2022版《慢性乙型肝炎防治指南》

2022版《慢性乙型肝炎防治指南》慢性乙型肝炎（以下简称慢乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病，可进展为肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病，严重危害人类健康。为进一步规范慢乙肝的预防、诊断和治疗，结合国内外最新研究证据和临床实践经验，制定本指南，为临床医师提供循证医学依据。一、流行病学1.1全球流行情况据世界卫生组织（WHO）估计，全球目前约有2.96亿慢性HBV感染者，每年新发HBV感染约150万例，每年约有82万人死于慢乙肝相关疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。HBV流行具有地区差异，非洲、西太平洋地区为高流行区。1.2中国流行情况中国是HBV高流行区之一，通过大规模乙肝疫苗接种，人群HBsAg流行率显著下降，但由于人口基数大，目前约有7000万慢性HBV感染者，其中约2000-3000万为慢乙肝患者。慢乙肝仍是我国重要的公共卫生问题，防控任务艰巨。二、自然史2.1免疫耐受期多发生于母婴传播或幼年感染的人群，表现为HBsAg、HBeAg持续阳性，HBVDNA高水平（通常>1×10^8IU/ml），谷丙转氨酶（ALT）持续正常，肝组织学检查无明显炎症或纤维化。此阶段患者一般无明显症状，病情进展缓慢，通常不需要抗病毒治疗，但需定期监测。2.2免疫清除期患者免疫系统开始识别并清除HBV，表现为HBeAg阳性，HBVDNA水平波动，ALT反复升高，肝组织学检查显示不同程度的炎症坏死和纤维化。此阶段是疾病进展的关键时期，如不及时治疗，可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。2.3非活动期经过免疫清除后，患者HBeAg阴转、抗-HBe阳转，HBVDNA持续低水平或检测不到，ALT持续正常，肝组织学炎症轻微或无炎症，纤维化进展缓慢或停止。此阶段患者预后较好，但仍有部分患者可能出现疾病再活动。2.4再活动期部分非活动期患者可出现HBeAg阴性的慢乙肝，表现为HBVDNA重新升高，ALT再次异常，肝组织炎症坏死复发。此阶段多与病毒变异、免疫功能下降等因素有关，如不治疗可进展为肝硬化或肝细胞癌。三、预防3.1乙型肝炎疫苗接种乙肝疫苗接种是预防HBV感染最有效的措施，接种对象包括所有未感染HBV的人群，重点是新生儿、婴幼儿、青少年和高危人群。接种程序为0、1、6个月各接种1剂，新生儿首剂需在出生后24小时内（最好12小时内）接种。重组酵母乙肝疫苗每剂剂量为20μg，接种后1-2个月检测抗-HBs，如抗-HBs≥10mIU/ml表示获得有效保护。3.2母婴阻断对于HBsAg阳性母亲所生新生儿，应在出生后12小时内肌注乙肝免疫球蛋白（HBIG）100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙肝疫苗，1月龄和6月龄分别接种第2、3剂疫苗。对于HBVDNA载量>2×10^6IU/ml的孕妇，应在妊娠24-28周开始服用替诺福韦酯（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF）进行抗病毒治疗，产后可立即停药，停药后可正常哺乳。3.3其他预防措施加强血液和血液制品管理，严格筛选献血者；医疗器械、器具应严格消毒，推行安全注射；避免与他人共用剃须刀、牙刷等可能接触血液的物品；HBsAg阳性者的性伴侣应接种乙肝疫苗，必要时使用安全套；对HBV感染高发地区的移民、难民等进行筛查和疫苗接种。四、诊断4.1临床诊断慢乙肝的临床诊断需结合感染史、临床表现、实验室检查和影像学检查结果。有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA阳性，伴有ALT持续或反复异常，或肝组织学检查显示有慢性炎症，即可诊断为慢乙肝。