《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》

《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》为规范药物真实世界研究（以下简称RWS）的方案设计与撰写，提升真实世界证据的科学性、可靠性与可监管性，依据《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《医疗数据安全管理规范》《个人信息保护法》等法规文件，制定本指导原则。本指导原则适用于为支持药品注册上市、上市后适应症拓展、说明书修订、安全性再评价、风险管控措施评估、医保支付标准制定等目的开展的各类药物RWS，覆盖化学药、生物制品、中药及天然药物全类别，涵盖干预性、观察性、混合设计等所有RWS类型。1研究设计核心原则1.1临床需求导向原则研究立题需明确对应未满足的临床需求，避免无价值的研究设计。针对罕见病、儿童用药、老年用药等缺乏足够传统临床试验数据的品种，需优先匹配目标人群的实际诊疗场景，2023年国家药监局药品审评中心（以下简称CDE）受理的使用真实世界证据的注册申请中，72%为上述临床需求迫切的品种，其研究设计均明确了与现有治疗方案的临床价值差异。研究立题需附至少1项已发表或未发表的初步疗效/安全性信号作为支撑，例如目标药物较标准治疗的客观缓解率提升10%以上、严重不良反应发生率降低5%以上等量化依据。1.2科学适用原则需根据研究目的、监管场景选择匹配的研究设计类型，不得为降低研究难度刻意选择论证强度不足的设计：支持药物有效性注册上市的研究，优先选用实用性随机对照试验（pRCT）；仅开展上市后长期安全性评价的研究，可选用回顾性队列研究；验证罕见不良事件因果关系的研究，可选用病例对照研究。因果推断类研究需预设混杂偏倚控制方案，采用倾向得分匹配（PSM）时，匹配后组间协变量标准化差（SMD）需小于0.1，保证组间可比性；采用逆概率加权（IPTW）时，加权后协变量SMD需小于0.15。1.3数据质量可控原则所有真实世界数据（RWD）来源需满足可溯源、完整性、准确性、相关性4项核心要求，核心变量（暴露因素、主要终点、关键协变量）的缺失率不得高于5%，非核心变量缺失率不得高于15%，数据错误率不得高于0.5%。涉及多来源数据整合的，需明确数据映射规则，不同来源同一变量的一致性核验符合率不得低于98%。1.4伦理合规原则所有研究需符合《赫尔辛基宣言》及我国伦理审查相关要求，涉及个人医疗信息的研究需完成去标识化处理，重识别风险不得高于0.01%。豁免知情同意的研究需同时满足以下条件：仅使用已有的去标识化历史数据、不涉及额外干预措施、研究结果不会对受试者权益造成损害、研究具有明确的公共卫生价值，且需经伦理委员会专项审查通过后方可实施。2研究方案核心框架内容2.1研究概述2.1.1立题依据需明确药物基本信息，包括通用名、剂型、规格、获批上市情况（未上市药物需附临床前研究及Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据）、目标适应症的流行病学数据（发病率、患病率、死亡率、现有治疗方案的临床局限性）。针对中药RWS，需额外附中医理论依据、人用经验总结报告，人用经验累计病例数不得少于500例，用药时长覆盖目标适应症的完整治疗周期。2.1.2研究目的需分主要目的、次要目的、探索性目的三类，每项目的对应明确的临床问题，不得模糊表述：例如主要目的为评估XX单抗联合化疗用于一线治疗局部晚期非小细胞肺癌的无进展生存期获益，次要目的为评估该人群3级及以上不良反应发生率、客观缓解率，探索性目的为评估PD-L1表达水平不同的亚组人群疗效差异。2.1.3监管场景匹配需明确研究结果拟支持的具体监管申报类型，包括未上市药物附条件批准、常规上市、上市后适应症新增、说明书安全性信息更新、上市后风险控制措施有效性评估、医保目录准入证据支撑等，不同监管场景的设计要求需提前与对应监管部门（CDE、国家医保局等）沟通确认，避免设计不符合申报要求。