APIC发布原料药亚硝胺风险评估指南及模板

APIC发布原料药亚硝胺风险评估指南及模板！AdditionalguidanceontheassessmentontheriskassessmentforpresenceofN-nitrosaminesinAPIs关于API中N-亚硝胺的风险评估补充指南Tableofcontents目录Introduction引言RiskAssessmentguidance风险评估指南2.1.

Prioritizationoftheriskassessment风险评估的优先次序2.2.

Managementofrawmaterialsintheriskassessment风险评估中的原料管理2.3.

Riskassessment风险评估2.3.1.

Contentofriskassessment风险评估的内容2.3.2.

Boundariesoftheriskassessment风险评估的界限2.3.3.

Methodologyandoutcomeoftheriskassessment风险评估的方法及结果2.3.4.

Collaborationwithcustomers与客户合作2.3.5.

Lifecycleoftheriskassessment风险评估的生命周期AnalyticalTestingandLifecycleControlStrategy分析测试与生命周期控制策略References参考资料Appendix1–APILetterReportTemplate附录1-API信件报告模板Foreword前言Thisguidancedocumentwaspreparedin2020bytheAPICNitrosaminesTaskForceonbehalfoftheActivePharmaceuticalIngredientCommittee(APIC)本指南由APIC亚硝胺工作组代表于2020年由编写。Introduction引言TheEMAandotherHealthauthoritieshavepublishedrequirements(EMA/189634/2019[1]andHealthCanadaLetter[3]fortheAPIindustryandtheMAHfordrugproductstoexpandthescopeofpotentialsourcesofnitrosaminesbeyondthatofICHM7[2].Thisrequirementisbasedonthefactthat,astheIndustryandtheauthoritiesaregatheringmoreinformationaboutthepotentialingress欧盟药品管理局和其他卫生当局已经公布了针对API行业和麻醉药物行业的要求(EMA/189634/2019[1]和加拿大卫生部信函[3])，以扩大ICHM7以外的亚硝胺的潜在来源范围[2]。这项规定是基于这样一个事实，即业界和当局正在收集更多关于潜在引入的信息。formationofsuchimpuritiesinAPIs,thereisneedtoexpandtheevaluationofriskassessmentsthatareneededtoensureAPIsarefitfortheirintendeduseanddonotposeapatientsafetyriskforsuchimpurities.TheserequirementsarenewtotheindustryandassuchAPIChaddevisedthisdocumenttoaidindustrygeneratingriskassessmentsaswellasassistanceonthelevelofinformationthatisneededtobesenttotheMAHfortheiroveralldrugproductriskassessments.如果API中存在这些杂质，就需要扩大对风险评估的评估，以确保API适合其预期用途，并且不会对患者的安全构成这些杂质的风险。这些要求对药品行业来说是新的，因此，APIC制定了这一文件，以帮助药品行业进行风险评估，并帮助需要向MAH提供其药物产品总体风险评估的信息的水平。Asindicated,thisisarecentrequirementfortheIndustryandauthorities,andassuchthelevelofknowledgeandunderstandingonitmayevolvewithtime.Therefore,incertainareasthatneedtobeassesseddetailedspecificinformationisnotpracticallypossibletoaddtothisguidancedocument,plusitmaybeamendedwithtimeasnewinformationbecomeavailable.如前所述，这是业界和当局最近的一项要求，因此对它的知识和理解水平可能会随着时间的推移而发展。因此，在某些需要评估的领域，实际上不可能在本指南中增加详细的具体信息，而且随着时间的推移，随着新信息的出现，可能会对其进行修订。RiskAssessmentguidance风险评估指南Therequestfromhealthauthoritiesistoperformtheassessmenttoallmarketproducts.卫生当局的要求是对所有上市产品进行评估。Duetothelargenumbersofproductsinvolved,EMAdocument[1]suggeststheuseofarisk-basedapproachtoprioritizetheevaluationsandlatertheconfirmatorytesting(iftheriskevaluationwouldindicatethattestingwouldberequired).Thefactorssuggestedaredailydosetaken,durationoftreatment,therapeuticindicationandnumberofpatientstreated.However,thisdataisnotalwaysavailableattheAPImanufacturersside,whomightuseothercriteriasuchastheonessuggestedbelowtoperformtherequestedriskevaluations.由于涉及的产品数量很大，欧盟药监局文件[1]建议使用基于风险的方法对评估进行优先排序，然后进行确认性测试(如果风险评估表明需要进行测试)。建议的因素是每日用药剂量、治疗时间、治疗适应证和治疗患者人数。然而，这些数据在API制造商方面并不总是可用的，他们可能会使用其他标准来执行所要求的风险评估，例如下面建议的标准。2.1.

