直击ASCVD直击事件ASCVD他汀优化管理审批终版课件

从最新指南看ASCVD管理新理念

——ASCVD他汀优化管理河南大学附属郑州一院郑州市第一人民医院余宏伟主要内容一、ASCVD的定义二、ASCVD的危险分层三、ASCVD的治疗四、ASCVD的一级/二级预防治疗五、ASCVD他汀治疗的安全性六、小结主要内容一、ASCVD的定义二、ASCVD的危险分层三、ASCVD的治疗四、ASCVD的一级/二级预防治疗五、ASCVD他汀治疗的安全性六、小结动脉粥样硬化——应尽早关注泡沫细胞脂纹中期损伤粥样硬化纤维斑块复合性病变/破裂内皮功能失调10岁开始30岁开始40岁开始脂质沉积为主平滑肌细胞迁移，胶原增生血栓出血PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(suppl10A):23S-27S.ASCVD由来已久：

世界上最早的一份ASCVD死亡诊断“ASCVD”1958-3-3对ASCVD的探索从未止步以AtheroscleroticCardiovasculardisease为关键词，在Pubmed中检索到十万余篇文章文章数量逐年增长，领域关注度持续升温直到2013年，

ASCVD作为整体管理理念被指南提出72013ACC/AHA降胆固醇减少ASCVD风险指南NeilJ.StoneASCVD第一次出现在指南的标题指南对确诊ASCVD的定义心肌梗死病史稳定或不稳定性心绞痛急性冠脉综合征冠脉或其它血管重建手术缺血性卒中/TIA外周动脉粥样硬化疾病其他动脉粥样硬化性疾病肾动脉粥样硬化继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤颈动脉斑块影像学研究中的动脉粥样硬化证据冠状动脉或CT血管造影负荷超声心动图或核医学成像冠状动脉钙化评分≥300单位，

或考虑年龄、性别和种族时≥第75百分位数2013ACC/AHA指南2014NLA指南(草案)StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002/patient-centeredASCVD对临床的意义对各临床科室：ASCVD统一动粥疾病的名称和概念，有利于疾病总体风险管理对临床医生：ASCVD能提供更为简化和优化的治疗方案对患者：ASCVD能加强患者对动粥疾病的认识，提高依从性主要内容一、ASCVD的定义二、ASCVD的危险分层三、ASCVD的治疗四、ASCVD的一级/二级预防治疗五、ASCVD他汀治疗的安全性六、小结ASCVD风险评估工具不同/patient-centeredNLA指南风险评估模型ACC/AHA指南风险评估模型评估模型Framingham风险评分汇集队列方程（PooledCohortEquations）评估目标10年冠心病风险10年ASCVD总体风险（包括冠心病和卒中）风险参数性别、年龄、TC、HDL-C、收缩压、是否接受抗高血压治疗、吸烟性别、年龄、种族、TC、HDL-C、收缩压、是否接受抗高血压治疗、糖尿病、吸烟NLA指南强调ASCVD危险分层方案低危中危高危10年冠心病风险性<10％糖尿病伴0-1个ASCVD主要危险因素CKD3或4期LDL-C≥190mg/dL同时存在≥3个主要ASCVD危险因素10年冠心病风险性≥10％极高危确诊ASCVD糖尿病伴≥2个ASCVD主要危险因素或靶器官损害伴0-1个ASCVD危险因素，无其他更高风险因素/patient-centered继续保留降胆固醇目标值ACC/AHA血脂指南争议最大之处就在于取消了血脂达标值NLA血脂异常建议保留了降胆固醇治疗目标值，符合目前临床医生习惯ASCVD危险分层治疗目标考虑开始药物治疗非HDL-C（LDL-C）mg/dl低危<130(<100)≥190(≥160)中危<130(<100)≥160(≥130)高危<130(<100)≥130(≥100)极高危<100(<70)≥100(≥70)基线胆固醇水平严重升高者，药物治疗可能难以达到前述目标值，此时可将非HDL-C或LDL-C降低之50％作为替代目标/patient-centered主要内容一、ASCVD的定义二、ASCVD的危险分层三、ASCVD的治疗四、ASCVD的一级/二级预防治疗五、ASCVD他汀治疗的安全性六、小结ASCVD管理成为新指南关注的焦点降低ASCVD风险和事件被指南一致推荐为治疗的最终目标ASCVD2013ACC/AHAcholesterolguideline2014NLADYSmanagementrecommendation(draft)2013IASpositioningpaper2014NICEguideline生活方式调整流程Visit1Visit2Visit3VisitN开始生活方式治疗评估致动粥胆固醇反应若未达标，可强化生活方式治疗评估致动粥胆固醇的反应若未达标，可考虑增加药物治疗监测生活方式治疗的依从性6周每4-6周6周强化体重管理和体力活动考虑咨询营养师强调减少饱和脂肪和胆固醇摄入鼓励中等体力活动若超重或肥胖鼓励减重考虑咨询营养师加强第一次就诊的推荐考虑增加植物固醇增加粘稠纤维考虑咨询营养师/patient-centered对于具有药物治疗指征的高危或极高危患者，药物治疗和生活方式改善需同时开展以患者为中心，进行他汀治疗以预防CVD在决定启动他汀治疗以预防CVD时，药物的选择应：医生及患者共同讨论，进行决策考虑他汀治疗的获益与风险，包括生活方式干预可能带来的获益，患者意愿，并发症，同服药物和预期寿命等启动他汀治疗时，先行基线血脂水平检测及临床评估，治疗共存病及血脂异常的次要因素，包括：吸烟情况饮酒情况血压BMI或其他肥胖检测因素TC、non-HDL-C、HDL-C、TGHbA1c肾功能、eGFR转氨酶水平（ALT、AST）促甲状腺激素（TSH）BMJ2014;349:g4356doi:10.1136/bmj.g4356药物治疗流程起始降低致动脉粥样硬化性胆固醇的药物治疗（若无禁忌症，选他汀）若未达标，应加强降低致动脉粥样硬化性胆固醇的药物治疗若未达标，应加强药物治疗或求助血脂专家监测疗效，依从治疗6周每4-6周6周/patient-centered若无禁忌，应采用中或高强度他汀*作为起始治疗合理的方法是：起始治疗选择中等强度他汀，根据需要逐渐调整他汀强度直至达到目标值考虑加用其他调脂药物的前提是：最大剂量他汀能否被耐受或治疗达标*不同他汀及剂量的治疗强度推荐同ACC/AHA指南3治疗：他汀类药物的问世，

