结核后肺疾病的流行病学、临床类型与防治策略研究进展总结2026

结核后肺疾病的流行病学、临床类型与防治策略研究进展总结2026结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染引起的慢性传染性疾病，是威胁人类健康的重大呼吸道传染病。肺结核是其中最常见的类型，占85%以上[1]。据WHO最新报告显示：2024年全球约有1070万例新发结核病患者，发病率为131/10万，在30个结核病高负担国家中，中国估算新发结核病患者数位居第4位，占全球发病数的6.5%，2023年全球因结核病死亡人数为123万例[2]。尽管规范的抗结核治疗能够实现患者微生物学治愈和症状缓解，但仍有相当比例的肺结核患者在治愈后遗留肺部结构与功能损伤，影响其长期健康结局[3]。在过去的40年间，全球累计约3.63亿人罹患结核病，截至2020年存活的结核病治愈者超1.55亿人[4]。一项关于结核病后负担的研究显示，2019年结核病引起的总疾病负担为1.22亿伤残调整生命年(disabilityadjustedlifeyear，DALY)，其中结核病后遗症所致的为0.58亿DALY，占预估总结核病负担的47%[5]。然而，迄今为止，全球对抗结核病的努力主要集中在快速诊断和有效治疗上，忽视了结核病后患者的预期生命和生命质量。2019年，第一届国际结核病后研讨会在这一背景下召开，会上首次明确了结核后肺疾病(post-tuberculosislungdisease,PTLD)的定义：部分或全部由肺结核所引起的具有慢性呼吸系统异常的一组肺疾病，伴或不伴有临床症状[6]。现对PTLD的流行病学、临床类型、相关分子机制及危险因素等研究进展进行综述，以期为PTLD的预防和治疗提供依据。一、PTLD的流行病学WHO估计，2000年至2023年结核病的诊断和治疗挽救了约7900万人的生命，敏感结核病的全球治疗成功率已达到85%[7]。然而有数据表明，即使在治疗完成后，结核病治愈者的发病率和病死率仍很高[5,8]。即使在高收入国家，观察到的结核病治愈者的病死率也明显高于(3~6倍)一般人群[9,10,11]。宋菲尔等[12]对795890例患者的数据进行了分析，结果显示PTLD的患病率为33.2%(95%CI12%~58.8%)。国外研究根据诊断方式的不同对PTLD进行分类，指出肺功能异常、持续呼吸道症状和放射学异常的PTLD患病率分别为46.7%、41.0%和64.6%[13]。PTLD相关流行病学研究见表1[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27],纳入的14项研究中PTLD患病率范围为2.7%~74.0%，患病率差异较大。我国目前鲜见PTLD发病率及病死率的流行病学调查数据，需进一步开展相关流行病学研究。二、临床类型和功能改变绝大部分肺结核患者经规范治疗后可以治愈，但治愈后的大部分病例肺部会遗留一些陈旧性病灶[23]。超过2/3的肺结核患者即使在微生物学治愈后，仍遗留较广泛的肺部结构破坏[3]。残留的破坏可累及肺实质、气道、胸膜、血管和纵隔，这些统称为PTLD[6]。PTLD本质上是一组病理和影像学表现各异的疾病，可能单纯累及气道，也可表现为实质性纤维化或胸膜和血管病变[28]，主要临床类型有结核病相关阻塞性肺病、支气管扩张、空洞、肺实质破坏、纤维化改变、曲霉相关肺病、慢性胸膜疾病、肺动脉高压等。根据肺部结构损伤与功能代偿变化可将PTLD分为实质性改变和功能性改变。(一)实质性改变PTLD的实质性改变可根据病变部位分为气道、肺实质、胸膜、肺血管改变[28,29]。①气道病变：支气管扩张。②肺实质病变：钙化、实质破坏、纤维化改变和肺纤维化相关的肺病。③胸膜病变：慢性胸膜疾病。④肺血管改变：肺动脉高压。⑤其他：不符合上述标准的其他病理。(二)功能性改变1．肺功能异常：与没有结核病病史的人相比，既往有结核病病史的成年患者发生持续性肺功能损伤的可能性高2~3倍[10,11]。有研究指出，治愈后患者肺功能受损的报告发生率为28%~87%，差异主要来自研究队列规模、随访时点及肺功能参数选择的不同[30]。