Prioritizationoftheriskassessment2.1.风险评估的优先次序Thefollowingcriteriamightbeusedforprioritization(“>”meaning“higherprioritythan”)下列标准可用于确定优先级(“＞”意味着“优先级高于”)dependingontheinformationavailable:视乎现有资料而定:Higherdailydosetaken每日服用较高剂量Longdurationoftreatment长期治疗therapeuticindication治疗适应症Highernumberofpatientstreated接受治疗的患者人数较高CommercialAPIs>APIsusedforclinicaltrials商业化API＞临床试验用APIAPImanufacturedinmultipurposeequipment>dedicatedequipment在共线设备中生产的API＞专用设备的APImanufacturedinmultipurposeequipmentexposedtonitrosatingagents在暴露于硝化剂下的共线设备中生产的APIAPI>Intermediate>RSM(forcompaniesmanufacturingthethreecategories)API＞中间体＞RSM(用于生产这三类产品的公司)APIsstillmanufactured>APIsnolongermanufacturedbutstillonthemarketAPI仍在生产＞不再生产但仍在市场上销售APIssoldtomarketswhereriskassessmenthavealreadybeenrequestedbyauthorities>APIssoldtoothermarkets销售至市场的API已被有关当局要求进行风险评估，并已销售至其他市场Knowledgeofthelikelihoodofariskbasedonthechemistryoftheprocess(presenceofamine,nitrofunctionalities,nitrosatingagents)基于工艺化学(存在胺，硝基功能，硝化剂)的风险可能性知识2.2.

Managementofrawmaterialsintheriskassessment风险评估中的原料管理Theneedandtypeofinformationtobeobtainedfromsuppliersdependsonthetypeofmaterialandonitsuseinthemanufacturingprocess.FollowingfactorsarehelpfultoassesstheimpactoftherawmaterialsontherisktohavenitrosaminesintheAPI.从供应商处获取信息的需要和类型取决于原料的类型及其在制造过程中的用途。以下因素有助于评估原料对API中含有亚硝胺风险的影响。Regulatorystatusoftherawmaterialintheassociatedregulatoryfile(RSM,processingaid...)原材料在相关法规文件中的法规状态(RSM，加工助剂...)Chemistry

oftherawmaterialsuchas:原料的化学过程，例如:complexprocess复杂过程useofnitrosatingagentsandamines使用硝化剂和胺typeofsolventsused(e.g.recoveredinhouseorby3rd

party)使用的溶剂种类(例如由内部或第三方回收)NumberandtypeofchemicalstepsbetweenintroductionofrawmaterialandfinalAPIstages.Theevaluationshouldtakeinconsideration:原料和最终API阶段之间的化学步骤的数量和类型。评价应考虑:iftherawmaterialisusedinearlyorlatestepsoftheAPIsynthesis原料用于API合成的前端还是后端步骤?Ifthenextstep(s)canpurgetheimpuritiesornot,andifyesatwhichleveltheimpuritycanbepurged下一步可以清除杂质与否？如果可以，在哪一级杂质可以被清除？typeofchemicalprocess(es)isinvolvedandprocessconditions涉及的化学过程的类型和工艺条件ifthenextstep(s)can

purgetheimpuritiesornotandifyesatwhichlevel下一步是否可以清除杂质？如果可以，在哪个水平iftherawmaterialisusedinlaterstagesoftheAPIsynthesisandnofurthercrystallizationisperformed如果原料用于API合成的后期阶段，且未进一步结晶Theinformationfromrawmaterialsupplierscanbealsoobtainedthroughquestionnaires,whichcoverchemicalprocessandriskofcontaminationattherawmaterialsupplier’sfacility.Thescopeofthequestionnairecanbeverynarrowandcomposedbyjustthe2questionsbelowtoperformanefficientscreening,ormorecomplexcoveringallapplicablepotentialsourcesofnitrosaminesasdescribedinEMA[1].Thefirstoptiondoesnotpreventfromreceivinglatertheresultsofthefullevaluationtoconfirmtheconclusionsachieved.IfrequiredtheAPIriskevaluationshouldberevised.原料供应商提供的信息也可以通过问卷调查获得，问卷调查包括原料供应商设施的化学过程和污染风险。调查问卷的范围可以非常狭窄，仅由以下两个问题组成，以便进行有效的筛选，或者更复杂地涵盖所有适用的亚硝胺潜在来源（如欧盟药监局[1]所述）。第一种选择并不妨碍后续收到全面评估的结果以确认所得出的结论。如需要，应修订API风险评价。Doyoumanufacturenitrosamines,aminesor