为ASCVD的防治提供了解决之道单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的

LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRPLibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.他汀2014NICE指南他汀强度定义*降低LDL-c幅度剂量(mg/d)510204080氟伐他汀21%*27%*33%#普伐他汀20%*24%*29%*辛伐他汀27%*32%#37%#42%£§阿托伐他汀37%#43%£49%£55%£瑞舒伐他汀38%#43%£48%£53%£*瑞舒伐他汀40mg未被CFDA批准且禁用于亚裔人群*低强度他汀：日剂量LDL-c降幅20-30%#中等强度他汀：日剂量LDL-c降幅31%-40%£高强度他汀：日剂量LDL-c降幅>40%§来自药品和保健产品监管机构的建议：高剂量（80mg）辛伐他汀增加肌病发生风险

BMJ2014;349:g4356doi:10.1136/bmj.g4356(Published18July2014)《新英格兰医学杂志》最新发表2013AHA/ACC胆固醇治疗指南临床实用解读，更清晰定义“高强度他汀”高强度他汀：每日剂量平均降低LDL-c幅度≥50%的他汀推荐：阿托伐他汀40mg-80mg瑞舒伐他汀20mg-40mg中-高强度他汀：每日剂量平均降低LDL-c幅度30%-50%的他汀推荐：阿托伐他汀10mg-20mg瑞舒伐他汀5mg-10mg辛伐他汀20mg-40mg普伐他汀40mg-80mg洛伐他汀40mg氟伐他汀(缓释)80mg氟伐他汀40mg一日两次匹伐他汀2mg-4mg*瑞舒伐他汀40mg在中国未被批准且禁用于亚裔人群NEJM，2013-11-273治疗：对于不同类型的ASCVD患者，

选择被证实广泛获益的他汀他汀ACSCHD卒中伴高胆固醇血症糖尿病合并高胆固醇血症高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素阿托伐他汀MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLIANCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）CARDS（+）ASCOT-LLA（+）辛伐他汀AtoZ（-）4S（+）无HPS（+）无普伐他汀PACT（-）LIPID（+）