PTLD肺功能异常表现形式多样，可以表现为阻塞性、限制性或混合性通气功能异常，部分患者存在弥散功能下降[20,23]。Ivanova等[31]汇总分析了14621例肺结核患者在结核病治疗结束后的肺功能，结果显示敏感肺结核患者治疗结束后用力肺活量(forcedvitalcapacity，FVC)占预计值的81.8%，第1秒用力呼气量(forcedexpiratoryvolumeinonesecond，FEV1)占预计值的76.6%，在耐药肺结核患者中，该数据分别为76.0%和65.9%；在敏感组和耐药组的肺功能损伤类型分析中，阻塞性通气功能障碍分别占22.0%和19.0%，限制性通气功能障碍分别占23.0%和22.0%，混合型分别为15.0%和43.0%；至少10%~15%的肺结核患者治疗结束后有严重肺损伤。2．运动耐力下降：6min步行测试(6-minute-walktest，6MWT)被用于评估结核病后的肺部后遗症。Sivaranjini等[32]对结核病后遗症患者进行研究，发现6MWT能够有效反映肺部损伤的程度，结核病后遗症组的6MWT距离和最大摄氧量(maximaloxygenuptake，VO2max)均显著低于老年健康组(P<0.001)，表现较差与纤维化变化和肺顺应性降低相关。这与普遍的认识一致，即结核病相关的肺部损伤会导致运动耐力下降，并且可以通过6MWT进行定量评估。三、PTLD发生机制(一)免疫反应与炎症感染MTB后，宿主免疫系统启动清除细菌和防止传播的反应，肺泡巨噬细胞通过吞噬作用识别并吞噬MTB，在肉芽肿的形成和组织重塑中发挥关键作用[33]。Singh等[34]描述了驱动PTLD的免疫介导机制，指出以大量Th2和Treg为特征的纤维化肉芽肿，以及上调的TGF介导的胶原沉积，共同导致结核病后肺部的纤维化和慢性炎症。这表明免疫紊乱，特别是涉及Th2和Treg反应的紊乱，在结核病治愈后炎症和纤维化变化的发生中发挥重要作用。(二)纤维化与组织重塑结核病和治疗过程中可发生过度的胶原沉积和纤维化瘢痕[35,36]。TGF-β被认为是纤维化的主要介质[37]。结核病治疗前和治疗期间，TGF-β信号通路的激活与肺病变中胶原蛋白水平升高相关[36]。Evans等[38]的研究发现，肺泡巨噬细胞的连续刺激驱动了巨噬细胞向肌成纤维细胞的转化，肺结核肉芽肿的外周纤维化随之发展。纤维化发生在发炎或受损组织中及其周围，纤维化肉芽肿可以帮助隔离感染的组织，但过量的胶原蛋白也会导致瘢痕形成，并为PTLD的发展奠定基础。(三)氧化应激与细胞凋亡结核病患者的病灶部位及循环系统均存在一定程度的氧化应激，MTB感染后通过诱导机体生成过多的活性氧、活性氮而形成氧化应激状态，通过对宿主的DNA、蛋白质或脂质等成分造成损伤而延长结核病的病程[39]。宿主细胞的死亡是抵抗和控制MTB的主要方式。程序性细胞死亡，包括凋亡和自噬，通常通过将细菌限制在死亡的巨噬细胞内，促进未感染或邻近细胞的吞噬作用，从而对MTB产生保护作用[40]。虽然凋亡通常是一种非炎症性的细胞死亡方式，但过度或失调的凋亡[41]可能导致严重的副作用，包括组织损伤、炎症反应及肉芽肿结构的破坏，从而对结核病的预后产生影响。(四)微生物与局部微环境变化肺部存在多种微生物菌群，这些菌群在维持肺免疫稳态及调节呼吸系统疾病的进展中发挥着重要作用[42]。不同肺部疾病的微生物组成存在显著差异，这些差异可能与疾病的发生、发展和治疗效果密切相关[43]。不健康的肺部微生物群可以直接影响免疫系统或在疾病发展过程中改变局部免疫和炎症状态，这可能与因免疫失调、过度炎症和感染导致的临床病情恶化有关[44]。四、危险因素(一)一般特征人口学特征因素包括女性、受教育程度低、低收入、城市居民、低体重指数等。宋菲尔等[12]的荟萃分析结果显示，女性患者更易发生PTLD，原因可能是女性在二手烟环境暴露、激素因素、遗传易感性、生理特性等方面受影响，加重了女性患病的进程。受教育程度低、收入低的患者发生PTLD的风险较大。这类患者往往对疾病的认知能力较弱，肺结核治愈后单纯的肺部疾病无法引起重视，失去了最佳的治疗机会，从而导致肺损伤增加。Kim等[45]对结核病后遗症患者的研究表明，低体重指数的患者更易发生结核病相关阻塞性肺疾病。