对于ALT正常但肝组织学检查显示炎症坏死≥G2或纤维化≥S2的患者，也应诊断为慢乙肝。4.2实验室检查4.2.1血清HBV标志物检测包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc，用于判断HBV感染状态。HBsAg阳性提示现症感染，抗-HBs阳性提示对HBV有免疫力，HBeAg阳性提示病毒复制活跃，抗-HBe阳性提示病毒复制减弱或停止。4.2.2HBVDNA定量检测是评估病毒复制水平、判断病情进展、指导抗病毒治疗和监测疗效的重要指标。常用实时荧光定量PCR法检测，检测下限通常为10-20IU/ml。4.2.3肝功能检测包括ALT、谷草转氨酶（AST）、总胆红素、直接胆红素、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶等，用于评估肝脏炎症损伤和功能状态。ALT是反映肝细胞炎症坏死最常用的指标，其水平与肝脏炎症程度相关。4.2.4肝纤维化相关检测包括APRI评分（AST/血小板比值）、FIB-4指数（年龄×AST/血小板×ALT平方根）、肝弹性检测（瞬时弹性成像）等，用于无创评估肝纤维化程度。肝弹性检测对肝硬化的诊断具有较高的准确性。4.3影像学检查腹部超声是慢乙肝患者常规筛查方法，可发现肝脏形态、大小、回声异常，以及肝硬化、肝癌等病变。CT和磁共振成像（MRI）对肝癌的诊断和分期具有重要价值，可用于超声检查异常患者的进一步评估。4.4肝组织学检查肝组织学检查是诊断慢乙肝的金标准，可明确肝脏炎症坏死程度（G0-G4）和纤维化程度（S0-S4），指导治疗决策。对于ALT正常、HBVDNA水平较高，或有肝硬化、肝癌家族史的患者，应考虑进行肝组织学检查。五、治疗5.1抗病毒治疗的适应证慢乙肝患者抗病毒治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，改善生活质量，延长生存时间。具有以下情况之一的患者需进行抗病毒治疗：HBeAg阳性患者，HBVDNA≥2×10^5IU/ml，ALT≥2×ULN；如ALT<2×ULN，但肝组织学检查显示G2或以上炎症坏死，或S2及以上纤维化，或有肝硬化、肝癌家族史，年龄>30岁，也应考虑治疗。HBeAg阴性患者，HBVDNA≥2×10^4IU/ml，ALT≥2×ULN；如ALT<2×ULN，但肝组织学检查显示G2或以上炎症坏死，或S2及以上纤维化，也应治疗。肝硬化患者，无论ALT和HBeAg状态，只要HBVDNA可检测到，均需进行抗病毒治疗；代偿期肝硬化患者需长期治疗，失代偿期肝硬化患者需终身治疗。HBsAg阳性的肝细胞癌患者，无论HBVDNA水平，均需进行抗病毒治疗。5.2治疗药物5.2.1核苷（酸）类似物（NA）NA通过抑制HBV逆转录酶的活性，从而抑制病毒复制，具有口服方便、抗病毒作用强、耐受性好等特点，是目前慢乙肝治疗的主要药物。一线NA包括恩替卡韦（ETV）、TDF、TAF，这些药物强效低耐药，初治患者5年耐药率接近0。ETV为每日1次口服，每次0.5mg；TDF为每日1次口服，每次300mg；TAF为每日1次口服，每次25mg，对肾功能和骨代谢影响更小，适合老年、肾功能不全患者。5.2.2干扰素α（IFNα）IFNα包括普通IFNα和聚乙二醇IFNα（PEG-IFNα），具有抗病毒和免疫调节双重作用，疗程有限（通常48周），部分患者可获得HBeAg血清学转换甚至HBsAg消失。PEG-IFNα为长效干扰素，每周1次皮下注射，每次180μg，疗效优于普通IFNα。IFNα的不良反应包括流感样症状、骨髓抑制、甲状腺功能异常、精神异常等，使用前需评估患者的耐受性，禁忌证包括失代偿期肝硬化、自身免疫性疾病、严重心脑血管疾病等。5.3治疗方案选择初治患者首选一线NA（ETV、TDF、TAF），或根据患者情况选用PEG-IFNα。