受EVT治疗的AIS患者中，其治疗时间窗存在扩展的可能性，甚至可以超过24h。综上，对出现神经功能恶化或经静脉溶栓后症状仍未改善的AIS患者行补救性EVT治疗是安全的，但目前缺乏高质量的循证医学证据，仍需进一步探索针对超24hAIS患者行补救性EVT治疗的策略。四、总结综上所述，虽然尚不确定EVT治疗是否能为超24h进展性AIS及静脉溶栓后超24hAIS患者带来更大的获益且不会增加相关风险，但目前多数研究表明结合严格的影像学筛选超24h进展性AIS患者进行EVT治疗同样具有显著的临床疗效，能够改善患者的神经功能和预后。目前，对于超24h进展性AIS患者及静脉溶栓后超24hAIS患者是否应该进行EVT治疗尚无前瞻性、随机对照试验证据的支持，仍需进一步研究来验证超24hEVT治疗的安全性和有效性。参考文献1TuWJ,WangLD.Chinastrokesurveillancereport2021[J].MilMedRes,2023,10(1):33.2王拥军,李子孝,谷鸿秋,等.中国卒中报告2020(中文版)(1)[J].中国卒中杂志,2022,17(5):433-447.3BhogalP,AnderssonT,MausV,etal.Mechanicalthrombectomy-abriefreviewofarevolutionarynewtreatmentforthromboembolicstroke[J].ClinNeuroradiol,2018,28(3):313-326.4中国卒中学会,中国卒中学会神经介入分会,中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组.急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2023[J].中国卒中杂志,2023,18(6):684-711.5BerkhemerOA,FransenPSS,BeumerD,etal.Arandomizedtrialofintraarterialtreatmentforacuteischemicstroke[J].NEnglJMed,2015,372(1):11-20.6SaverJL,GoyalM,BonafeA,etal.Stent-retrieverthrombectomyafterintravenoust-PAvs.t-PAaloneinstroke[J].NEnglJMed,2015,372(24):2285-2295.7JovinTG,ChamorroA,CoboE,etal.Thrombectomywithin8hoursaftersymptomonsetinischemicstroke[J].NEnglJMed,2015,372(24):2296-2306.8GoyalM,DemchukAM,MenonBK,etal.Randomizedassessmentofrapidendovasculartreatmentofischemicstroke[J].NEnglJMed,2015,372(11):1019-1030.9CampbellBCV,MitchellPJ,KleinigTJ,etal.Endovasculartherapyforischemicstrokewithperfusion-imagingselection[J].NEnglJMed,2015,372(11):1009-1018.10NogueiraRG,JadhavAP,HaussenDC,etal.Thrombectomy6to24hoursafterstrokewithamismatchbetweendeficitandinfarct[J].NEnglJMed,2018,378(1):11-21.11AlbersGW,MarksMP,KempS,etal.Thrombectomyforstrokeat6to16hourswithselectionbyperfusionimaging[J].NEnglJMed,2018,378(8):708-718.12AlbersGW,LansbergMG,BrownS,etal.Assessmentofoptimalpatientselectionforendovascularthrombectomybeyond6hoursaftersymptomonset:apooledanalysisoftheAURORAdatabase[J].JAMANeurol,2021,78(9):1064-1071.13OlthuisSGH,PirsonFAV,PinckaersFME,etal.Endovasculartreatmentversusnoendovasculartreatmentafter6-24hinpatientswithischaemicstrokeandcollateralflowonCTangiography(MRCLEAN-LATE)intheNetherlands:amulticentre,open-label,blinded-endpoint,randomised,controlled,phase3trial[J].Lancet(London,England),2023,401(10385):1371-1380.14SarrajA,HassanAE,AbrahamMG,etal.Trialofendovascularthrombectomyforlargeischemicstrokes[J].NEnglJMed,2023,388(14):1259-1271.15SchellingerPD,BryanRN,CaplanLR,etal.Evidence-basedguideline:theroleofdiffusionandperfusionMRIforthediagnosisofacuteischemicstroke:reportoftheTherapeuticsandTechnologyAssessmentSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology[J].Neurology,2010,75(2):177-185.16GonzálezRG,SchaeferPW,BuonannoFS,etal.Diffusion-weightedMRimaging:diagnosticaccuracyinpatientsimagedwithin6hoursofstrokesymptomonset[J].Radiology,1999,210(1):155-162.17BarberPA,DarbyDG,DesmondPM,etal.Predictionofstrokeoutcomewithechoplanarperfusion-anddiffusion-weightedMRI[J].Neurology,1998,51(2):418-426.18Zaro-WeberO,FleischerH,ReiblichL,etal.Penumbradetectioninacutestrokewithperfusionmagneticresonanceimaging:validationwith15O-positronemissiontomography[J].AnnNeurol,2019,85(6):875-886.19PowersWJ,RabinsteinAA,AckersonT,etal.Guidelinesfortheearlymanagementofpatientswithacuteischemicstroke:2019updatetothe2018guidelinesfortheearlymanagementofacuteischemicstroke:aguidelineforhealthcareprofessionalsfromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociat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