医学科研设计的内容与原则

医学科研设计的内容与原则2021/3/29星期一1第一节医学科研设计的目的和意义

医学科研设计就是科学研究具体内容方法的设想和计划安排。亦即在科学研究之前，由在学术方面有一定专业水平的人员，对科学研究工作全面计划和具体方案的设计和制订。2021/3/29星期一2医学科研设计的意义：①增强科研过程中的科学性，将误差控制到最低限度，保证科研结果准确可靠；②保证科研结果能切实回答科研题目所提出来的问题，避免“文不对题”或“跑题”情况的发生；③使科研工作能多快好省地进行，少走弯路，避免不必要的工作或多余性的重复工作；④保证实验数据的可统计性。2021/3/29星期一3第二节医学科研设计的主要内容一、医学科研题目的确立

1．题目要明确具体；

2．立题要有依据；

3．题目的性质要明确；

4．要注意科研题目结果的预见性。2021/3/29星期一4

二、医学科研构思

医学科研构思指的是针对题意或与题意密切相关的假设和设想，构思出解决题意或验证假说和设想的基本思路和方法。

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三、医学科研构思的三要素1．受试对象⒉处理因素⒊试验效应2021/3/29星期一6一、实验研究的基本要素降压药高血压病人血压值处理因素受试对象实验效应三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应其他因素其他效应2021/3/29星期一7㈠处理因素(studyfactor，treatment)

例：药剂、手术方法、毒物抓住主要处理因素区分处理与非处理因素处理因素必须标准化2021/3/29星期一8

处理因素1.研究因素的性质：生物化学和物理因素，研究对象本身所具有的某些特征，如性别、年龄、遗传、心理因素2.单因素、多因素及不同水平2021/3/29星期一9单因素设计：每次临床研究只观察一个研究因素的效应优点：目的明确，易执行和控制缺点：能说明的问题较少，效率低单因素多水平：有的临床试验研究因素虽是单一的，但可有不同水平（或称等级），即观察一种药物及其不同剂量的疗效，不同药物剂量就是不同的水平2021/3/29星期一10多因素多水平：在一次实验中同时观察多种因素的效应，例如正交设计，析因设计，拉丁方设计

３、研究因素的强度任何性质的因素都有一个量的问题，在临床科研中谓之因素的强度研究因素的使用强度应适度2021/3/29星期一11４．研究因素实施方法的标准化经过阅读文献和开展预试验，研究人员就可找出使用研究因素的最适强度，并订出常规和制度，在正式试验中要加以贯彻，不允许轻易更动在设计中应将研究因素的使用方法规定得具体、细致，以化学药物为例2021/3/29星期一12㈡

受试对象(studysubjects)

动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养……

病例的选择：纳入标准、剔除标准2021/3/29星期一13受试对象1.规定明确的诊断标准来选择病例应根据国际疾病分类和全国性学术会议规定的诊断标准尚无公认的诊断标准,研究人员可自行拟定,包括疾病病型、分期、病情轻重和急慢性进程的判定标准以及定标准的证明。诊断标准应尽量采用客观指标2021/3/29星期一142.要有明确的入选标准与排除标准确诊的患者也不一定满足临床科研工作的需要，应根据研究工作的目的制订选入的标准入选标准要规定恰当，一经确定，坚决执行，不得改变除规定选入标准外，还应规定排除标准2021/3/29星期一153.确定入选对象的人数，即样本量估计样本量时要考虑下述几方面（1）该研究因素的有效率高低，有效率越高，观察人数就可少些，反之就要多些（2）科研设计要求的精确度，要求的精确度越高，观察人数就要多，反之可少些2021/3/29星期一16（3）显著性水平或称第一类（

）错误出现的概率。一般

水平定为０.０５或０.０１，要求的显著性水平越高，观察人数就越多（4）第二类（

）错误出现的概率。一般定为０.２、０.１或０.０５。１－

称把握度，即有８０％、９０％、９５％的把握度，若将把握度定得高些，观察人数就应多些2021/3/29星期一17样本量的估计方法应根据设计方案而定，需要事先确定：（1）检验水准概率（2）检验效能1-（3）确定是单侧检验还是双侧检验（4）容许误差或差值δ（5）总体标准差σ或总体率π2021/3/29星期一18