CARE（+）ALLHAT-LLT（-）无无氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）无无无*”+”表示研究结果为阳性;”-”表示研究结果为阴性*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病的预防）尚未被证实（可定说明书）*瑞舒伐他汀目前尚无被指南引用的ASCVD人群二级预防研究确诊的ASCVD1CurrMedResOpin.2002;18(4):220-2282JACC.2004;44:1772-7793NEnglJMed.2005;352:1425-14354JAMA.2005;294:2437-24455JAMA.2001;285(13):1711-17186NEnglJMed.2004;350(15):1495-15047NEnglJMed.2006;355:549-5598Lancet.2004;364:685-69613JAmCollCardiol.2007;49:1272-89Lancet.2003;361:1149-115820JAmCollCardiol.2009;54:2157-6310JAMA,2004,292(11):1307-1611Lancet1994,344(8934):1383-918NEnglJMed

1998;339(19):1349-5719JAMA2002,287(24):3215-22217Lancet2002;360,7–2216EurHeartJ

2002;23(24):1931-721AmHeartJ.2004,148(1):e212AmHeartJ2009;158:948-5514JAmCollCardiol.2009;54:558-6515NEnglMed1996,335(14):1001-9糖尿病ASCVD高风险3治疗：三类ASCVD人群的他汀优化管理确诊的ASCVD糖尿病ASCVD高危冠心病ACS缺血性卒中/TIA……糖尿病+ASCVD糖尿病+高胆固醇血症+≥1危险因素高血压+高胆固醇血症，伴有多个危险因素3治疗：三类ASCVD人群的他汀优化管理确诊的ASCVD糖尿病ASCVD高危冠心病ACS缺血性卒中/TIA……糖尿病+ASCVD糖尿病+高胆固醇血症+≥1危险因素高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素新指南推荐：ASCVD及高风险人群是他汀治疗的确切获益人群，应直接启动他汀他汀治疗的四类获益人群：临床确诊ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）患者；原发性LDL–C升高≥190mg/dL的患者；无ASCVD，年龄40-75岁，LDL–C70-189mg/dL的糖尿病患者无ASCVD或糖尿病，LDL–C70-189mg/dL，且10年ASCVD风险≥7.5%的患者无ASCVD或糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C70-189mg/dl，且10年ASCVD风险≥7.5%的患者应使用中等至高等强度他汀治疗（I，A，强推荐）阿托伐他汀10-20mg属于中等强度他汀阿托伐他汀

40-80mg属于高强度他汀StoneNJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002ASCOT-LLA研究：入选高血压伴≥3个CV危险因素的高胆固醇血症高风险人群高血压年龄≥55岁男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸烟家族CHD史血清TC:HDL-C≥62型糖尿病确认ECG异常LVH先前发生脑血管事件外周血管病病人伴危险因素(%)0102030405060708090100847761302724241413116100SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58非空腹TC≤6.5mmol/LASCOT-LLA研究是一项双盲、多中心、前瞻性、随机开放盲终点对照研究，共入选10,305名40-79岁、总胆固醇≤6.5mmol/L、至少有3个心血管危险因素的高血压患者，在严格降压的基础上，随机联合阿托伐他汀10mg/日或安慰剂治疗显著降低高血压伴高胆固醇血症

伴≥3个CV危险因素患者的心梗风险致死性冠心病或非致死性心梗-36%（P=0.0005）阿托伐他汀10mg安慰剂SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT-LLA研究是一项双盲、多中心、前瞻性、随机开放盲终点对照研究，共入选10,305名40-79岁、总胆固醇≤6.5mmol/L、至少有3个心血管危险因素的高血压患者，在严格降压的基础上，随机联合阿托伐他汀10mg/日或安慰剂治疗01230.00.51.01.52.02.53.03.5年累积事件发生率(%)显著降低高血压伴高胆固醇血症

伴≥3个CV危险因素患者的卒中风险致死或非致死卒中-27%（P=0.0236）阿托伐他汀10mg安慰剂SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT-LLA研究是一项双盲、多中心、前瞻性、随机开放盲终点对照研究，共入选10,305名40-79岁、总胆固醇≤6.5mmol/L、至少有3个心血管危险因素的高血压患者，在严格降压的基础上，随机联合阿托伐他汀10mg/日或安慰剂治疗3治疗：三类ASCVD人群的他汀优化管理确诊的ASCVD糖尿病ASCVD高危/极高危冠心病ACS缺血性卒中/TIA……糖尿病+ASCVD糖尿病+高胆固醇血症+≥1危险因素高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素生活方式调整是基础否否否是是是是是临床确诊ASCVDLDL-C≥190mg/dlDM40-75岁年龄≤75岁启动高强度他汀年龄＞75岁或不适合高强度他汀启动中强度他汀启动高强度他汀启动中强度他汀10年ASCVD风险≥7.5%，启动高强度他汀10年风险≥7.5%和40-75岁启动中或高强度他汀ACC/AHA指南：ASCVD他汀治疗方案推荐是IAIAIBIAIIaBIA一旦确诊ASCVD，年龄≤75岁即可立即启动高强度他汀StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.降低(%)P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中-43-59-52-51-50-47-60-50-40-30-20-100GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日

