《药物临床试验机构监督检查要点及判定原则（试行）》

《药物临床试验机构监督检查要点及判定原则（试行）》为规范药物临床试验机构日常监督检查，统一检查判定标准，夯实临床试验质量管控主体责任，保障受试者合法权益与临床试验数据真实、准确、完整、可溯源，根据《中华人民共和国药品管理法》《药物临床试验质量管理规范》（GCP2020版）《药物临床试验机构管理规定》《药品注册管理办法》等法律法规及规范性文件，制定本监督检查要点及判定原则。一、监督检查通用要点1.1资质与备案管理要点1.1.1备案信息真实性：核查机构备案提交的人员资质、设施设备证明、专业科室条件等材料是否真实有效，不得存在伪造高级职称证明、GCP培训证书、试验场地证明等弄虚作假情形；备案专业应当具备对应临床诊疗资质，每个备案专业至少配备2名具有高级专业技术职称、符合GCP要求的主要研究者（PI）。1.1.2备案变更合规性：机构名称、机构负责人、伦理委员会主任委员、备案专业、主要研究者等核心信息发生变更的，应当在变更之日起30个工作日内在国家药监局药物临床试验机构备案系统完成信息更新；新增临床试验专业的，应当在完成专业条件评估后10个工作日内报备。1.1.3业务范围合规性：开展的所有临床试验项目应当对应已备案的专业范围，不得超出备案专业承接项目，未备案的机构、专业不得擅自开展药物临床试验。1.2组织管理体系运行要点1.2.1管理架构设置：机构应当设立独立的临床试验管理部门，配备与承接项目数量、类型匹配的专职管理人员，其中承接Ⅰ期/生物等效性（BE）试验的机构专职管理人员不少于5人，普通专业专职管理人员不少于1人/专业；所有专职管理人员应当具备医学、药学等相关专业背景，3年内累计接受GCP及相关法规培训时长不少于40学时。1.2.2人员资质管控：主要研究者应当具有对应专业高级技术职称，至少参与过3项药物临床试验，或作为PI完成过至少1项上市后确证性临床试验，3年内累计接受GCP及相关法规培训时长不少于80学时；研究护士、临床研究协调员（CRC）、药品管理员、样本管理员等关键岗位人员应当经过专项培训并考核合格后方可上岗。1.2.3制度体系建设：应当建立覆盖临床试验全流程的标准操作规程（SOP），至少包括立项审查、伦理审查协调、合同管理、质量控制、试验用药品管理、生物样本管理、数据与记录管理、严重不良事件（SAE）/可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）上报、受试者管理、档案管理、第三方机构管理等模块；SOP应当定期修订，每3年至少开展一次全面修订，修订后应当完成全员培训并留存培训记录。1.2.4质量管理运行：机构应当制定年度质量管控计划，对在研项目的现场检查比例不低于20%，其中Ⅰ期/BE试验、抗肿瘤药物、儿童药物、罕见病药物等高风险项目检查覆盖率100%；对检查发现的问题应当建立闭环整改台账，明确整改责任人、整改时限、整改措施，整改完成后开展复核，留存完整整改记录。1.2.5合同与经费管理：所有临床试验项目应当签订书面合同，明确申办者、机构、研究者、合同研究组织（CRO）/现场管理组织（SMO）等各方权责，经费明细应当符合行业合理区间，不得设置与受试者入组数量直接挂钩的超额激励条款，不得存在利益输送、隐性收费等违规情形；合同应当经过机构法务、伦理委员会双重审查后方可签署。1.3受试者权益保障要点1.3.1伦理审查合规性：承担项目审查的伦理委员会应当完成国家药监局备案，组成符合要求：委员不少于7人，涵盖不同性别、医药专业、非医药专业、法律专业、外单位人员，伦理审查应当独立开展，与试验存在利益冲突的委员应当回避；初始审查、跟踪审查、修正案审查、SAE审查、结题审查记录完整，审查意见明确。1.3.2知情同意管理：所有受试者/法定监护人应当签署知情同意书，签署时间应当早于受试者筛选时间，签署过程应当有研究者在场，充分告知试验风险、权益、替代治疗方案等内容；知情同意书应当为伦理委员会批准的最新版本，不得存在隐瞒关键风险、诱导/胁迫受试者签署的情形；受试者有权随时退出试验且不受歧视。1.3.3安全性事件处置：出现SAE、SUSAR的，应当在24小时内上报伦理委员会、申办者、省级药品监管部门及卫生健康部门；受试者发生试验相关损害的，应当及时开展救治，按照合同约定落实补偿、赔偿责任，不得推诿拖延。1.3.4隐私与信息保护：受试者个人信息应当采取去标识化处理，试验记录中仅显示受试者编号，不得公开受试者姓名、身份证号、住址、联系方式等敏感信息；生物样本采集、使用、处置应当符合知情同意约定，超出约定范围使用的应当再次获得伦理批准及受试者书面知情同意。