α、1-β和δ需要根据专业要求由确定者规定，σ或π可根据经验或预试验用标本标准差或样本率来估计4、研究对象的代表性和均衡性5、选择研究对象时应注意的事项2021/3/29星期一19㈢

实验效应(experimentaleffect)

处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。1.客观性：主观指标和客观指标。2.精确性：

准确度(accuracy)或真实性（validity）：观察值与真值的接近程度，受系统误差的影响(如灵敏度、特异度)。精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重复性（repeatability）：重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响（如一致百分率、Kappa值）。2021/3/29星期一20试验效应

试验效应是通过具体的指标观察、检测出来的，可以把指标看作是鉴定效应的尺度。

1．指标的性质

（1）计数指标：

（2）计量指标：

2021/3/29星期一212．指标的数目

根据研究题目不同，所采用指标的数目可多可少。指标过多，抓不住主要矛盾，指标过少，又会遗漏重要的研究信息。

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3．指标应具备的条件

（1）指标的有效性。指选用的指标必须与科研题意有本质上的联系并能确切地反映出处理因素的效应。

（2）指标的客观性。客观指标能客观记录，如心电图、血管造影、超声检查、体重测量、病理切片和大多数化验数据等；而主观指标靠受试者回答和研究人员自己判断，极易受主观因素的影响，如受心理状态（医、患双方）、启发暗示或感官误差的影响，很不确切，科研中应尽量少用。2021/3/29星期一23

（3）指标的精确性。精确性有两层含义，一为指标的正确性，亦即能否如实地反映客观情况；二是指标的精密性，亦即所得数据的精密程度。既正确又精密的指标最好；正确而不精密者其次；精密而不正确或既不正确又不精密者不可取。

（4）指标的灵敏性。提高指标的灵敏性是检出效应微量变化的关键环节，提高的手段主要靠检测方法和仪器的改进。

（5）指标的特异性。特异性高的指标易于揭示出事物的本质，且不易受其它因素的干扰。2021/3/29星期一24五、研究步骤及顺序1．一般原则。研究步骤或实验顺序合乎逻辑，由浅入深，由表及里。可归纳为七先七后，即先现象后本质，先事实后机理，先结果后原因，先大致后细节，先粗制品后纯品，先极端量后适量，先轻症后重症。

2021/3/29星期一252．一般步骤。科研的一般步骤或程序是：查阅文献及立题→初步设计→预备实验→修改并确定设计→正式实验→数据整理→补充设计及实验→结果统计分析→论文及成果。当然研究步骤不是千篇一律的，因科研性质不同，每步可繁可简，可增可删。2021/3/29星期一26在医学研究中我们所得到的结果往往偏离客观的真实性（validity）。由任何原因造成的这种偏离，就叫做误差（error）。人们可能永远也不可能消灭误差，然而，我们则有可能将误差控制在一定限度之内，使所获得结果仍基本上反映了客观的真实性，这就是我们每个医学研究者所必须把握的。误差控制2021/3/29星期一27一、医学实验中的误差及其来源1.抽样误差(Samplingerror)在选择受试对象和分组时，容易发生抽样误差。要求在抽样时注意使得抽出的样本能大体上代表总体的情况。否则，就是有抽样误差。2021/3/29星期一282.条件误差(Conditionalerror)：在实验过程中由于组间或组内不同个体间在实验条件上有所不同而引起的误差，称条件误差。严格控制实验条件，一方面，使非处理因素的干扰降至最低限度，另一方面，使实验组和对照组除选定的处理因素外，在其他方面条件完全相同，否则即可能发生误差。2021/3/29星期一29除施加处理因素的操作本身之外，如季节、时间、温度、光照、噪声、营养、惊扰、言语、心理状态等都可能引起条件误差。另外，顺序误差（sequenceerror）也算作条件误差之一。2021/3/29星期一303.来自实验者的误差实验者的生理状态、心理状态、知识水平、经验以及熟练程度，对效应指标的测量有影响，可能造成误差。由仪器来测量的客观指标，由实验者操作的，如果样品处理不当，仪器调试不当，仍可能出现相当大的误差，如果用不同型号的仪器，其误差就更大了。2021/3/29星期一314.偏倚(Bias)在临床实践、临床科研或推论过程中获得的结果偏离真实值。偏倚分为三大类：选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚。2021/3/29星期一32（1）选择偏倚(selectionbias)：选择对象的方法不当而使研究的结果偏离真实的情况。例１，住院率偏倚：这是利用医院资料进行病例对照研究探索病因，因病例组和对照组具备和不具备某因素而出现了不同的住院率，从而导致某因素与该病的虚假联系。2021/3/29星期一33