(二)生活方式一项研究分析了231例慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)患者(82.2%有吸烟史)的胸部CT，发现45%的患者有结核病史，并且这些患者肺部病变范围和程度均更严重[46]。与不吸烟者相比，男性吸烟者的活动性肺结核患者胸部X线片评分更高，其特征是更多空洞性病变，且在抗结核治疗后2个月和6个月的胸部X线片评分依然高于非吸烟者，这表明烟草烟雾暴露加重了结核病患者的肺部病变[47]。(三)合并症HIV合并感染被认为是结核病与AIDS之间关系的一个关键影响因素。有研究结果表明，HIV合并感染可能与PTLD严重程度降低相关[23,48]，与HIV阳性参与者相比，HIV阴性人群的大多数气道和实质性病变明显更为广泛。与HIV阴性的成年人相比，HIV阳性的成年人在开始结核病治疗前自报疾病持续时间相似，但其PTLD的广泛程度较低[23]。研究显示，CD4＋T淋巴细胞计数低的HIV/MTB共同感染成人在结核病诊断时胸部影像学变化较少，这是由于对分枝杆菌感染的局部细胞免疫反应受损所致，转化为结核病治疗完成时残留病理变化较少[49]。一项荟萃分析结果表明，患糖尿病的患者发生PTLD的风险是无糖尿病患者的2.37倍[12]。相关研究显示，合并糖尿病是导致结核病后肺曲霉病的重要风险因素[50,51]。糖尿病与结核病之间存在密切关联，合并糖尿病的结核病患者病死率和结核病复发的风险是普通结核病患者的2倍[52]。由于糖尿病患者的免疫功能受损，其对MTB易感，易导致抗结核治疗失败和PTLD的发生。此外，Kim等[14]发现结核病治愈者比对照者更常合并其他疾病，包括高血压和血脂异常。(四)不良事件Taylor等[53]研究发现与药物敏感结核病(drug-susceptibletuberculosis，DS-TB)患者相比，耐多药结核病(multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB)患者治疗后的FEV1预测百分比显著降低，且MDR-TB患者的肺功能检查异常概率是DS-TB患者的4倍。Hnizdo等[54]的研究发现结核病患者患病1次、2次和3次或以上后，FEV1的平均减少值分别为153mL、326mL和410mL，FVC的相应缺损分别为96mL、286mL和345mL，肺量测定显示气流阻塞的严重程度与患者接受结核病治疗的次数成比例增加。国内外研究发现，结核病后COPD患者每年急性加重次数、住院次数均多于无结核病史的COPD患者，每次急性加重持续时间长于无结核病史COPD患者[15,25]。五、PTLD的评估、管理和康复研究发现肺康复在PTLD患者中是有效的[55]。倪翠兰等[56]对肺结核结构性肺病患者的研究结果显示肺康复训练有其重要价值，可改善患者健康行为及肺功能，提高患者生命质量。一项前瞻性多中心研究对PTLD患者进行了为期5周的肺康复治疗，并与未接受康复治疗的患者进行比较，患者接受康复治疗后，多个功能参数有所改善，如FEV1、FVC、肺一氧化碳弥散量(diffusingcapacityforcarbonmonoxideoflung，DLCO)、6MWT距离，以及6min步行时的初始和最终血氧饱和度，而未接受康复治疗的患者3个月后功能参数FEV1、FVC、6MWT均有所下降，表明肺康复治疗能够改善PTLD患者的肺功能和运动能力[57]。2021年发布的《结核后肺疾病的评估、管理和康复的临床标准》[58]提出了6项措施，其中包括评估肺结核患者在抗结核治疗完成后是否存在PTLD，对PTLD患者进行肺康复评估，以检测和量化PTLD可能造成的损伤，制订个体化的肺康复治疗方案并评估肺康复治疗的有效性，对完成肺康复治疗的患者进行健康指导，最后在公共卫生方面，建议在结核病数据库中登记PTLD的相关信息，有助于更好的管理。六、PTLD的治疗与预防将肺结核治疗期间肺部损伤降至最低的干预措施对于预防PTLD至关重要。当前研究既强调创新治疗策略，也着重强调早期干预对减轻长期后遗症的重要性，包括公共卫生干预措施，以确保早期诊断和治疗，以及新型治疗方法和宿主导向疗法的临床