2.2研究设计类型选择2.2.1干预性真实世界研究包括pRCT、集群随机试验、阶梯式楔形试验三类：pRCT适用于支持药物有效性注册申报，要求干预措施完全符合临床常规诊疗路径，随访频率不高于临床常规随访频率，结局指标采用临床常规检测指标，不得要求受试者开展常规诊疗外的检查，2022-2024年CDE批准的采用真实世界证据上市的药品中，68%采用pRCT设计；集群随机试验适用于干预措施以医疗机构为单位实施的研究，例如基层医疗机构慢性病用药管理研究，需控制集群内相关性，组内相关系数（ICC）需纳入样本量估算；阶梯式楔形试验适用于公共卫生领域的干预性研究，需明确阶梯推进的时间节点，每个阶梯的样本量均匀分布。2.2.2观察性真实世界研究分为队列研究（前瞻性/回顾性）、病例对照研究、横断面研究三类：回顾性队列研究适用于上市后长期安全性评价、罕见不良反应识别，随访时间不少于目标不良反应的中位潜伏期，例如肿瘤免疫治疗的免疫相关不良反应随访时间不少于2年；病例对照研究适用于罕见不良事件因果关系验证，病例组与对照组的匹配比不低于1:4，保证统计效能；横断面研究适用于药物使用率、疾病患病率等描述性研究，不得用于因果推断。2.2.3混合设计适用于数据来源多元的研究，例如前瞻性采集疗效数据、回顾性调取基线病史数据，需明确不同来源数据的整合规则、时间节点匹配要求，基线数据与干预起始时间的间隔不得超过30天，避免基线信息偏差。2.3研究人群确定2.3.1纳入标准需完全贴合临床实际诊疗人群，不得设置超出常规诊疗的不合理限制：针对老年高血压患者的研究，不得排除合并糖尿病、冠心病的患者，除非有明确的药物禁忌症；针对儿童用药的研究，需覆盖新生儿、婴儿、幼儿、学龄儿童、青少年全年龄段，除非适应症仅针对特定年龄段；针对罕见病的研究，纳入标准可适当放宽，但需明确依据。纳入标准需采用国内现行临床指南公认的目标适应症诊断标准，不得自行制定诊断依据。2.3.2排除标准仅排除以下三类人群：符合药物说明书明确禁忌症的人群、无法获取核心研究数据的人群、随访完全失联的人群，排除人群占总筛查人群的比例不得高于20%，避免选择偏倚。2.3.3分组与混杂控制规则对照研究的对照组需选择临床常规使用的标准治疗药物或诊疗方案，不得选择疗效显著低于临床常规的方案作为对照。采用PSM、IPTW等方法控制混杂的，协变量选择需涵盖人口学特征、基线疾病特征、合并用药、合并疾病等所有可能影响结局的因素，协变量数量不得超过样本量的1/10，避免过拟合。针对儿童、老年等特殊人群研究，需将年龄分层作为核心协变量纳入混杂控制模型。2.4数据来源与管理2.4.1数据来源清单需明确所有数据的来源机构、覆盖范围、变量维度：采用医院电子病历（EMR）数据的，需明确病历结构化程度不低于80%，核心变量提取准确率不低于95%；采用区域医保数据的，需明确覆盖参保人数不低于100万，目标疾病年新发病例数不低于2000例；采用患者登记系统数据的，需明确登记数据的更新频率不低于每季度1次，失访率不得高于10%。多中心研究的参与中心数量不得少于5家，覆盖全国至少3个省级行政区，包含三级医院、二级医院、基层医疗卫生机构，保证人群代表性。2.4.2变量标准化定义所有变量需采用行业通用标准定义：暴露因素需明确药物的剂型、剂量、疗程、给药途径、用药依从性，依从性采用药物持有率（MPR）≥80%为依从的通用标准；结局指标需明确判定依据，例如总生存期（OS）定义为首次用药至全因死亡的时间，失访患者按截尾数据处理；中药研究的中医证候评分需符合《中医病证诊断疗效标准》，评分者一致性Kappa值不低于0.75。2.4.3数据质量控制需制定三级质控体系：一级质控为研究中心内部数据采集质控，核心变量人工复核比例不低于10%；二级质控为申办方监查，每6个月开展不少于1次现场监查，方案执行依从率不得低于95%；三级质控为第三方稽查，稽查比例不少于研究中心数量的20%，发现问题需在1个月内完成整改，整改率100%。缺失值处理需明确适用条件，采用多重插补的，插补模型拟合优度R²不低于0.7，敏感性分析需验证不同插补方法的结果稳定性。2.4.4数据安全管理数据存储需符合三级等保要求，传输采用SSL加密，去标识化处理需删除姓名、身份证号、联系方式等18项个人敏感信息，数据访问采用权限分级管理，操作日志留存不少于10年。涉及跨境传输的数据需符合《数据出境安全评估办法》要求，完成前置审批后方可传输。