例２，检出症侯偏倚：一些人患某种疾病，处于早期阶段尚无症状。某因素虽不是该病的病因，但人暴露于某因素后，却能出现与上述疾病相似的症状和体征。因而具有这种症状和体征的人到医院求医以及接受检查的机会就相对多些。2021/3/29星期一34

其结果是在这部分人中上述疾病的检出率被人为地提高了，甚至还能得出这种疾病与该因素有一定程度关联的错误结论，这是由检出征侯偏倚所致。现以服用复方雌激素与子宫内膜癌的关联来说明这种偏倚。2021/3/29星期一35

例３，无应答偏倚：无应答者是指研究对象中那些不回答调查研究工作所提出问题的人，这种现象称之无应答。2021/3/29星期一36（2）信息偏倚（观察偏倚）系指在收集资料阶段由于观察和检测方法上有缺陷，使各比较组所获得的信息产生系统误差。2021/3/29星期一37例１诊断怀疑偏倚：研究人员事先已经知道研究对象的暴露史，怀疑他（她）们已患某种疾病，于是在作出诊断或判定治疗效果时，主观上作出对研究有利的判断。2021/3/29星期一38例２暴露怀疑偏倚：研究人员事前就知道研究对象的患病情况，这就可能影响影响他（她）们采用不可比的方法在病例组和对照组中探索可疑的致病因素。2021/3/29星期一39例３回忆偏倚：系指各比较组回忆以前发生的事或历史，在准确性和完整性上存在着系统差异。例４临床资料遗漏偏倚：由于临床资料正常、阴性、未测量或测量未作记录所造成的临床资料遗漏，与临床完整的资料产生系统的差异。2021/3/29星期一40（3）混杂偏倚在慢性病因研究中，当研究暴露于某一因素与疾病之间的联系时，由于一个或多个既与疾病有制约关系，又与暴露因素密切相关的外来因素的影响，从而掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系，这些影响称作混杂偏倚或混杂。2021/3/29星期一41二、控制实验误差的方法1.样本数要适当。2.要设置对照组，并严格按随机化原则抽样与分组。3.严格控制非处理因素，保持组间均衡。4.实验方法要尽量标准化。5.平行或重复实验。2021/3/29星期一426.偏倚的控制（1）选择偏倚的控制采用随机抽样方法将研究对象分组，尽量使两比较组除所观察因素外，其它条件保持均衡。在病例对照研究中常使用两个或两个以上的对照组，其中之一是取自一般人群。2021/3/29星期一43在群组研究中，如果能随访全部的研究对象或获得尽可能高的应答率，就可以在分析阶段之前预防或缩小选择偏倚。2021/3/29星期一44（2）信息偏倚的控制采用“盲法”收集资料尽量收集客观指标的资料收集资料的范围可以适当地有意识地广泛些。要求调查人员具备科学的态度，研究工作开始后应严格按照调查工作手册来收集资料。2021/3/29星期一45（3）混杂偏倚的控制在研究设计和资料收集阶段限制：暴露组和非暴露组人员的条件加以限制。配比随机化2021/3/29星期一46

在资料整理分析阶段研究人员可先将资料按已知的或可能的混杂因素的不同水平进行分层，然后加以分析。还可采用标准化，多元分析，Logistic

回归分析技术等。2021/3/29星期一47二、实验设计的基本原则（一）对照（control）（二）随机化（randomization）分组（三）重复（replication）2021/3/29星期一48（一）