1.4档案全生命周期管理要点1.4.1档案存储条件：应当设立专门的临床试验档案库房，配备专柜存放，具备防火、防潮、防蛀、防盗等条件；电子档案应当至少备份3份，其中1份异地存储，防止数据丢失。1.4.2档案保存时限：用于药品注册申请的临床试验档案，保存至药品上市许可后5年；未获得上市许可的项目档案，保存至试验终止后5年；Ⅰ期/BE试验档案、生物样本检测记录保存至试验结束后10年；电子数据审计轨迹保存时限与对应档案一致。1.4.3档案查阅管理：应当建立档案查阅登记制度，除监管部门检查、申办者监查稽查外，无关人员不得查阅；档案借出应当经过机构负责人批准，按期归还，不得篡改、损毁档案。二、专项场景检查要点2.1试验用药品全流程管理要点2.1.1接收与验收：试验用药品接收时应当双人验收，核对药品批号、有效期、数量、包装完整性，冷链运输的药品应当核查全程温度记录，温度偏差超出允许范围的应当开展质量评估，不合格药品不得入库，留存完整验收记录。2.1.2储存与养护：试验用药品应当分区存放，待验区、合格区、不合格区、退回区、留样区设置明显标识，储存条件符合药品说明书/试验方案要求；常温储存的温湿度记录每日至少2次，冷链储存的应当24小时实时温度监控，温度超出允许范围的应当在2小时内启动应急处置，留存处置记录。2.1.3发放与使用：应当按照随机编码、先进先出原则发放试验用药品，发放记录注明受试者编号、发放日期、药品数量、发放人、领取人签字，不得超剂量、超范围发放；药品使用记录应当与医嘱、给药记录一致，剩余药品应当当场回收。2.1.4回收与销毁：试验结束后剩余试验用药品、使用过的药品包装应当全部回收，回收数量与发放、使用数量应当账物相符；退回申办者的应当留存交接记录，自行销毁的应当由机构、申办者双人监销，留存销毁照片、记录，不得擅自处置、流入市场。2.2生物样本全链条管理要点2.2.1采集与标识：样本采集应当严格按照试验方案规定的时间点、采集量开展，采集记录完整；样本标识具备唯一性，包含受试者编号、采集时间点、样本类型、批次号等信息，不得出现标识模糊、错贴漏贴情形。2.2.2储存与维护：样本储存条件符合方案要求，血清/血浆样本长期储存温度不高于-70℃，全血样本暂存温度为2-8℃，储存设备配备不间断电源及温度报警装置，24小时实时监控温度，温度偏差超出范围的应当及时评估样本有效性。2.2.3转运与交接：样本转运应当采用符合温度要求的转运箱，留存全程温度记录，交接时双方核对样本数量、标识、状态，签字确认，留存完整交接记录。2.2.4检测与处置：承担样本检测的实验室应当具备GLP资质或CNAS认可资质，检测方法经过验证，检测原始记录、图谱完整可溯源，不得篡改、删除检测数据；剩余样本处置符合知情同意约定，用于其他研究的应当经过伦理审查及受试者知情同意，废弃样本按照医疗废物规范处置。2.3临床试验数据与记录管理要点2.3.1原始记录管理：原始记录应当及时、准确、完整、可溯源，纸质记录不得使用易褪色笔书写，修改时应当划改、注明修改日期及修改人签字，不得擦除、涂改掩盖原始数据；电子原始记录（含EDC系统数据）应当设置分级权限，不同角色权限分离，审计轨迹完整，不得删除、篡改审计记录。2.3.2病例报告表（CRF）管理：CRF填报内容应当与原始记录完全一致，数据差异应当有合理说明并留存证明材料；监查质疑回复应当有原始记录支撑，不得编造数据回应质疑。2.3.3方案依从性管控：严格按照伦理批准的试验方案开展试验，入组受试者应当完全符合入排标准，不得放宽入排标准、剔除不符合标准的受试者；不得擅自修改试验方案、调整给药剂量、遗漏检查项目；发生方案违背的应当24小时内上报伦理委员会，评估对受试者安全及试验结果的影响，留存处置记录。2.3.4安全性数据管理：所有不良事件（AE）、SAE、SUSAR应当完整记录，随访至症状消退或稳定，不得漏报、迟报、瞒报安全性数据。2.4Ⅰ期/BE试验专项要点2.4.1病房设施配置：应当设立独立的Ⅰ期临床试验病房，配备满足急救需求的除颤仪、呼吸机、吸氧装置、急救药品，急救人员24小时在岗，制定急救应急预案，每年至少开展2次急救演练，留存演练记录。2.4.2受试者管控：健康受试者筛选时应当核查近3个月内临床试验参与记录，不得纳入3个月内参与过其他临床试验的受试者，不得出现同一受试者重复入组、冒名顶替入组情形；受试者入住期间统一管理，全程视频监控，监控记录至少保存至试验结束后5年，不得允许受试者私自外出、私自服用其他药物。