辅酶Q10在多系统萎缩中的作用研究进展

辅酶Q10在多系统萎缩中的作用研究进展【摘要】多系统萎缩（MSA）是一种成人起病、快速进展的进行性神经退行性疾病。近年来发现辅酶Q2基因变异与MSA的风险增加相关，辅酶Q2基因编码对羟基苯甲酸聚异戊二烯转移酶，是辅酶Q10生物合成途径中的关键酶。MSA患者组织及体液中辅酶Q10水平均较健康人群低。初步研究结果提示口服补充辅酶Q10对MSA可能起到疾病修饰作用，延缓疾病进展，改善患者日常生活。文中概述了辅酶Q10在MSA中的潜在作用机制，总结了辅酶Q10在MSA中的有效性与安全性，为后续基础研究与临床转化提供理论依据。【关键词】多系统萎缩；辅酶Q10；辅酶Q2多系统萎缩（multiplesystematrophy，MSA）是一种罕见且快速进展的成人起病的神经退行性疾病，从症状出现起中位生存期仅为6~10年［1］。主要临床表现为自主神经功能障碍及运动障碍，后者涵盖小脑、锥体外系及锥体系功能异常与变性。病理表现为脑内广泛分布着富含聚集性α突触核蛋白（αsynuclein，αsyn）的少突胶质细胞胞质包涵体［1］。根据2022年诊断标准MSA可分为帕金森型MSA（MSAparkinsoniantype，MSAP）和小脑共济失调型MSA（MSAcerebellartype，MSAC）两种亚型［2］。以往，MSA多被认为是一种散发的非遗传性疾病，但越来越多的证据表明，MSA与遗传因素相关。2013年研究发现，在家族性和散发性MSA患者中辅酶Q2（coenzymeQ2，COQ2）基因突变与发病风险增加相关，COQ2基因编码对羟基苯甲酸聚异戊二烯转移酶，催化聚异戊二烯类尾部与苯醌环结合，生成十异戊二烯基4羟基苯甲酸酯，随后经羟基化、甲基化及脱羧反应生成辅酶Q10［3］。这一反应是辅酶Q10合成的限速步骤之一。这种酶是辅酶Q10生物合成途径中的关键酶［34］。此后相关研究逐渐增多，在本综述中，我们梳理了COQ2基因在MSA患者中的突变，辅酶Q10在MSA患者中的生化水平变化、在MSA发病机制中的作用及辅酶Q10治疗MSA研究进展等。一、辅酶Q10在人体中的结构与功能辅酶Q也被称为泛醌，是一组常见于动物和大多数细菌中的辅酶。在人类中最常见的形式是辅酶Q10，其结构为一个苯醌环和一个亲脂类异戊二烯侧链，其中Q表示苯醌环，10表示类异戊二烯链中反式异戊二烯亚基的个数。这是一种主要存在于线粒体内膜的脂溶性维生素样化合物，也可存在于所有膜和脂蛋白中［5］。功能性辅酶Q10的生物合成需要至少10个基因，其中任何一个基因的突变都可能导致辅酶Q10状态的缺陷，目前明确参与的基因包括PDSS1、PDSS2、COQ2、COQ3、COQ4、COQ5、COQ6、COQ7、COQ8A、COQ8B、COQ9［4］。辅酶Q10以3种形式存在：完全氧化（泛醌）、半氧化（半醌）和完全还原（泛醇）。这种分子可以携带一个电子（醌到半醌）或两个电子（醌到泛醇），转化速率取决于细胞的代谢状态［5］。辅酶Q10可在健康个体的所有细胞中合成，具有许多至关重要的作用，包括：（1）在线粒体呼吸链中促进氧化磷酸化及电子的主动转移，产生ATP；（2）作为主要内源性合成的脂溶性抗氧化剂，保护细胞/亚细胞器免受自由基诱导的氧化损伤；（3）直接介导基因表达，包括参与炎症的基因等［4］。因此，高能量密集型细胞（如肝、肾、脑和心脏细胞）中辅酶Q10的水平最高。人体内辅酶Q10水平在前20年内逐渐增加，此后机体合成能力随着年龄的增长而下降。某些疾病、癌症、基因突变以及使用某些药物（如他汀类的降胆固醇药物）均可特异性降低线粒体膜中的辅酶Q10水平［5］。二、参与辅酶Q10代谢的基因多态性与MSA以往，MSA被认为是一种散发的非遗传性疾病，然而，有专家团队通过对常染色体隐性遗传的MSA家系和散发性MSA进行研究，明确了COQ2基因变异与家族及散发性MSA的风险增加相关［3］。他们对6个日本家系以及来自日本、欧洲和北美的散发性MSA患者及对照组进行了突变分析。观察到家系1的2例MSA患者携带COQ2基因的纯合子M128VV393A突变，家系12的2例MSA患者携带复合杂合R387X/V393A突变，提示这些突变在家族性疾病发病机制中发挥作用。