显著降低主要心血管事件-47GREACE为随机对照研究，入选1,600例LDL-C>100mg/dl（2.6mmol/L）的稳定性冠心病患者，随机给予阿托伐他汀10-80mg/d（平均24mg/d）或常规治疗，随访3年。主要终点：死亡、冠脉死亡率、非致死性心梗、不稳定性心绞痛、充血性心衰、血运重建和卒中。常规治疗组阿托伐他汀组10098969492900123456时间(年)ALLIANCE：阿托伐他汀平均40.5mg/日显著降低冠心病患者非致死性心梗47%无非致死性心梗事件的患者比例(%)P=0.0002降低47%** Mean51.5months;P=0.0002.

KorenMJetal.JAmCollCardiol.2004;44:1772-1779.ALLIANCE为随机对照研究，入选2,442例稳定性冠心病伴有高脂血症的患者，随机给予阿托伐他汀10-80mg/d（平均40.5mg/d）或常规治疗，随访51.5个月。主要终点：主要心血管事件（定义为心源性死亡、非致死性心梗、心跳骤停复苏、心脏血管重建、需住院治疗的不稳定性心绞痛）。3治疗：三类ASCVD人群的他汀优化管理确诊的ASCVD糖尿病ASCVD高危/极高危冠心病ACS缺血性卒中/TIA……糖尿病+ASCVD糖尿病+高胆固醇血症+≥1危险因素高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素综观ACS、PCI相关指南：

“早期”“大剂量”他汀管理策略受到推荐2011

美国PCI指南12012ESCSTEMI指南32013ACCF/AHASTEMI指南4PCI术前使用高剂量他汀以降低围术期心梗是合理的（I，A/B*）所有无禁忌症的STEMI患者，无论基线胆固醇水平，应于入院后早期开始或继续大剂量他汀治疗（I，A）所有无禁忌症的STEMI患者入院后应开始或继续高强度他汀治疗（I，B）LevineGN,etal.Circulation.2011;124:e574-e651EuropeanHeartJournal(2011)32,2999–30543.StegG,etal.EuropeanHeartJournal(2012)33,2569–26194.O'GaraPT,etal.Circulation.2013;127:e362-e425*A-之前他汀未治疗；B-之前他汀治疗2011ESCNSTE-ACS指南2所有无禁忌症的NSTE-ACS患者，无论基线胆固醇水平应于入院后早期（1-4天）开始他汀治疗(I，B)ACS患者入院后，均应尽早（24h内）轻度他汀强化治疗。ACS急性期是他汀剂量强化治疗，并应持续3~6个月；长期强化他汀治疗是LDL-C<70mg/dl或降幅>50%，即LDL–C目标值强化。他汀在ACS人群中的使用时机：所有无禁忌症的STEMI患者入院后应开始或继续大剂量或高强度他汀治疗。即阿托伐他汀40~80mg/或瑞舒伐他汀20~40mg/d,使LDL-C降低>50%且无需调整剂量。2012ESC和2013ACCF/AHASTEMI管理指南EuropeanHeartJournal(2011)32,2999–3054CirculationpublishedonlineAug6,2007;DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.181940中国《2014ACS患者强化他汀治疗专家共识》冠脉造影前启动强化他汀治疗的意义冠脉造影启动强化他汀狭窄<70%需药物稳定斑块狭窄>70%需PCI复杂病变需CABG预防CIN支持证据：ARMYDA-CIN稳定斑块支持证据：GAINESTABLISHREVERSAL减少无复流、围术期MI支持证据：ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE韩国STATIN-STEMI冠脉造影CIN预防术后房颤支持证据：ARMYDA-3研究入选患者治疗干预围术期MI（CK-MB）30天MACE2010年JACC荟萃分析入选21项侵入性手术前他汀治疗研究，共4805例患者，侵入性手术定义为PCI、CABG和非心脏手术术前他汀治疗与常规治疗对照围术期MI（↓43%，P<0.0001）——2011年Circulation荟萃分析入选13项研究，共3341例接受PCI治疗患者术前高剂量他汀vs低剂量或无他汀↓44%，P<0.00001↓44%，P<0.00001ACS患者“早期、强化”他汀治疗的意义：