2.4.3生物样本分析管理：Ⅰ期/BE试验样本分析实验室应当为机构自建或签订长期合作协议的合规实验室，分析方法学验证报告完整，检测图谱、原始数据可溯源，不得替换、篡改检测图谱，不得选择性使用数据。2.4.4试验过程管控：空腹/餐后BE试验的饮食应当标准化，统一热量、成分，给药、采血时间点严格符合方案要求，采血记录、给药记录完整可溯源。2.5第三方服务机构协作管理要点2.5.1资质准入：CRO、SMO应当具备相应服务能力，机构应当建立第三方机构准入评估机制，对其资质、人员、服务质量开展评估，留存评估记录。2.5.2人员管理：SMO派遣的CRC应当在机构备案，经过机构GCP培训及项目培训合格后方可上岗；CRC仅可承担非医学判断类辅助工作，不得代替研究者判定入排标准、签署医学文件、开具医嘱，不得代替受试者签署知情同意书。2.5.3质量管控：机构应当将CRO、SMO履职情况纳入日常质量检查范围，对其存在的违规行为及时督促整改，不得将临床试验主体责任转移至第三方机构。三、问题等级判定原则3.1判定核心原则以风险导向为核心，结合问题性质、发生频次、影响范围、主观恶意程度、对受试者权益的损害程度、对临床试验数据真实性的影响程度综合判定，区分偶发个体问题与系统性问题、一般疏漏与主观故意造假。3.2一般问题判定情形满足以下任意一项且未造成不良后果的，判定为一般问题：3.2.1SOP体系存在个别疏漏，未覆盖非核心流程，不影响试验正常开展；3.2.2关键岗位人员培训记录存在个别遗漏，但相关人员具备对应资质，实际履职符合要求；3.2.3试验用药品储存温湿度记录存在个别遗漏，但储存条件始终符合要求，未影响药品质量；3.2.4原始记录存在个别笔误，修改符合规范，不影响数据真实性与可溯源性；3.2.5项目档案存在个别非核心资料缺失，不影响项目合规性判定；3.2.6单次出现轻微方案违背，未影响受试者安全与试验结果，已按要求上报；3.2.7上次检查发现的一般问题未按时限整改，但未造成不良影响。3.3严重问题判定情形满足以下任意一项的，判定为严重问题：3.3.1超出备案专业范围开展临床试验，涉及项目数不超过2项，未造成受试者损伤；3.3.2主要研究者不具备对应资质、未接受规定时长GCP培训，承担临床试验项目；3.3.3伦理审查存在利益冲突委员未回避、审查记录不完整等情形，未造成受试者权益受损；3.3.4试验用药品储存温度超出允许范围，涉及药品占比不超过10%，经评估未影响药品质量，未造成受试者损伤；3.3.5生物样本储存/转运温度不符合要求，涉及样本占比不超过10%，经评估不影响试验结果判定；3.3.6存在3项及以上一般问题未整改，或同一类一般问题重复出现3次及以上；3.3.7原始记录修改不规范，存在擦除、涂改情形，但可溯源，未影响数据真实性；3.3.8SAE迟报超过24小时，但未造成不良后果；3.3.9存在中度方案违背，如入排标准轻微不符合、漏做关键检查项，未上报伦理，未影响受试者安全；3.3.10CRC违规承担医学判断类工作，未造成不良后果。3.4特别严重问题判定情形满足以下任意一项的，判定为特别严重问题：3.4.1伪造备案资料骗取机构、专业备案资质，或未备案擅自开展临床试验，涉及项目数3项及以上；3.4.2存在系统性数据造假，批量伪造知情同意书、原始记录、CRF数据、生物样本检测图谱，或出具虚假临床试验报告；3.4.3瞒报、漏报SAE/SUSAR，造成受试者重伤、死亡或其他严重健康损害；3.4.4未获得伦理批准擅自启动临床试验，或入组不符合入排标准的受试者占比超过20%，或使用过期、不合格试验用药品，造成受试者健康损害；3.4.5试验用药品流失、流入市场，造成严重社会影响；3.4.6泄露受试者个人敏感信息，造成严重不良社会影响；3.4.7存在3项及以上严重问题未整改，或同一类严重问题重复出现3次及以上；3.4.8拒绝、阻挠监督检查，隐瞒、销毁、转移证据材料；3.4.9因临床试验质量问题导致药品注册申请被驳回，造成恶劣行业影响。3.5等级调整规则3.5.1涉及儿童、孕妇、精神障碍患者、罕见病患者等脆弱受试者群体的项目，存在问题的等级上浮一级；3.5.2机构主动发现问题、主动上报、及时采取管控措施，未造成不良后果的，问题等级可下调一级；3.5.3存在主观故意造假、隐瞒问题的，直接判定为特别严重问题，不适用等级下调规则。四、检查结果处置要求4.1检查实施规范监督检查应当由2名及以上具备执法资质的