日本的散发性MSA患者的常见变异为V393A，在欧洲MSA患者中发现了COQ2基因的4个变异（F79L、S1077T、T317A、S347C），在北美MSA患者中发现了COQ2基因的1个变异（P119H），COQ2基因V393A变异未在欧洲及北美人群中被发现，仅在日本人群中被观察到。V393A变异在日本MSA患者中等位基因频率为4.8%，且家系1和12中携带V393A变异的成员并未出现MSA的临床症状，说明V393A变异为MSA的易感因素而非致病因素。Chen等［6］对312例MSA患者及598名健康对照进行COQ2基因外显子测序后，发现有13例MSA患者（4.17%）和18名对照（3.01%）存在COQ2基因杂合变异（V393A/NM），表明中国MSA患者同样存在COQ2基因V393A变异。中国及日本学者发现东亚人群中COQ2V393A基因多态性与MSA患病风险增加相关，尤其与MSAC型强相关。Zhao等［7］对中国汉族人群82例MSA患者及484名健康对照进行基因分型，发现V393A/NM（CT基因型）基因型频率在患者中（7.3%）远高于对照组（1.86%），亚组分析发现与MSAC强相关。并且进行荟萃分析（包括来自日本、韩国、中国的研究文献）后同样发现V393A与MSA相关，且与MSAC强相关。Porto等［8］进行了两个独立的病例对照系列（样本均来自日本）研究，结果显示V393A变异与日本散发性MSA有明确的相关性。Porto等［8］同时对东亚人群的其他研究结果进行了汇总分析，结果表明V393A变异与东亚人群散发性MSA相关，亚组分析结果显示V393A变异与MSAC强相关而与MSAP无关。MSAC在亚洲最常见，占MSA病例的67%~84%，而MSAP在欧洲及北美更常见，占MSA病例的58%~82%［7］。COQ2V393A在美国和欧洲人群中几乎缺失，进一步支持V393A变异与MSAC的相关性［8］。综上所述，基于COQ2基因多态性与MSA的研究结果表明，V393A变异与东亚人群家族及散发性MSA相关，特别是与MSAC强相关，V393A变异是MSA的易感因素而非致病因素。三、辅酶Q10在MSA发病机制中的作用尽管MSA的病因尚不清楚，但相关的研究已致力于了解其致病机制［910］。目前研究最广泛的是αsyn异常聚集和线粒体功能障碍，其他可能机制包含神经炎性反应、铁代谢异常、神经营养支持减少、少突胶质细胞成熟受损及脑胰岛素信号异常等［910］。αsyn是MSA神经病理的关键蛋白。αsyn异常聚集与线粒体功能障碍在MSA的发病机制中起到协同作用［1112］。辅酶Q10有线粒体电子传递和抗氧化作用，目前关于COQ2基因受损及辅酶Q10水平下降如何参与MSA发病的研究相对较少，但有研究结果表明其通过损害线粒体呼吸链、增加对氧化应激的易感性从而增加MSA的发病风险［3，1314］。多项研究发现MSA患者脑组织及体液中辅酶Q10水平均下降。有研究发现，M128VV393A纯合子患者的冷冻小脑组织中辅酶Q10水平显著低于对照组［3］。Schottlaender等［15］发现MSA患者小脑中辅酶Q10水平与对照组以及其他神经退行性疾病相比显著降低。Barca等［16］发现即使在没有COQ2基因突变的MSA患者中，MSA患者小脑的辅酶Q10水平也有所下降。Kasai等［17］发现经血清胆固醇校正的总辅酶Q10水平在MSA组显著低于对照组。Mitsui等［18］发现无论COQ2基因型如何，MSA患者的血浆辅酶Q10水平均显著低于对照组。中国学者Du等［19］研究发现在校正了年龄、性别和总胆固醇后，MSA患者的血浆辅酶Q10水平低于健康对照组，但与帕金森病患者无明显差异。Compta等［20］发现MSA患者的脑脊液中辅酶Q10水平显著低于其他组。研究发现辅酶Q2酶活性受损可能损害线粒体呼吸链并增加对氧化应激的易感性，从而导致对MSA的易感性［3］。Nakamoto等［13］从2例MSA患者［MSA_A（R387*/V393A）、MSA_B（无COQ2基因突变）］和1名健康志愿者获得了诱导多能干细胞，体外诱导其分化为神经细胞，并分析了神经元中辅酶Q10水平、辅酶Q10相关的细胞功能以及细胞凋亡。