预防围术期心梗DavidE,etal.J.Am.Coll.Cardiol.2010;56;1099-109;PattiG,etal.Circulation.2011;123:1622-1632ACS患者早期强化他汀治疗的意义：

早期强化，更早带来心血管事件风险降低的获益AmJCardiol2005;96[suppl]:45F–53F. MIRACL：AMI后24-96h内启动阿托伐他汀80mg，治疗16周即获得相似的卒中风险降低（卒中绝对风险降低0.8%）CARE：入选AMI后3-20个月的患者，LIPID：入选ACS后3-36个月的患者，普伐他汀治疗5年卒中绝对风险降低1%致死或非致死卒中（%）随访时间（月）MIRACL↓0.8%的绝对风险P=0.045CARE和LIPID↓1.0%的绝对风险P=0.02普伐他汀安慰剂安慰剂阿托伐同为AMI患者，不同时间启动他汀获益不同他汀长期使用被证实能有效降低主要CV事件研究MIRACL1PROVEIT2TNT-PCI亚组3入选患者不稳定性心绞痛或非Q波急性心梗急性心梗或不稳定性心绞痛稳定性心绞痛接受PCI治疗治疗干预阿托伐80mg/dvs

安慰剂阿托伐80mg/dvs

普伐他汀40mg/d阿托伐80mg/dvs阿托伐10mg/d治疗时间4个月2年4.9年事件降低P=0.04816%*P=0.00516%**P=0.00821%#SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-1718CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1495–504Johnson

C,etal.AmJCardiol2008;102:1312–1317*主要终点：死亡，非致死性心梗，心脏骤停复苏，再发有客观证据需紧急住院治疗的症状性心肌缺血**主要终点：全因死亡，心肌梗死，需再次住院治疗的不稳定心绞痛，血管重建（至少在随机30天后发生）和卒中#主要终点：首次主要心血管事件3治疗：三类ASCVD人群的他汀优化管理确诊的ASCVD糖尿病ASCVD高危/极高危冠心病ACS缺血性卒中/TIA……糖尿病+ASCVD糖尿病+高胆固醇血症+≥1危险因素高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素2014AHA/ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南有或无其它ASCVD疾病、LDL-C≥100mg/dL的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，推荐用强效降脂效应(intensivelipid-loweringeffects)的他汀治疗，以降低卒中及心血管事件风险Ⅰ，B2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南——血脂管理无其它ASCVD临床证据、LDL-C＜100mg/dL的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，推荐用强效降脂效应的他汀治疗，以降低卒中及心血管事件风险I，C缺血性卒中/TIA合并其它ASCVD的患者，参考2013ACC/AHA胆固醇指南管理血脂异常，包括生活方式、饮食及药物治疗I，AStroke.

2014Jul;45(7):2160-2362014AHA/ASA指南对卒中/TIA患者

强化他汀治疗的推荐源于SPARCL研究Intheonlytrialtodatededicatedtotheevaluationofsecondarystrokerisk,theStrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels(SPARCL)study,指南强调：SPARCL是唯一评估他汀用于卒中二级预防的研究Stroke.

2014Jul;45(7):2160-236阿托伐他汀80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者(n=4732)全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA*（除外心源性）无CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL研究：首次专门针对

卒中/TIA合并高胆固醇血症无冠心病人群，评估他汀疗效双盲阶段主要终点：致死或非致死卒中TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16(4):389-95.*研究入组的卒中人群亚型包括大血管病变（LVD、15.8%）、小血管病变（SVD、29.8%）、不明原因的缺血性卒中（21.5%）、TIA（30.9%）、出血性卒中（2%）。出血性卒中患者若被研究者认为存在发生缺血性卒中和冠心病风险也会被纳入研究SPARCL研究：阿托伐他汀显著降低卒中伴高胆固醇血症患者卒中再发和其他心血管事件AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.卒中卒中/TIA主要冠脉事件16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003心脑血管事件风险降低（%）3治疗：三类ASCVD人群的他汀优化管理确诊的ASCVD糖尿病ASCVD高危/极高危冠心病ACS缺血性卒中/TIA……糖尿病+ASCVD糖尿病+高胆固醇血症+≥1危险因素高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素对于糖尿病人群

指南的更新进一步提升了他汀地位降低胆固醇降低ASCVD风险他汀类药物指南视角入选患者(n=2,838):在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75岁阿托伐他汀10mg/天安慰剂304个主要终点事件随机主要终点：到首次发生主要终点事件的时间包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）、CABG或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中国内外指南更新的循证基础：CARDS

