过敏性肺炎的诊断和治疗进展

过敏性肺炎的诊断和治疗进展

摘要

过敏性肺炎（hypersensitivitypneumonitis,HP）是在易感人群中由已知或未

知吸入抗原引起的一种免疫介导性疾病，主要属于HI型和IV型超敏反应“I。HP

是一种影响肺实质和小气道的炎性和（或）纤维化疾病，曾称“外源性过敏性肺泡

炎”，并被分为急性、亚急性和慢性。基于影像学或组织病理学上的纤维化是

预后的主要决定因素，2020版ATS/ERS最新成人HP指南将HP分为纤维化型（混

合炎症性合并纤维化或纯纤维化）或非纤维化型（纯炎症性）。HP以间质性肺炎、

淋巴细胞性细支气管炎和肉芽肿为病理特征。HP与吸入抗原相关，许多刺激因

子都与其有关，但仍有60%的患者难以识别暴露的抗原，导致HP未被广泛认

识，临床诊断的HP远低于实际的HP。2020版ATS/ERS最新成人HP的诊断指

南对HP新分类等诸多方面进行了阐述和更新。临床医生及时识别非纤维化型

HP和纤维化型HP意义重大，从而避免环境因素持续存在，影响HP的疾病进

程及其预后。

关键词：过敏性厢炎；暴露抗原；非肺纤维化型；纤维化型

目录

摘要........................................................................1

目录........................................................................1

前言........................................................................2

1.职业病：过敏性肺炎的诊断及治疗..........................................2

2.暴露的抗原..............................................................4

3.HP表型................................................................5

4.HP的发病机制..........................................................5

5.临床表现................................................................6

6.辅助检查................................................................6

6.1.肺功能检查...........................................................6

6.2.支气管镜.............................................................6

6.3.影像学特征...........................................................6

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6.3.1.扫描方案............................................................6

6.3.2.胸部HRCT主要特征..................................................7

6.3.3,非纤维化型HP典型特征..............................................7

6.3.4.纤维化型HP典型的特征..............................................7

6.3.5.诊断技术............................................................8

7.诊断..........................................................................8

8.自然病程与预后...............................................................9

9.治疗进展.....................................................................9

9.1.脱离过敏原...............................................................10

9.2.激素治疗.................................................................10

9.3.免疫抑制剂...............................................................10

9.4.抗纤维化治疗............................................................10

9.5.肺移植...................................................................10

参考文献.........................................................................10

前言

过敏性肺炎(hypersensitivitypneumonitis,HP)的诊断和研究具有挑战性。

一直以来，缺乏诊断/处理HP的临床实践指南，其临床实践因地区和国家而异。

2020年美国胸科学会与欧洲呼吸学会(AmericanThoracicSociety/European

RespiratorySociety,ATS/ERS)发布了成人HP新指南(以下简称新指南)，就HP

定义、分型、影像学、病理、诊断及治疗等方面给予了充分的阐述，其中，重

新将HP分为纤维化型(混合炎症性合并纤维化或纯纤维化)或非纤维化型(绝炎

症性)⑴。纤维化/慢性HP易误诊为特发性肺纤维化(idiopathicpulmonary

fibrosis,IPF)或另一种特发性间质性肺炎。一些专家在HP定义中使用了术语“隐

源HP”或“不明原因HP"，是为强调致敏在HP发病过程中的重要作用。HP

的诊断需要多学科讨论，尤其是对于纤维化/慢性HP的诊断，或在没有吸入暴

露史情况下难以确定的HP的诊断。

1.职业病：过敏性肺炎的诊断及治疗

过敏性肺炎是我国132种法定职业病的一种。职业性过敏性肺炎是指劳动

者在职业活动中短时间或反复多次吸入生物性有机粉尘或特定的化学物质后所

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引起的以肺泡和肺间质炎症改变为主的免疫介导性肺部疾病，常见的有农民肺、