发现MSA_A患者诱导多能干细胞衍生神经元辅酶Q10水平显著低于对照组、线粒体呼吸链存在损伤、细胞氧化应激水平增高。补充辅酶Q10后MSA_A细胞系的神经元凋亡率显著低于未补充辅酶Q10的细胞系，支持COQ2基因突变的MSA患者神经元凋亡和辅酶Q10缺乏之间的因果关系。对COQ2基因的突变位点进行精确修复后，发现细胞氧化应激水平下降、线粒体功能增强，证实COQ2基因突变和细胞功能障碍之间的因果关系可归因于辅酶Q10水平下降。该研究结果表明COQ2基因突变导致辅酶Q10水平下降从而导致细胞功能障碍（包括线粒体呼吸和抗氧化系统的功能出现缺陷）及神经细胞凋亡增加。Hsiao等［14］也探讨了MSA患者脑内辅酶Q10生物合成酶辅酶Q2表达下降与ATP水平下降之间的关系。发现MSA患者大脑受疾病影响区域辅酶Q2表达下降导致ATP水平下降。上述研究结果表明COQ2基因突变导致组织及体液中辅酶Q10水平下降（但辅酶Q10水平下降不一定只由辅酶Q2受损导致），进而损害线粒体呼吸链并增加对氧化应激的易感性。Mitsui等［22］给1例携带COQ2基因突变（R387X/V393A）的60岁男性患者补充高剂量泛醇，并随访3年。研究一开始给患者补充泛醇600mg/d，第2周增加到840mg/d，第6周增加到1200mg/d；维持1200mg/d剂量至第8周。在此期间没有观察到不良事件，患者在间断8周后恢复服用1200mg/d的泛醇，维持剂量服用超过3年。在整个研究期间，没有观察到任何被认为与补充泛醇相关的不良事件。补充泛醇36个月后，评估临床评定量表、头颅MRI结果均没有明显的变化。补充辅酶Q10后血浆、脑脊液、单核细胞中的辅酶Q10水平均增加，脑氧代谢比率在给药后增加了约30%。该研究结果表明高剂量补充辅酶Q10耐受性较好，可以改善脑中线粒体氧化代谢，可能延缓疾病进展，提示泛醇对中晚期MSA患者的治疗潜力。Mitsui等［21］开展的一项2期临床试验评估了高剂量泛醇（1500mg/d）治疗MSA的安全性与有效性。研究纳入139例患者，随机分为泛醇组（69例）与安慰剂组（70例），随访48周，其主要疗效指标统一多系统萎缩评定量表（UnifiedMultipleSystemAtrophyRatingScale，UMSARS）第2部分评分（日常生活非运动功能）、次要疗效指标［UMSARS第1部分、Barthel指数、共济失调评估和评级量表（ScalefortheAssessmentandRatingofAtaxia）评分、步行10m时间］结果均显示泛醇组更优。药代动力学分析结果表明，泛醇组48周血浆泛醇水平较基线显著升高，而安慰剂组无变化。亚组分析结果显示，无论是否携带COQ2基因V393A变异，泛醇对UMSARS第2部分评分的改善趋势一致。研究结果支持泛醇对有无COQ2基因变异的MSA患者均有效。研究期间，2例患者出现不良事件，不能排除与泛醇的药物有因果关系。1例患者出现呕吐，但继续服药；1例患者腹泻加重，严重程度较轻，停药后恢复正常。在泛醇组观察到4例死亡，死亡原因分别为MSA猝死、上呼吸道阻塞、中央性睡眠呼吸暂停引起的猝死及呕吐物吸入引起的窒息。所有死亡原因都被判定为与MSA有关，而不是与研究药物有因果关系。泛醇组和安慰剂组潜在与研究药物相关的不良事件发生率相当，差异无统计学意义。说明口服补充泛醇治疗MSA是安全的。成人血浆辅酶Q10的半衰期约为33h。考虑到在4周洗脱期之后，在52周时，泛醇组UMSARS第2部分评分未恶化至安慰剂组的水平，该结果可能支持泛醇具有改善疾病的作用，而非缓解症状的作用。上述临床试验结果表明无论有无COQ2基因变异，大剂量补充泛醇对MSA患者是安全有效的，可能起到疾病修饰作用，延缓疾病进展，改善日常生活。这些证据支持泛醇作为潜在的疾病改善疗法的进一步开发价值，尤其是在更大规模的Ⅲ期试验中验证其对MSA的疾病修饰作用［9］。综上所述，MSA是一种难治性的神经退行性疾病。此前被广泛认为是一种非遗传性疾病，但研究发现参与辅酶Q10生物合成的COQ2基因突变与家族性和散发性MSA的患病风险增加有关［3］，在东亚人群中COQ2V393A基因多态性与MSA患病风险增加相关，尤其与MSAC强相关［78］。