迄今唯一针对糖尿病合并高胆固醇血症患者的他汀一级预防研究ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.随访时间（年）安慰剂（n=1410)阿托伐他汀10mg/日（n=1428)累积危险(%)051015012344.7537％P=0.001CARDS:>40岁,合并一个或以上危险因素的糖尿病合并高胆固醇血症患者使用阿托伐他汀显著获益，且与基线LDL-C水平无关亚组[

mmol/L(mg/dL)]

安慰剂n(%)阿托伐他汀n(%)

危险性比率(CI)LDL-C≥3.1(120)66(9.5)44(6.1)0.62(0.43,0.91)LDL-C<3.1(120)61(8.5)39(5.6)0.63(0.42,0.94)P=.96HDL-C≥1.35(54)62(8.4)36(5.2)0.59(0.39,0.89)HDL-C<1.35(54)65(9.6)47(6.4)0.66(0.45,0.95)P=.71TG≥1.7(150)67(9.6)40(5.5)0.56(0.38,0.82)TG<1.7(150)60(8.4)43(6.1)0.71(0.48,1.05)P=.40TC≥5.4(200)71(10.1)44(6.2)0.59(0.41,0.86)TC<5.4(200)56(7.9)39(5.5)0.67(0.45,1.01)P=.670.20.40.60.811.2阿托伐更好

安慰剂更好主要心血管事件基于CARDS研究的结果ADA糖尿病诊疗指南--2014中国糖尿病诊疗指南--2013有明确ASCVD者，立即启动他汀，LDL-C目标<1.8mmol/L年龄>40岁，合并≥1个CVD危险因素*的糖尿病患者，立即启动他汀治疗RF：心血管危险因素，包括高血压，吸烟，蛋白尿，CVD家族史，血脂紊乱对以下糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，在生活方式干预基础上，均应给予他汀药物治疗：

合并ASCVD

无ASCVD，但年龄>40岁，合并≥1项其他RFDiabetesCare.2014Jan;37Suppl1:S14-80.中国2型糖尿病防治指南2013版主要内容一、ASCVD的定义二、ASCVD的危险分层三、ASCVD的治疗四、ASCVD的一级/二级预防治疗五、ASCVD他汀治疗的安全性六、小结大型他汀研究的延长期研究显示：

长期他汀治疗显著降低远期死亡风险1EuropeanHeartJournal(2011)32,25252StrandbergTE,etal.Lancet2004;364:771–7773IanFord,etal.NEnglJMed2007;357:1477-864TheLIPIDStudyGroup.Lancet2002;359:1379–87研究随访年RR/HR95%CIP值ASCOT-LLA-UK1110.860.76-0.980.024S2100.850.74-0.970.016WOSCOPS314.70.880.79-0.990.03LIPID480.790.71-0.87<0.0001缺血性心脏事件*降低（%）58项他汀随机对照研究的荟萃分析，LDL-C下降1mmol/L，在这些研究的随访年发生缺血性心脏事件风险的降低*缺血性心脏病死亡和非致死性心肌梗死11%24%33%36%0-10-20-30-40第1年第2年第3-5年第6年及以后LawMR.BMJ,2003;326:1423荟萃研究：他汀治疗时间越长，发生心梗和猝死的风险越低研究纳入2002-2004年英国全科医生研究数据库中9,939例首发急性心梗患者资料，分析他汀治疗不同模式（使用＆停用）对生存率的影响EurHeartJ.2008Sep,29(17)2083-91.冠心病患者停用他汀治疗后

生存机会大幅度降低35%P<0.0001始用他汀定义：AMI前未使用他汀，之后使用他汀治疗的患者；使用他汀定义：AMI前后持续使用他汀治疗的患者未使用他汀定义：AMI前后均未使用他汀治疗的患者；停用他汀定义：AMI后停用他汀治疗的患者停用他汀者始用他汀者未使用他汀者使用他汀者使用他汀者对比停用他汀者意大利他汀初始治疗人群队列研究：