蔗渣肺、蘑菇肺、饲鸟者肺、橡树软木肺、枫树皮剥脱肺、空调和加湿器肺、

咖啡肺、木工肺等。

生物性有机粉尘主要包括细菌、真菌类抗原及动植物蛋白（发霉的干草、

谷物，蘑菇堆肥、混合肥料、甘蔗渣、洗涤剂、大豆及咖啡加工、鸟类饲养、

养蚕等可接触到此类职业危害），特定的化学物质主要指具有半抗原性质的活

性化学物质，如异氨酸酯、酸酎类低分子量化学物。

职业病一一职业性过敏性肺炎的接触反应

吸入生物性有机粉尘或特定的化学物质数小时后出现呼吸困难、干咳、胸

闷，胸部影像学检查未见肺实质和间质改变。上述症状脱离接触后多在1天〜3

天内自然消失。

职业病一一职业性过敏性肺炎的诊断

根据我国职业卫生标准«GBZ60-2014职业性过敏性肺炎的诊断》，过敏

性肺炎的诊断主要根据短时间或反复多次吸入生物性有机粉尘或特定的化学物

质的职业史、潜伏期、病程、呼吸系统损害为主的临床症状、体征和胸部影像

学表现等主要指标，垢合现场卫生学调查进行综合分析，排除其他病因引起的

类似病变后，方可诊断。

急性过敏性肺炎

常在短时间吸入生物性有机粉尘或特定的化学物质数小时后，出现下列表

现者：干咳、胸闷、呼吸困难，并可有高热、畏寒、寒战、出汗、周身不适、

食欲不振、头痛、肌痛等，肺部可闻及吸气性爆裂音；胸部影像学检查显示双

肺间质浸润性炎症改变。及时治疗可痊愈。

其病理基础是双肺间质浸润性炎症改变,X射线胸片表现为双肺出现多数腺

泡状、边缘模糊的小圆形、点状或条状影，或者见双肺弥漫性毛玻璃样改变，

并可见密度较低的条索状或小片状间质浸润影,必要时可加做HRT呼气相扫描,

有助于发现肺部空气残留改变。

注意：急性过敏性肺炎需与急性器官支气管炎、反应性气道功能不全综合

征、隐源性机化性肺炎、粟粒性肺结核、结节病等进行鉴别。

慢性过敏性肺炎

常有急性过敏性肺炎发作的病史，亦可由反复吸入生物性有机粉尘或特定

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的化学物质后隐匿发生，出现下列表现者：渐进性呼吸困难及咳嗽、咳痰，体

重明显下降，双肺可闻及固定性吸气性爆裂音；胸部影像学检查显示肺间质纤

维化改变（接触时间多在数周至数月以上，也可由急性型迁延形成）。

其病理基础是广泛肺间质纤维化改变，X射线胸片表现为双肺弥漫性网状,

结节状、条索状阴影，后期为蜂窝肺影像，肺容积明显缩小。

注意：慢性过敏性肺炎应与特发性肺间质纤维化、支气管肺泡癌等进行鉴

别。

该病预后较差。慢性过敏性肺炎可有反复肺部感染、肺气肿、肺大泡、气

胸，或因广泛肺间质纤维化致呼吸功能严重损害，继而发生慢性肺心病，出现

右心衰竭。

在临床表现和影像学检查难以确定诊断时，支气管肺泡灌洗和肺活检检查

有助于过敏性肺炎诊断的确立。

职业病一一职业性过敏性肺炎的治疗

1、接触反应者应暂时脱离现场，进行必要的检查及处理，并密切观察24〜

72小时。

2、慢性过敏性肺炎应暂时脱离生产环境休息，并给予止咳、平喘、吸氧等

对症处理及适量糖皮质激素治疗。注意随访。

2、急性过敏性肺炎应卧床休息，早期足量使用糖皮质激素和对症治疗「

其他处理：如需劳动能力鉴定，按GB/T16180处理（被确诊为职业病后,

可申请工伤认定和劳动能力鉴定）。痊愈后不宜从事原岗位工作，应调离。

职业性一一职业性过敏性肺炎的预防

接触生物性有机粉尘或特定的化学物质（具有半抗原性质的活性化学物质,

如异鼠酸酯、酸好类低分子量化学物）从业人员应进行职业健康检查（岗前体

检、在岗定期体检、离岗体检、应急体检）。

在职业健康检查［职业体检）中发现有至喘物过敏和支气管哮喘、慢性阻

塞性肺病、慢性间质性肺病、伴肺功能损害的心血管系统疾病（职业禁忌证）

的，应调离接触有机粉尘或特定的化学物质职业危害的工作岗位，以预防和减

少职业病的发生。

2.暴露的抗原

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以往以职业环境暴露所致的发病较为多见，但近年暴露于居住环境和娱乐