2.5结局指标设定2.5.1主要终点指标每个研究仅可设置1个主要终点，需具备临床意义、可客观测量、不受主观因素影响：支持抗肿瘤药物常规上市的主要终点优先选择OS、PFS等生存类指标，仅支持附条件批准的可采用ORR等替代终点，替代终点需提供与临床结局的相关性验证证据，例如ORR与OS的相关系数不低于0.8；针对慢性病药物的主要终点优先选择临床事件发生率，例如心血管药物的主要不良心血管事件（MACE）发生率，不得仅采用实验室检测指标作为主要终点。2.5.2次要终点指标一般设置3-5个，包括有效性次要终点、安全性终点、卫生经济学终点：安全性终点的不良反应分级采用CTCAE5.0版标准，严重不良反应定义符合ICHE2A要求；卫生经济学终点需明确成本-效果比、增量成本-效果比的计算方法，符合《药物经济学评价指南》要求。2.5.3终点判定规则需设立独立终点判定委员会（IRC），成员不少于3名，包括对应专业的临床医师、统计学家、药学专家，采用盲法判定终点，判定一致性Kappa值不低于0.8，保证终点判定的客观性。2.6统计分析计划2.6.1样本量估算需明确样本量估算的参数：一类错误α取双侧0.05，检验效能（1-β）≥0.8，优效性设计需明确优效界值，例如降压药物的优效界值为收缩压降低2mmHg；非劣效设计的非劣效界值不得超过标准治疗疗效的1/10，且需经临床专家论证认可。样本量估算结果需预留10%-20%的失访样本量，罕见病研究样本量不足的可采用贝叶斯统计方法，先验信息权重不得超过总样本量的30%，避免先验偏倚。2.6.2分析集设定需明确全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）、安全性分析集（SS）的定义：有效性分析首选FAS，采用PPS开展敏感性分析验证结果稳定性；安全性分析采用所有至少接受1次药物治疗的受试者组成的SS。2.6.3偏倚控制与敏感性分析需明确混杂偏倚、选择偏倚、信息偏倚的控制措施：采用工具变量法控制未测量混杂的，工具变量的F统计量需大于10，避免弱工具变量偏倚；信息偏倚的组间测量差异不得超过5%。敏感性分析需至少采用2种不同的混杂控制方法验证结果一致性，若不同方法的结果结论一致，方可认定结果稳健。2.6.4统计分析方法需对应变量类型选择合适的统计方法：计量资料符合正态分布的采用t检验，不符合的采用非参数检验；计数资料采用卡方检验或Fisher精确检验；生存资料采用Cox比例风险模型，需验证比例风险假设。亚组分析需预设亚组数量不超过5个，避免多重检验偏倚，多重检验校正采用Bonferroni或FDR法，校正后P<0.05为有统计学意义，亚组分析结果仅作为探索性结论，不得作为确证性依据。2.7研究实施与风险管控2.7.1研究团队要求主要研究者（PI）需具有对应专业高级职称，从事相关临床工作不少于10年，作为PI完成不少于3项药物临床研究；统计分析师需具有生物统计专业硕士以上学历，具有3年以上RWS统计分析经验；数据管理员需熟悉医疗数据结构，通过国家药监局认可的RWD管理培训考核。2.7.2伦理合规要求所有研究需经牵头单位伦理委员会审查批准，多中心研究采用牵头单位伦理审查+参与单位伦理认可/备案模式。干预性研究需为所有受试者购买临床试验责任险，发生与研究相关的损害时需给予免费治疗和相应赔偿，受试者有权随时退出研究，不受任何歧视。2.7.3方案修订要求研究实施过程中确需修订方案的，需经伦理委员会审查批准，涉及研究目的、主要终点、样本量等重大内容修订的，需提前与对应监管部门沟通确认，修订后的方案需重新备案后方可执行。2.8研究结果报告与提交2.8.1报告规范需符合真实世界研究报告规范（RECORD声明），完整报告所有分析结果，包括阳性、阴性、不一致的结果，不得选择性报告。研究结论需与研究目的对应，不得超出研究结果范围夸大结论。2.8.2注册申报资料要求支持药品注册的研究资料需包括完整的研究方案、统计分析计划、数据溯源报告、质控报告、统计分析报告、伦理审查批件、数据使用授权文件，所有资料加盖申办方、研究单位公章，电子资料采用不可修改的PDF格式，大小不超过500M。2.8.3结果公示要求研究结束后12个月内需在国家药监局指定的临床试验登记平台登记研究结果，涉及商业秘密的内容可申请脱敏，但核心疗效、安全性结果不得隐瞒。3研究方案审核要点3.1科学性审核重点审核研究目的是否明确、设计类型是否匹配监管场景、样本量是否满足统计效能要求、混杂控制措施是否完善、统计方法是否适用，存在科学性缺陷的方案不得启动实施。3.2合规性审核重点