COQ2基因突变导致辅酶Q10水平下降，然而有研究发现无论COQ2基因型如何，小脑、血浆辅酶Q10水平均降低［1516，18］。虽然现有证据暂不支持组织及体液中辅酶Q10降低作为MSA的诊断标志物，但可进一步研究辅酶Q10水平下降是否可作为MSA高风险人群初步筛查指标。辅酶Q10水平下降损害线粒体呼吸链、增加对氧化应激的易感性从而增加MSA的发病风险。目前MSA的临床治疗为对症处理，疾病改善疗法仍处于3期试验［9］。尽管关于辅酶Q10治疗MSA的临床研究仅有上述2篇报道，样本量较小，剂量相关研究缺乏，但现有证据初步提示口服补充辅酶Q10对MSA可能起到疾病修饰作用，延缓疾病进展，改善患者日常生活。研究结果支持进一步开发泛醇作为潜在的疾病改善疗法药物，在更大规模的Ⅲ期临床试验中验证其对MSA的疾病修饰作用［9］。参考文献[1]NdayisabaA,HallidayGM,KhuranaV.Multiplesystematrophy:pathology,pathogenesis,andpathforward[J].AnnuRevPathol,2025,20(1):245-273.DOI:10.1146/annurev-pathmechdis-051122-104528.[2]WenningGK,StankovicI,VignatelliL,etal.TheMovementDisorderSocietycriteriaforthediagnosisofmultiplesystematrophy[J].MovDisord,2022,37(6):1131-1148.DOI:10.1002/mds.29005.[3]Multiple-SystemAtrophyResearchCollaboration.MutationsinCOQ2infamilialandsporadicmultiple-systematrophy[J].NEnglJMed,2013,369(3):233-244.DOI:10.1056/NEJMoa1212115.[4]MantleD,MillichapL,Castro-MarreroJ,etal.PrimarycoenzymeQ10:anupdate[J].Antioxidants(Basel),2023,12(8):1652.DOI:10.3390/antiox12081652.[5]LiaghatM,Yaghoubzad-MalekiM,Nabi-AfjadiM,etal.AreviewofthepotentialroleofCoQ10inthetreatmentofhepatocellularcarcinoma[J].BiochemGenet,2024,62(2):575-593.DOI:10.1007/s10528-023-10490-x.[6]ChenYP,ZhaoB,CaoB,etal.MutationscanningoftheCOQ2geneinethnicChinesepatientswithmultiple-systematrophy[J].NeurobiolAging,2015,36(2):1222.e7-e11.DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.010.[7]ZhaoQ,YangX,TianS,etal.AssociationoftheCOQ2V393AvariantwithriskofmultiplesystematrophyinEastAsians:acase-controlstudyandmeta-analysisoftheliterature[J].NeurolSci,2016,37(3):423-430.DOI:10.1007/s10072-015-2414-8.[8]PortoKJ,HiranoM,MitsuiJ,etal.COQ2V393AconfershighrisksusceptibilityformultiplesystematrophyinEastAsianpopulation[J].JNeurolSci,2021,429:117623.DOI:10.1016/j.jns.2021.117623.