场所的宠物鸟(如鸽子和鹦鹉)、空气加湿器，尤其室内真菌和霉菌等所致的发病

不断增加。目前，己经证明引起HP的抗原物质有200余种，常见的有放线菌、

真菌抱子、鸟类排泄物和羽毛、动物皮毛、植物加工产物及某些化学物质如异

氟酸盐等。因接触抗原来源不同，HP有多种不同疾病名称，如吸入含嗜热放线

菌的霉干草粉尘引起的HP称农民肺(farmer'sking),吸入含动物蛋白羽毛和

排泄物的尘埃引起的称饲鸟者肺(birdbreeder-lung),吸入含嗜热放线菌的蘑菇

肥料引起的称蘑菇工人肺(mushroomworkerdisease),生活在有嗜热放线菌污

染的空调或湿化器环境引起的称空调器肺(air-conditionerlung)或湿化器肺

(humidifierlung)等。新指南中详细列出了导致HP的致敏原以及抗原的典型来

源，如在室内环境中生长的蘑菇、污水处理厂、发霉的植物等。暴露的特定因

素(如浓度、持续时间、暴露频率等)与临床病程之间存在相关性。在接触抗原的

人群中，有5%〜15%的人发病。需要强调，单独侵入抗原可能并不足以引起

HP,其他促发因素，如病毒感染可能导致肺泡巨噬细胞功能改变而促使HP发

生。此外，80%〜95%的HP病例发生在非吸烟者，可能与吸烟的免疫抑制效应

有关，吸烟可能不是罹患HP的危险因素工

3.HP表型

临床上HP在历史上曾被称为“外源性过敏性肺泡炎”，并被分为急性、亚

急性和慢性。然而，这些分类并不容易划分，而且，有些研究中的划分存在可

变和任意。因为影像学或组织病理学上的纤维化是预后的主要决定因素，考虑

到这种分层更大的临床应用价值，新指南委员会一致决定将HP分为纤维化型

(混合炎症性合并纤维化或纯纤维化)或非纤维化型(纯炎症性)。有些患者可能有

混合性特征，在这种情况下，分类由特征的优势次定，分为纤维化型HP或非纤

维化型HP,主要取决于存在或不存在放射学和(或)组织病理学纤维化。该分类

方法更加客观，可能反映疾病表现，并且与临床病程和其他结局更加一致。

4.HP的发病机制

HP的发病机制尚不完全清楚。HP是一种发生于易感个体中的免疫病理性

疾病，主要属于III型和IV型超敏反应。目前认为HP最初由III型变态反应介导，

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而后转向IV型变态反应。急性HP患者长期吸入抗原性粉尘、真菌抱子等，再次

吸入相同抗原后会在肺泡间形成免疫复合物，沉淀于肺泡毛细血管基底膜，激

活补体，促进中性粒组胞、血小板、嗜碱性粒细胞等炎性细胞、渗液于肺泡间

质积聚，影响血气交换。亚急性和慢性HP主要是T细胞介导的免疫应答，会出

现T细胞迁移增加，并且发展为特征性T淋巴细胞性肺泡炎⑶。另外，N型变

态反应通过T细胞、肺泡巨噬细胞参与的免疫反应形成肉芽肿和间质纤维化⑶。

HP并无血清IgE和外周血嗜酸粒细胞增高的表现。

5.临床表现

HP的患病率在老年人中最高（65岁及以上，患者平均在50岁或60岁时确

诊），也可以在年轻人和儿童中诊断出来，纤维化型HP患者年龄较大，HP临床

表现无特异性。非纤维化型和纤维化型HP的常见症状和体征包括呼吸困难、咳

嗽和喘鸣，偶尔也会出现体质症状，如体重减轻、流感样症状（发冷、低烧和不

适）、胸闷和喘息，以及体格检查发现的啰音和紫绡。发病可能是急性的（持续数

天至数周，偶尔伴有胸腔积液），也可能是隐匿的（持续数月至数年恶化）；发作

可能会反复发生。尽管急性病程表现（有或没有体质症状）似乎更符合非纤维化型

HP,而潜伏隐匿或者慢性病程的表现似乎更符合纤维化型HP,症状持续时间并

没有严格地与纤维化状态相关。

6.辅助检查

6.1.肺功能检查

弥散功能障碍，其中大部分有限制性通气功能障碍和小气道功能障碍。

6.2.支气管镜

支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavagefluid,BALF）淋巴细胞增多，其

计数可预测HP的炎症活动情况和抗原吸入的持续时间。纤维化型HP患者年龄

较大，肺活量、弥散能力和灌洗液中淋巴细胞百分比低于非纤维化型HP[4]。

6.3.影像学特征

6.3.1.扫描方案

新指南特别提出，评估疑似HP的扫描方案，以高分辨率CT（high-resolution

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computedtomography,HRCT)为基础，参数选择以确保在减少辐射剂量的情况