他汀治疗依从性越高，事件和死亡风险越低入选19232例初始他汀治疗的患者，主要终点定义全因死亡或者心血管事件的发生。

应用COX回归模型分析用药依从性和终点事件之间的关系。LucaDegliEsposti,EconD,ClinicalTherapeutics/Volume34,Number1,2012他汀治疗依从性和主要终点事件他汀治疗依从性和全因死亡时间（年）时间（年）累积主要终点事件风险累积全因死亡风险依从性低中低中高高依从性低中低中高高0.120.100.080.060.040.020.001.002.003.004.000.120.100.080.060.040.020.001.002.003.004.00他汀治疗天数占比（proportionofdayscovered，PDC）依从性定义：低（PDC,21%–40%)，中低(PDC,41%–60%)，中高(PDC,61%–80%)，高(PDC,>80%)死亡或心血管事件*(%)入组后年数阿托伐他汀组换药组(调整HR=1.30,95%CI:1.02-1.64;P=0.03)卒中风险显著升高114%(p=0.009)PosterpresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress,September1–5,200730%*CV事件包括心梗、卒中或冠脉重建，图中数据均为对年龄、性别、累积他汀服用量、最后服用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平进行校正后的数据英国THIN换药研究：从阿托伐他汀换为辛伐他汀，死亡和主要CV事件增加30%P=0.03英国健康促进网络数据库，回顾性分析(TheHealthImprovementNetwork,THIN)：N=11520，阿托伐他汀治疗≥6个月后，一组继续阿托伐他汀（n=9009），一组换为辛伐他汀（n=2511），平均随访1.2年美国一项回顾性队列研究：

阿托伐他汀治疗依从性越高事件风险越低AmJTher.2012Jan;19(1):24-32一级预防二级预防HR95%CIHR95%CI依从（vs.未依从）0.820.74-0.910.740.66-0.82入选2003-2004年初始处方阿托伐他汀的94287例患者，其中79010例一级预防，15277例二级预防。依从性高定义为初始处方阿托伐他汀后一年中60%或以上的服药天数且在第10-12个月期间完全服药。心血管事件定义为因心血管疾病入院且评估自初始处方阿托伐他汀后第13个月起直至随访结束（≤36个月）。应用COX回归模型分析用药依从性和CV事件风险之间的关系。上述研究提示：患者干预治疗的质量应着重在治疗依从性的不断改善。荷兰临床实践数据的回顾性分析：

等效剂量他汀，阿托伐他汀更显著降低CV事件ASPCFDieleman,CurrentMedicalResearchandOpinion,2005:1461-1468A阿托伐他汀(10mg)S辛伐他汀(20mg)P普伐他汀(40mg)F氟伐他汀(40mg)C西立伐他汀(0.2mg)累积无事件比率治疗时间（天）073阿托伐他汀vs其它他汀RR

0.70（95%CI0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.00IAS建议推荐的

不同风险水平的一级预防人群的干预对策ASCVD长期风险水平低危（<15%）中危（15-24%）中高危（25-40%）高危（>40%)治疗推荐公共健康指南（生活方式干预）MLT+CLD（必要时）MLT+CLD（可考虑）MLT+CLD（同时）MLT（maximallifestyletherapies）-最大程度生活方式干预；CLD（cholesterol-loweringdrug，usuallyastatin）-降胆固醇药物生活方式干预为首要策略（一级预防）当决定启动降LDL-C药物治疗时，他汀是一线治疗JClinLipidol.

2014Jan-Feb;8(1):29-60.针对二级预防人群，

ISA建议推荐致动脉粥样硬化胆固醇要达到理想水平理想LDL-C水平：<70mg/dl(1.8mmol/L);理想non-HDL-C水平：<100mg/dl(2.6mmol/L)大部分ASCVD患者如果可以耐受，需要使用强化他汀治疗以达到理想目标水平当使用最大剂量他汀无法达到LDL-C理想目标水平时或他汀不耐受时，需加用其他降脂药物（如，依折麦布或胆酸螯合剂）JClinLipidol.

2014Jan-Feb;8(1):29-60.2014NICE血脂管理指南

阿托伐他汀作为心血管疾病一级/二级预防的一线治疗推荐人群2014NICE指南推荐一级预防(用QRISK2评估10年CVD风险≥10%的人群)推荐阿托伐他汀20mg用于10年心血管风险≥10%的患者心血管疾病的一级预防(使用QRISK2评估)——（2014新推荐）1型糖尿病阿托伐他汀20mg作为成年1型糖尿病患者心血管疾病一级预防起始治疗推荐（2014新推荐）：