[9]KrismerF,FanciulliA,MeissnerWG,etal.Multiplesystematrophy:advancesinpathophysiology,diagnosis,andtreatment[J].LancetNeurol,2024,23(12):1252-1266.DOI:10.1016/S1474-4422(24)00396-X.[10]MonzioCompagnoniG,DiFonzoA.Understandingthepathogenesisofmultiplesystematrophy:stateoftheartandfutureperspectives[J].ActaNeuropatholCommun,2019,7(1):113.DOI:10.1186/s40478-019-0730-6.[11]RochaEM,DeMirandaB,SandersLH.Alpha-synuclein:pathology,mitochondrialdysfunctionandneuroinflammationinParkinson′sdisease[J].NeurobiolDis,2018,109(PtB):249-257.DOI:10.1016/j.nbd.2017.04.004.[12]PukassK,GoldbaumO,Richter-LandsbergC.Mitochondrialimpairmentandoxidativestresscompromiseautophagosomaldegradationofalpha-synucleininoligodendroglialcells[J].JNeurochem,2015,135(1):194-205.DOI:10.1111/jnc.13256.[13]NakamotoFK,OkamotoS,MitsuiJ,etal.ThepathogenesislinkedtocoenzymeQ10insufficiencyiniPSC-derivedneuronsfrompatientswithmultiple-systematrophy[J].SciRep,2018,8(1):14215.DOI:10.1038/s41598-018-32573-1.[14]HsiaoJT,PurushothumanS,JensenPH,etal.ReductionsinCOQ2expressionrelatetoreducedATPlevelsinmultiplesystematrophybrain[J].FrontNeurosci,2019,13:1187.DOI:10.3389/fnins.2019.01187.[15]SchottlaenderLV,BettencourtC,KielyAP,etal.CoenzymeQ10levelsaredecreasedinthecerebellumofmultiple-systematrophypatients[J].PLoSOne,2016,11(2):e0149557.DOI:10.1371/journal.pone.0149557.[16]BarcaE,KleinerG,TangG,etal.DecreasedcoenzymeQ10levelsinmultiplesystematrophycerebellum[J].JNeuropatholExpNeurol,2016,75(7):663-672.DOI:10.1093/jnen/nlw037.[17]KasaiT,TokudaT,OhmichiT,etal.SerumlevelsofcoenzymeQ10inpatientswithmultiplesystematrophy[J].PLoSOne,2016,11(1):e0147574.DOI:10.1371/journal.pone.0147574.[18]MitsuiJ,MatsukawaT,YasudaT,etal.PlasmacoenzymeQ10levelsinpatientswithmultipl