sourcesofaminesinthesameequipmentasthoseusedtomanufacturetherawmaterial?贵公司是否在生产该原料的同一设备中生产亚硝胺、胺或胺的原料？Doyouuseoristhereapotentialpresenceofnitrosatingagentsand/oramines(secondaryortertiaryamines)inyourmanufacturingprocess?贵公司在生产过程中是否使用或可能存在硝化剂和/或胺(仲胺或叔胺)？ExamplesofnitrosatingagentscanbefoundinEFPIAdecision-treeforN-nitrosamineriskassessment[4]orIPECquestionnaire[5].硝化剂的例子可以在EFPIA（欧洲制药工业协会联合会，EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesandAssociations）N-亚硝胺风险评估的决策树[4]或IPEC问卷[5]中找到。Informationobtainedfromsuppliersonthequalityofwater(especiallynitriteandchloraminescontent)usedintheirprocesscanbeuseful.从供应商处获取的关于其生产过程中使用的水的质量(特别是亚硝酸盐和氯胺含量)的信息是有用的。APImanufacturershaveobservedthatitisdifficulttoobtainfeedbackinduetimeassuppliersarelearningonhowtoproceed.TheAPIriskanalysisshouldbeclearonthedepthofrawmaterialinformationtobetakenintoaccountintheriskassessment.API制造商已经注意到，由于供应商不断改进，很难及时获得反馈。API风险分析应明确原料信息的深度，以便在风险评估中加以考虑。Whenthesupplier’sdataisnotavailable,possibleactionsare:当供应商的数据不可用时，可能采取的行动如下:QuotethisrawmaterialashighriskintheAPIriskassessmentduetotheabsenceofresponse,whichshouldbelaterconfirmedeitherduringtheEMAprocessStep2[1](confirmatorytesting)orwiththeinformationreceivedfromsupplier.TheAPIriskassessmentshouldbereviewedandupdatedasapplicable.在API风险评估中，由于没有回复而将这些原料列为高风险，这些风险应在EMA程序第2步[1](确认测试)或从供应商收到的资料中加以确认。API风险评估应根据情况进行审查和更新。Usescientificknowledgeorliteraturetoobtaininformation(synthesispathway,etc.)利用科学知识或文献获取信息(合成路径等)Usealternativesourceofinformation(website,auditreport…)使用其他信息来源(网站，审计报告...)2.3.

Riskassessment2.3.风险评估EFPIAdecisiontree[4]isahelpfultooltoundertaketheriskassessment.EFPIA决策树[4]是进行风险评估的有用工具。2.3.1

Contentoftheriskassessment2.3.1风险评估的内容Theriskassessmentshouldconsiderthefollowingpossiblesources:风险评估应考虑以下可能的来源:Rawmaterials:

attentionshouldbepaidtorecoveredsolvents,nitrosatingagents,nitricacid,nitrites,dimethylformamideand/orothermaterialsasper[1].Somerawmaterialscanbeconsideredaslowriskduetotheirchemicalnature(e.g.:heptaneduetoitspolarity,methanol…)Suchlowriskclassificationshouldbejustifiedbasedonscientificliterature.原料:应注意回收的溶剂、亚硝化剂、硝酸、亚硝酸盐、丙酮及/或其他物料。一些原料由于其化学性质而被认为是低风险的(例如:正庚烷由于其极性，甲醇...)。这种低风险分类应基于科学文献。Manufacturingprocessandreactionconditions:

conditionsformingorsuppressingnitrosaminesmustbeassessedsuchastemperature,pH,carbontreatment[6],chemicalreduction[6]orexcessofalcohol[7].Purgingfactors,ifknown,canbeusefultoreviewtherisklevel[5].制造过程和反应条件:必须评估形成或抑制亚硝胺的条件，如温度、pH值、碳处理[6]、化学还原[6]或过量的酒精[7]。清除因素，如果知道，可以用于审查风险水平[5]。Structuralstudyandpotentialsubsequentdegradationofthestructuralfragments:amine,nitro…Thedegradationpathwaydependsontheprocess.结构研究和潜在的后续降解的结构片段:胺，硝基...降解途径取决于工艺。Water:水:Well-waterandtap-watercancontainnitritesandnitrates.Nitritecontentislimitedonacountrybycountrybasis.InEUthelimitsaretypicallybetween0.1and0.5ppmforwell-waterandtapwater,asotherglobalcountries.Ifinhousetreatment(e.g.additionofchloramines)isusedtheimpactonthelevelofnitrosaminesformationshouldbeassessed.ForAPIsmanufacturedincountriesoutsideEurope,specificanalysisofthenitriteornitratecontentinwatermightbeconsidered.1井水和自来水可能含有亚硝酸盐和硝酸盐。亚硝酸盐含量限度不同国家有所不同。与全球其他国家一样，欧盟的井水和自来水的限值通常在0.1至0.5ppm之间。如果采用企业内处理(例如加入氯胺)，应评估对亚硝胺形成水平的影响。对于在欧盟以外国家生产的API，可考虑对水中的亚硝酸盐或硝酸盐含量进行专门分析Itisgenerallyagreedthatthelevelofnitriteinpurifiedwateristypicallylow,thereforepurifiedwaterisconsideredasalowrisk.Inparticular,stepsofwatercarbontreatmentareknowntolowerthenitrosaminecontent.Onthecontrary,ozonationofthewater(containingtracesofsecondaryamines)cantheoreticallyleadtoformationofnitrosamines.一般认为，纯化水的亚硝酸盐水平通常是低的，因此纯化水被认为是一个低风险。特别是，水的碳处理步骤已知可降低亚硝胺含量。相反，臭氧理论上可以导致水(含有微量的仲胺)中亚硝胺的形成。Somesuppliersarenotcontrollingnitritecontentintheirwatersystem,thereforeinsuchcasesnitriteorNitrosaminepresence(ifaminesinvolved)shouldbeassessed,consideringthatingeneralnonitritelimitis

stablishedfortap-water.有些供应商没有控制其供水系统的亚硝酸盐含量，因此在这些情况下，应评估是否含有亚硝酸盐或亚硝胺(如果含有胺类)，因为自来水通常是没有设定亚硝酸盐含量限度的。Crosscontaminationandcleaningofequipment:交叉污染和设备清洁:Thequestiontobeaddressediswhethertheequipment(usedforsynthesis/storage/transport)isdedicatedormultipurpose.Incaseofmultipurposeequipment,thepotentialcarryover(nitrites,nitrosatingagents,amines,etc.)shouldbeassessedandifthereisarisk,itshouldbemitigatedbysettingappropriatecleaninglimitsand(e.g.byacorrespondingcontrolstrategy).需要解决的问题是设备(用于合成/储存/运输)是专用的还是共用的。就共用设备而言，应评估潜在的残留物(亚硝酸盐、亚硝化剂、胺等)，如有风险，应设定适当的清洗限度及(例如采取相应的控制措施)，以减低风险。Somecleaningsolvents(suchasdimethylformamide)shouldalsobeexpresslyconsideredintheriskassessment.一些清洁溶剂(如丙酮)也应在风险评估中明确考虑。Steam,cleaningagentsotherthansolvents,andconsumables

(gaskets…)shouldalsobeconsideredasapplicable,dependingonthechemicalprocessesinvolved.根据所涉及的化学过程，蒸汽、除溶剂以外的清洁剂和耗材(垫圈...)也应视为适PurifiedwateraccordingPh.Eur.complieswithanitrateslevelofmaximum0.2ppm根据欧盟药典，纯化水的硝酸盐水平最高0.2ppm.Nitrogen

shouldbeconsideredintheriskassessmentbecauseofthepresenceofNOx(nitricoxides)whichmightbeconsideredasnitrosatingagents,alternativelythedemonstrationofapropercontrolofnitrogentopreventthepresenceofNOxcanberelevant.在风险评估中应考虑氮，因为氮氧化物(一氧化氮)的存在可能被视为硝化剂，否则，应证明氮得到适当控制以防止氮氧化物。Primarypackaging:

Themostusedmaterialispolyethylene.Particularattentionmightbepaidtotheoneswithadditivessuchasantistaticpackaging(whichmightcontainspecificadditives)orpackagingforliquidAPIsbyassessingpotentialinteractionsbetweenpackagingandAPI.内包装:最常用的材料是聚乙烯。评估包装与API之间的潜在相互作用，特别注意包含添加剂的包装，如抗静电包装(可能包含特定的添加剂)或液体API包装。2.3.2.