对于追求有限疗程、年轻、无肝硬化、HBeAg阳性、HBVDNA水平相对较低、ALT水平较高的患者，可首选PEG-IFNα单药治疗，或NA联合PEG-IFNα治疗。对于肝硬化患者、失代偿期肝硬化患者、妊娠患者、儿童患者等特殊人群，应首选NA治疗。5.4特殊人群治疗5.4.1儿童患者2岁以上的慢乙肝儿童患者，可选用ETV（体重<30mg者每次0.25mg，体重≥30mg者每次0.5mg，每日1次）或TDF（每次8mg/kg，每日1次）治疗；3岁以上患者可选用PEG-IFNα治疗，每次60μg/m^2体表面积，每周1次。治疗期间需密切监测疗效和安全性。5.4.2妊娠患者妊娠期间如需抗病毒治疗，应首选TDF或TAF，这两种药物在妊娠期间使用安全，可有效降低母婴传播风险。对于HBVDNA>2×10^6IU/ml的孕妇，应在妊娠24-28周开始抗病毒治疗，产后可立即停药，停药后需密切监测病情变化。新生儿需在出生后12小时内接种HBIG和乙肝疫苗，完成全程接种后1-2个月检测抗-HBs和HBsAg，评估阻断效果。5.4.3肝硬化患者代偿期肝硬化患者应首选一线NA长期治疗，避免使用IFNα；失代偿期肝硬化患者需终身服用NA，禁用IFNα，同时需针对并发症进行治疗，如腹水、食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等。治疗期间需密切监测HBVDNA、肝功能、影像学等指标，以及并发症的发生情况。5.5停药指征HBeAg阳性患者：NA治疗后达到HBeAg血清学转换，HBVDNA检测不到，ALT恢复正常，巩固治疗至少1年（总疗程至少2年），可考虑停药，停药后需密切监测复发情况。HBeAg阴性患者：NA治疗后HBsAg消失，HBVDNA检测不到，ALT恢复正常，巩固治疗6个月可考虑停药；如HBsAg未消失，需长期治疗。PEG-IFNα治疗患者：HBeAg阳性患者治疗24周时，如HBsAg<1500IU/ml且HBVDNA<2×10^3IU/ml，可继续治疗至48周；如治疗24周时HBsAg无下降或HBVDNA未明显降低，可考虑停药改用NA治疗。HBeAg阴性患者治疗48周时，如HBsAg消失或HBVDNA检测不到，可停药；如未达到目标，可延长疗程或改用NA治疗。六、随访管理6.1治疗前随访对于暂时不需要抗病毒治疗的患者，应每3-6个月进行1次随访，包括HBVDNA、肝功能、乙肝五项、肝弹性检测和腹部超声，必要时进行甲胎蛋白（AFP）检测，评估病情进展情况，及时发现需要治疗的指征。6.2治疗中随访NA治疗患者：治疗开始后每3个月检测HBVDNA、肝功能，每6个月检测乙肝五项、肝弹性检测、腹部超声和AFP，评估治疗疗效和安全性。如治疗6个月时HBVDNA未明显下降，需考虑换药或联合治疗。PEG-IFNα治疗患者：治疗开始后每1-3个月检测血常规、肝功能、HBVDNA、乙肝五项，每3个月检测甲状腺功能、自身抗体、血糖等，每6个月检测腹部超声和AFP。如出现严重不良反应，需及时调整治疗方案或停药。6.3治疗后随访停药后前3个月每月检测1次HBVDNA、肝功能、乙肝五项，之后每3-6个月检测1次，持续至少1年。如出现ALT升高或HBVDNA阳性，提示复发，需及时重新开始抗病毒治疗。对于达到HBsAg消失的患者，仍需定期随访，监测肝癌发生风险。七、特殊问题处理7.1乙肝病毒再激活接受免疫抑制治疗（如化疗、糖皮质激素、生物制剂等）的HBsAg阳性患者，HBV再激活风险较高，可导致严重肝功能衰竭甚至死亡。因此，在免疫抑制治疗前需筛查HBV标志物，HBsAg阳性患者应在治疗前1-2周开始服用NA预防，首选TDF或TAF，治疗结束后继续服用6-12个月。对于HBsAg阴性但抗-HBc阳性患者，如接受高强度免疫抑制治疗，也应考虑预防性使用NA，或密切监测HBVDNA和肝功能。7.2合并其他病毒感染慢乙肝患者合并丙型肝炎病毒（HCV）感染时，应先进行HCV治疗，如HCV治疗后HBV