第九章-核苷酸代谢

第八章核苷酸代谢MetabolismofNucleotides糖原(糖苷键)脂肪(酯键)蛋白质(肽键)

核酸(磷酸二酯键)葡萄糖甘油+脂肪酸氨基酸

核苷酸丙酮酸或乙酰辅酶A三羧酸循环与氧化磷酸化核酸消化分解DNA复制、RNA转录从头合成、补救合成、相互转化嘌呤降解、嘧啶分解R核糖NADPH+H尿素合成非必需氨基酸合成食物蛋白消化、内源蛋白降解食物脂肪消化、体内脂肪动员甘油三酯合成脂肪酸β氧化脂肪酸合成糖原合成糖原分解酵解、磷酸戊糖旁路糖异生蛋白质合成5′端3′端CGA核酸DNARNA核糖脱氧戊糖戊糖主要碱基嘌呤A、GA、G嘧啶C、TC、U构成种类dATPdGTPdCTPdTTPATPGTPCTPUTP核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMPATPADP肌酸磷酸肌酸

氧化磷酸化

底物水平磷酸化~P~P核苷酸合成与ATP生成概念不同核苷酸的来源与去路

۩遗传性疾病发生部位食物核酸消化利用从头合成补救合成相互转化核苷酸，高能化，脱氧复制、转录分解代谢DNA、RNA嘌呤嘧啶尿酸β氨基酸۩۩游离形式、直接功能核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶内切酶外切酶RNA核酸酶DNA核酸酶内切酶外切酶内切酶外切酶限制性内切酶5’端外切酶3’端外切酶非限制性内切酶核酸酶第一节

嘌呤核苷酸的代谢MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)

嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义合成部位嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）过程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶1.IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶目录IMP生成总反应过程目录①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2、AMP和GMP的生成目录AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶•嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。•IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：多米诺骨牌效应、反馈调节与交叉调节目录利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)参与补救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸(与谷氨酰胺结构相似)等氨蝶呤、氨甲蝶呤（抑制一碳单位代谢）等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目录氨甲蝶呤MTX6-MP(6-MP)抑制剂分类一碳单位代谢抑制剂谷氨酰胺类似物核苷酸类似物以假乱真掺入RNA或DNA抑制核苷酸从头合成氨甲蝶呤氮杂丝氨酸二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇含核糖核酸较多的食物有瘦肉、动物内脏以及肉汤、肉汁、肉馅、鱼类、酵母等。此外，贝壳类食物、干豆类、菠菜、竹笋、蘑菇等也含有丰富的核酸。含核酸很少的食物包括谷类（大米、玉米面、精白面粉、蛋糕、饼干等）、乳类及其制品、蛋类、蔬果类、油脂类以及各种调味品、茶、咖啡、巧克力、泡菜等。

核苷酸类型增味剂，有5’—鸟苷酸二钠、5’—肌苷酸二钠、5’—呈味核苷酸二钠等5种。第二节

嘧啶核苷酸的代谢MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的结构从头合成途径补救合成途径一、嘧啶核苷酸的合成代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。定义合成部位嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸合成过程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮杂丝氨酸二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生第三节延伸学习材料R5PPPRPIMPAMPGMPADPGDPATPGTPdGDPdADPdGTPdATP氨基甲酰磷酸乳清酸核苷酸UMPUTPUDPCTPdUDPCDPdCDPdCTPdUMPdTMPdTTPDNA合成原料有:dATP,dGTP,dCTP,dTTP;RNA合成原料有:ATP,GTP,UTP,CTP底物水平磷酸化或氧化磷酸化1从头合成核苷酸以补充DNA或RNA合成原料2抑菌药物与抗癌药物作用机制抑制细菌核酸合成的磺胺类药物影响核酸生物合成的抗癌药物类氨甲蝶呤，6－巯嘌呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，羟基脲。磺胺药物的化学结构与对氨基苯甲酸相似，能竞争性地争夺二氢叶酸合成酶，使细菌的二氢叶酸合成受阻，不能合成四氢叶酸，最终通过一碳单位代谢影响核酸合成而抑菌。二氢叶酸合成酶与对氨基苯甲酸（ＰＡＲＡ）亲合力比磺胺大，必须加大磺胺在血液中的浓度才能发挥其作用，因此，首次用量必须加倍。3单克隆抗体细胞HAT筛选原理HAT系次黄嘌呤（hypoxantin）、氨基蝶呤（aminopterin）和胸腺嘧啶脱氧核苷（thymidin）三种物质各英文首字之缀列，HAT培养基也就是指含有这三种物质的细胞培养基。在具有合成DNA原料的核苷酸形成过程中，有细胞内具有起始合成途径（denovopathway）和中间合成途径（salvagepa-thway）两种方式。由于氨基蝶呤可阻碍一碳单位代谢，所以培养基中含有氨基蝶呤时，细胞便只有中间合成途径，因此必须供给前体核苷酸，如H次黄嘌呤或T胸腺嘧啶脱氧核苷。单克隆抗体技术中需要具产生有无限增殖能力的骨髓瘤细胞与能产生单克隆抗体B淋巴细胞的脾细胞之间的一种融合细胞，才能持续收获具有单一抗体。骨髓瘤细胞和脾细胞这