Boundariesoftheriskassessment风险评估的界限AstheriskassessmenthastoaddressroutineandaccidentalpresenceofnitrosaminesinAPIs,thedefinitionoftheboundariesoftheriskassessmentshouldbejustified.Adifferenceshouldbemadebetween“possibility”tohavenitrosamineand“likelihood”tohavenitrosamines.由于风险评估必须处理API中亚硝胺的普遍和意外存在，因此风险评估的界限的定义应当合理。在“possibility”（指较小的可能性）有亚硝胺和“likelihood”（侧重从表面迹象观察，某事或现象有相当大的可能性。）有亚硝胺之间应作出区分。Somepotentialhelpfulcriteriaarelistedbelow:下面列出一些可能有帮助的标准:Numberofsynthesisstepswherecriticalcomponentsareused(e.g.sodiumnitriteandsecondaryamines)bycalculatingthetheoreticalvalue,assumingthatallnitritesandaminesaconvertedinnitrosamines使用关键组分(例如亚硝酸钠和仲胺)的合成步骤的数目，假设所有亚硝酸盐和胺都转化为亚硝胺，计算理论值Numberofsynthesisstepsafterpotentialnitrosamineformationandiftheyareabletopurgethepotentialimpuritiesformed在亚硝胺（可能）形成之后的合成步数以及能否清除潜在的杂质WhilethenumberofN-nitrosamineslistedbyregulatorsislimited,ausefulreferenceonnitrosamine,someoftheirpropertiesandtoxicologicaldatacanbefoundontheNationalInstitutesofHealthwebsite[8].虽然监管机构列出的亚硝胺数量有限，但有关亚硝胺的一些有用参考资料及其一些性质和毒理学数据可在国立卫生研究院卫生组织的网站上找到。2.3.3.

Methodologyandoutcomeoftheriskassessment2.3.3.风险评估的方法及结果Theriskassessmentcanbeperformed:风险评估可以:ThroughaFMEA-typetoolwithdifferentscoresassignedtovariousrisklevels通过一个FMEA类型的工具，不同的风险水平分配不同的分数Throughayes/noquestionnairewhichhasthebenefitofbetterorientingtheresult.Anexampleofsuchaquestionnairecanbefoundinthe

IPECquestionnaire[5].通过一个是/否的问卷，以更好地定位结果。这种调查问卷的一个例子可以在IPEC的调查问卷[5]中找到。Theoutcomeoftheriskassessmentcanbe:风险评估的结果可以是:Ahigh/medium/lowrisktofurtherestablishplanningandpriorityofnextsteps(inparticularanalyticaltesting),sothattheAPIproducercanprioritizefurthermitigationmeasures划分高/中/低风险，以进一步确定下一步计划和优先级(特别是分析测试)，以便API生产商能够按优先级考虑进一步的缓解措施A

negligible/potentiallypresentoutcomeforexternalusetoprovideaclearpositiontotheMAH(seenextparagraph).-结果为可忽略/可能存在，为MAH提供了明确的立场（请参阅下一段）。Thedecisiontoproceedtoanalyticaltestingshouldbetaken,onlywhenariskisconfirmed,andtheassociatedtestingstrategycanbeunambiguouslyestablished.AnICHM7assessmentisalsoausefulsteptoundertakenbeforeproceedingtoanyanalyticaltesting.只有当风险得到确认，并且相关的测试策略可以明确建立时，才应该作出进行分析测试的决定。在进行任何分析测试之前，进行ICHM7评估也是一个有用的步骤。2.3.4.

Collaborationwithcustomer与客户合作Thecollaborationwiththecustomerdependsonthetypeofcontractandproduct.与客户的合作取决于合同和产品的类型。GenericAPImanufacturerswillmostlyestablishthemselvesa