下创建较好的图像质量［乩不论是纤维化型HP还是非纤维化型HP,均在仰卧

位拍摄两组图像，一组在深吸气时拍摄，一组在长时间呼气后拍摄。肺部浸润

的所有特征均可以在吸气图像上描绘出来，空气滞留征可在呼气HRCT表现出

来。呼气时肺部影像改变可以增加对非纤维化型HP诊断的可靠性，由于HP的

肺部改变分布广泛，通常不需要第三次俯卧位CT扫描。诊断HP的最佳HRCT

扫描应该是非增强CT检查，除非怀疑合并肺栓塞。

6.3.2.胸部HRCT主要特征

胸部HRCT主要特征包括磨玻璃影(ground-glassopacity，GGO)、小叶中心

结节、马赛克征、网格影或蜂窝肺，这些改变在不同临床表现形式出现的频率

不同，急性主要表现为弥漫GGO伴实变影；亚急性主要表现为双肺弥漫分布的

小叶中心结节、马赛克征和斑片磨玻璃影伴马赛克征；慢性主要表现为网格影

或伴蜂窝肺，小叶间隔增厚或牵拉性细支气管扩张，通常几种表现同时出现。

6.3.3.非纤维化型HP典型特征

要求：

1)至少一种实质性浸润的HRCT异常表现；

2)至少一种表明小气道疾病的HRCT异常的表现；并呈弥漫分布。

CT表现：包括均匀细小的小叶中心结节、吸气扫描上的马赛克征、呼气扫

描上的空气潴留征。实质浸润的征象为GGO和马赛克征；提示小气道疾病的征

象为边界不清的小叶中心结节(<5mm)和呼气时空气潴留⑸。实质性异常和小气

道疾病特征的结合强烈提示非纤维化型HP,孤立的区域性的空气潴留和陷力是

HP的另一种模式。

6.3.4.纤维化型HP典型的特征

纤维化型HP典型的特征包括粗糙的网状结构和小的蜂窝状结构，呈轴向随

机分布，与小气道疾病有关。并存肺纤维化和细支气管阻塞，高度提示纤维化

型HP。HP患者的肺纤维化最常表现为不规则的细网状或粗网状结构伴肺结构

扭曲，伴间隔增厚，可单独存在，或在GGO区与牵拉性支气管扩张并存。蜂窝

样改变分布极少，但严重纤维化型HP会出现广泛蜂窝样改变，肺纤维化在中下

肺区严重。在横断面CT上，肺纤维化常以非中心性分布或外周分布为主。

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6.3.5.诊断技术

传统经支气管钳夹活检(TBLB)因获取组织标本小，人为挤压严重，质量较

差，不能满足病理诊断的要求。外科肺活检是诊断这类疾病的金标准，但因手

术创伤大，费用高，受心肺功能限制等因素，临床开展仍然不多。近年来，经

支气管冷冻肺活检(transbronchialcryobiopsy,TBCB)技术因创伤小、花费少而

受推荐。TBCB可取的标本体积大、结构完整并能满足病理学家对诊断的要求，

在虚拟导航、径向超声探头、C臂X线机等引导设备辅助下实施，能准确定位

提高诊断阳性率，同时避免气胸和出血等并发症发生。

7.诊断

Schuyler等⑹提出的诊断标准包括主要标准和次要标准。主要标准：

(1)与HP相应的症状；

(2)病史、血清和(或)BALF抗体检测证实有特异性抗原；

(3)胸部CT显示与HP相应改变；

(4)BALF淋巴细胞增多；

(5)与HP相应的肺组织学改变；

(6)自然激发试验阳性(暴露到可疑环境后症状或实验室异常再现)。

次耍标准：

(1)两侧肺底部湿啰音；

(2)弥散功能(DLCO)下降；

(3)休息或运动时动脉低氧血症。如满足4条以上的主要标准、2条次要标

准，并排除其他症状类似的肺部疾病，则可以确诊。

也有提出专家提出HP的诊断标准：

(1J力明确的环境抗原暴露史；

(2)有HP相应的临床征象(咳嗽、呼吸困难、发热等)或脱离环境抗原暴露后

病情改善；

(3)胸部影像学检查提示间质性肺疾病表现(双肺弥漫性GGO、斑片影、小叶

中心性结节影、马赛克征、网格影或伴蜂窝肺)；

(4)肺功能检查提示限制性肺通气功能障碍和弥散功能障碍⑺；

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(5)BALF检查提示淋巴细胞增高和(或)组织病理学检查提示非坏死性肉芽