年龄40岁以上，或患病超过10年，或有确诊肾脏疾病，或伴有其它心血管危险因素的患者2型糖尿病推荐阿托伐他汀20mg用于10年心血管风险≥10%的患者心血管疾病的一级预防”(使用QRISK2评估)——（2014新推荐）二级预防启用阿托伐他汀80mg用于心血管疾病的二级预防如存在潜在药物相互作用，不良事件风险，以及根据患者的偏好，建议选择较低剂量阿托伐他汀治疗慢性肾脏疾病(CKD)(eGFR<60ml/min/1.73m2和/或蛋白尿)推荐阿托伐他汀20mg用于CKD患者心血管疾病的一级/二级预防，-对于非HDL胆固醇降幅未达40%，并且eGFR大于等于30ml/min/1.73m2的患者建议增加剂量;-对于eGFR小于30ml/min/1.73m2的患者，可在专科医生指导下使用较高剂量——（2014新推荐）BMJ2014;349:g4356doi:10.1136/bmj.g4356(Published18July2014)不推荐非他汀类降脂药物用于CVD一级预防贝特类、烟酸、胆汁酸和ω-3脂肪酸化合物由于缺乏证据证实获益不推荐持续使用贝特类、不推荐使用烟酸、胆汁酸或ω-3脂肪酸化合物，单独或与他汀联合用于CVD患者一级预防。BMJ2014;349:g4356doi:10.1136/bmj.g4356主要内容一、ASCVD的定义二、ASCVD的危险分层三、ASCVD的治疗四、ASCVD的一级/二级预防治疗五、ASCVD他汀治疗的安全性六、小结他汀治疗的安全性问题有哪些？他汀相关安全性问题肝脏安全性肌肉安全性肾脏安全性新发糖尿病癌症肝脏安全性他汀类肝脏不良事件：主要表现为肝酶升高肝酶升高水平发生率1-3xULN>20%(临床试验结果)>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见（发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似）荟萃分析：常规剂量他汀治疗的肝酶升高发生率很低，且与安慰剂相似Pharmacotherapy2004;24(5):584–591入选13项随机、安慰剂对照试验，共49,275例他汀治疗患者肝功能检查异常的患者百分比P=0.07肝功能检查异常包括：≥2次的AST或ALT>3XULN≥2次的ALT>3XULN1次AST和ALT>3XULN1次AST或ALT3XULN1次ALT>3XULN任意转氨酶异常<3XULN孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。

某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”肝酶升高不是肝脏功能受损的指标，胆红素升高更有意义，临床中更应关注胆红素水平FDA:最新修改调脂药说明书(2012,2,28)包括全部上市调脂药:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑!/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀引起肝酶升高的特点

----孤立的一过性的升高，长期预后良好他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道无证据表明他汀与肝损伤及肝衰竭有关

中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期常见于开始服用或增加剂量后12周以内70他汀肝脏安全性：总结总的来说：服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。2007《中国成人血脂异常防治指南》的肝脏安全性管理推荐：在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶（AST、ALT）轻度转氨酶升高（<3XULN）不看做是他汀治疗的禁忌症他汀治疗中发现转氨酶升高超过3XULN，减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，转氨酶常不一定再次升高1Circulation2002;106;1024-1028;2中国成人血脂异常防治指南3立普妥说明书71肌肉安全性阿托伐他汀肌肉安全性良好PRRSakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果73阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性AmJCardiol2006;97:61–67肌痛发生率（%）(n=7258)(n=4798)他汀治疗对肌肉安全性的总结1他汀引起的肌病，目前较为公认的治疗是降低他汀剂量、大小剂量交替、改用半衰期较长的他汀一周两次给药;2对于极少见的横纹肌溶解，则需要住院治疗，给予静脉内水化，碱化尿液，防止肌红蛋白沉积于肾小管;3关于CoQ10和维生素D的治疗，目前处于尝试阶段，证据还不充分;肾脏安全性经肾脏代谢或排泄;药物本身对肾脏有毒性作用;肾功能减退对药物敏感性增加。药物引起肾毒性的条件阿托伐他汀未检测到与非急性肾衰

和血清肌酐升高的相关信号NoNoPRR四种他汀均与急性肾衰有相关性，阿托伐他汀相关性最弱，仅为边缘相关未检测到阿托伐他汀与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号除PRR外，其他评估指标(POR、IC值、EBGM)结果一致SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.00281241.1个相关信号他汀用于肾功能不全患者剂量说明各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明阿托伐他汀肾功能不全患者无需调整剂量辛伐他汀2

轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测瑞舒伐他汀3轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量重度肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有剂量79Alsheikh-AliAA,etal.Circulation.2005;111:3051-3057.主要终点不良事件：横纹肌溶解、蛋白尿、肾病或肾衰报告的主要终点不良事件/百万处方瑞舒伐他汀辛伐他