对照(control)的原则

对照的意义：①区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础

药物治疗例:老年性慢性支气管炎气候转暖,自然缓解②消除和减少实验误差处理组：对照组：比较结果处理因素非处理因素+处理效应+非处理效应非处理因素非处理效应处理因素处理效应2021/3/29星期一49对照的形式

㈠空白对照(blankcontrol)：对照组不加任何处理因素。

例如：①实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。②试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。特点：简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定。

——

安慰剂对照(placebocontrol)包括：空白对照、实验对照、标准对照、自身对照、相互对照、历史对照2021/3/29星期一50对照的形式

㈡实验对照(experimentalcontrol)：施加基础实验条件（非处理因素）。含赖氨酸面包+非处理因素→赖氨酸效应

+面包效应+非处理因素效应

面包+非处理因素→面包效应+非处理因素效应赖氨酸赖氨酸效应2021/3/29星期一51对照的形式

㈢

标准对照(standardcontrol)：以现有的标准或正常值作对照。

例①某种新的方法能否代替传统方法的研究；②某病患者与正常人的某生理、生化指标是否相同。

——实验室应用较多2021/3/29星期一52对照的形式

㈣

自身对照：实验在同一受试对象上进行特点：简单易行，使用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以说明问题。

2021/3/29星期一53对照的形式

㈤

相互对照：几个实验组互相对照例如：比较几种药物治疗同一疾病的疗效2021/3/29星期一54对照的形式

㈥

历史对照：以过去的研究结果作对照。与本人或他人过去的研究结果作比较——不好！！！！！！2021/3/29星期一55（二）随机化(randomization)

分组的原则

随机化原则：随机≠“随便”,指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。目的是使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果的影响。2021/3/29星期一56随机化分组方法1.

抽签等2.随机数字表3.

计算器或计算机2021/3/29星期一57随机数字表分组例试将10头动物应用随机数字表分配到甲、乙两组。⑴按动物体重编号⑵从随机数字表的第21行，第21列往上查10个随机数⑶规定双号为甲组，单号为乙组⑷调整：再接着查一个“6”以内的随机数，以决定甲组中哪一号拨到乙组。本例查得随机数为4，将甲组第4个（5号）调到乙组。2021/3/29星期一58计算(器)机随机化分组2021/3/29星期一59(三)重复的原则

无限地增加样本含量，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。样本含量不足，检验效能（Power，1－β）偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。2021/3/29星期一60

㈠完全随机设计

㈡配对设计

㈢随机单位组设计

㈣交叉设计

㈤盲法设计三、几种常见随机化分组设计2021/3/29星期一61㈠完全随机设计(completelyrandomdesign)2021/3/29星期一62㈡配对设计(paireddesign)

2021/3/29星期一63四、均衡原则

1．均衡的意义。均衡是指实验组与对照组的非处理因素的条件均衡一致。例如，为达到均衡的目的，在动物实验中，分配到各处理组的动物要在种属、窝别、性别、体重等方面保持基本一致。在临床试验中，要求各治疗组的患者在年龄、性别、病情等非实验因素上保持基本一致。2021/3/29星期一642．均衡化方法最常用的有效方法有：（1）交叉均衡。此法是在实验单元中设立实验组和对照组，以使两组的非处理因素均衡。

（2）分层均衡。此法是用分层方法使各处理组中的非处理因素得到均衡。它是将非处理因素按不同水平划分为若干单位组，然后在每个单位组内安排处理因素。2021/3/29星期一652．样本含量大小的估计影响样本大小的因素影响样本大小的因素很多，主要有：①资料的性质：一般说来，计量资料的样本可以比计数资料少些，若误差控制较好，设计均衡，10～20例即可，（有人认为不得少于10例）；计数资料样本要大得多，即使误差控制较好也要有30～100例左右；②误差的大小：误差大的所需样本要多些，误差小的样本例数可以少些；③样本的均衡性：样本的个性特征较均