肿、淋巴滤泡性细支气管炎以及间质性肺炎等，同时除外结节病、结缔组织病

继发的肺间质改变、特发性肺纤维化(IPF)等疾病网。

新指南对HP的诊断标准强调三方面的重要性：

(1)暴露的识别；

(2)影像学特征；

(3)BAL淋巴细胞增多/组织病理学发现。非纤维化型HP患者更多的是急性

和可识别的暴露，肺部和全身症状的快速发作，胸部CT扫描显示有双肺均匀细

小的小叶中心结节，支气管肺泡灌洗(bronchoalveolarlavage,BAL)细胞分析显

示淋巴细胞增多。纤维化型HP患者不太可能有明确的暴露，而更常见的是有隐

匿的、慢性的肺部症状，在胸部影像上有或没有更具体的HP特征的纤维性改变,

在BAL分析上有非特异性的细胞差异。新指南委员会使用了一种类似于一个国

际工作组提出的方法，该方法基于可靠度对ILD诊断进行分类，将诊断分为明

确(290%置信度)、高可靠度(80%〜89%)、中可靠度(70%〜79%)和低可靠度

(51%〜69%)。这种方法得到了最近研究的支持，表明以诊断可靠度的方式来判

别HP具有潜在的治疗和预后效用。

同时，新指南委员会提倡临床医生全面询问病史，以确定患者环境中已知

与HP相关的潜在暴露和来源，如胸部CT扫描新发现ILD,患者家中、T作或

其他生活环境中有或无可能引起ILD的因素等。另外，对于新诊断的ILD,其鉴

别诊断包括非纤维化型HP的患者，推荐BAL淋巴细胞分析。

8.自然病程与预后

HP的自然史是从改善至呼吸衰竭所致的进行性下降和死亡。避免持续暴露

于诱发因素的非纤维化型HP患者预后可能良好，可能稳定或完全恢复。纤维化

型HP患者，尤其是具有普通型间质性肺炎(UIP)表现的患者，生存期降低。与

预后不良相关的其他特征包括吸烟、基线肺活量较低、BAL淋巴细胞减少、持

续暴露于诱发因素和(或)无法识别诱因。

9.治疗进展

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9.1.脱离过敏原

早期诊断和避免接触过敏原是治疗HP的关键，了解患者的生存环境，并对

其环境进行改善，嘱咐患者注意防尘、通风，定期对生活场所进行打扫和消毒12】。

尽管有文献报道过敏原持续暴露后患者仍能获得完全缓解，但在大多数情况下,

持续抗原吸入是不良预后的确定原因之一⑶。

9.2.激素治疗

当消除过敏原暴露后疾病仍不能完全恢复时，就可能需要全身性使用激素。

对于急性重症HP患者，当其伴有明显的肺部渗出症状和低氧血症时，可给予激

素治疗，及时使用激素可以减轻免疫炎症反应，促进早期纤维化病灶的吸收【2】。

大多数激素推荐的治疗剂量为40〜60mg/d,在患者发病的1〜2周后，通过影

像学及肺功能检查评估病情改善情况，待症状和体征消失，影像学显示肺部病

灶吸收后可逐渐减量至停药，疔程4〜8周，如果患者的临床反应特别好，可提

前停药“叫在亚急性/慢性进展性病例中，经验方案包括0.5mg-kg-1-d-1泼

尼松1个月，然后逐渐减少，直到每天10至15mg的维持剂量。糖皮质激素对

于HP急性症状的缓解和进展是有效的，但长期疗效不能确定UL

9.3.免疫抑制剂

对于慢性HP患者，尤其是那些具有明显进展性的患者，可考虑使用免疫抑

制剂如硫唾噪吟以及吗替麦考酚酯作为辅助治疗。Morisset等1皿的一项回顾性

研究显示，硫噗噂吟和吗替麦考酚酯治疗与患者肺部气体交换能力的改善有关。

9.4.抗纤维化治疗

对于进行性纤维化的慢性HP患者，使用治疗IPF的新型抗纤维化药物可能

是有效的，一项随机对照研究指出，无论使用尼达尼布还是毗非尼酮均有效⑴。

9.5.肺移植

当脱离过敏原和药物治疗无法奏效时，可以考虑肺移植。一项有关肺移植

的回顾性研究显示，HP患者移植后1、3、5年的存活率分别为96%、89%和

89%,而IPF患者的存活率分别为86%、67%和49%口3］。前者的预后明显好于

后者，但移植后的HP患者仍应避免过敏原接触，减少对移植肺的损害。

参考文献

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⑴RaghuG,Remy-JardinM,RyersonCJ,etalDiagnosisofhypersensitivity

pneumonitisinadults.AnofficialATS/JRS/ALATclinicalpracticeguideline。].

AmJRespirCritCareMed,2020,202(3)：e36-e69.

⑵张维，罗凤鸣.外源性过敏性肺泡炎的临床治疗进展[J].华西医学，2019,

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网秦茵茵，周承志，林心情，等.复发性