2022儿童中枢性性早熟诊断与治疗专家共识

2022儿童中枢性性早熟诊断与治疗专家共识一、前言儿童中枢性性早熟（CentralPrecociousPuberty,CPP）是指下丘脑-垂体-性腺轴（Hypothalamic-Pituitary-GonadalAxis,HPGA）提前启动，导致第二性征提前出现并伴线性生长加速及骨骺提前闭合，最终可能造成成年身高受损及心理行为异常的内分泌疾病。近年来，CPP的发病率呈上升趋势，为规范临床诊疗行为，提高疾病诊治水平，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组织相关专家，结合国内外最新研究进展及临床实践经验，制定本共识。二、定义与流行病学（一）定义中枢性性早熟是由于下丘脑提前增加促性腺激素释放激素（Gonadotropin-ReleasingHormone,GnRH）的分泌和释放量，激活垂体分泌促性腺激素，进而使性腺发育并分泌性激素，导致内、外生殖器发育和第二性征呈现。其本质是HPGA的提前激活，属于真性性早熟范畴。（二）流行病学CPP的发病率因地区、种族、经济水平等因素存在差异。全球范围内，CPP的发病率约为1/5000-1/10000，女孩发病率显著高于男孩，男女比例约为1:4-1:10。女孩通常在8岁前、男孩在9岁前出现第二性征发育即可诊断为性早熟，其中中枢性性早熟占性早熟患儿的70%-80%。近年来，由于营养过剩、环境内分泌干扰物暴露、生活方式改变等因素，CPP的发病年龄有逐渐提前的趋势。三、病因分类根据病因可将CPP分为特发性中枢性性早熟（IdiopathicCentralPrecociousPuberty,ICPP）和继发性中枢性性早熟（SecondaryCentralPrecociousPuberty,SCPP）：特发性中枢性性早熟：占女性CPP患儿的80%-90%，病因未明，可能与遗传、环境等因素相关，目前认为可能与下丘脑促性腺激素释放激素神经元网络的提前激活有关。男性CPP患儿中特发性占比仅约40%。继发性中枢性性早熟：多由中枢神经系统病变或其他疾病诱发，常见病因包括：颅内肿瘤：如下丘脑错构瘤、颅咽管瘤、松果体瘤等，其中下丘脑错构瘤是最常见的导致CPP的颅内肿瘤，可因瘤体分泌GnRH或直接刺激下丘脑GnRH神经元导致HPGA提前启动；中枢神经系统感染：如脑炎、脑膜炎、结核性脑膜炎等，感染后可导致中枢神经系统结构或功能受损，诱发HPGA激活；中枢神经系统外伤或手术：颅脑外伤、颅内手术可能损伤下丘脑-垂体区域，导致GnRH分泌调控异常；先天性中枢神经系统发育异常：如脑积水、蛛网膜囊肿、透明隔缺如等，可因颅内结构异常影响下丘脑功能；其他疾病：如先天性甲状腺功能减退症，因甲状腺激素缺乏反馈性刺激下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素（TRH），而TRH可促进垂体分泌促性腺激素，诱发CPP；长期暴露于外源性性激素也可能启动HPGA。四、临床表现（一）第二性征提前出现女孩：最早表现为乳房发育（单侧或双侧），随后出现阴毛、腋毛生长，外阴色素沉着、阴道分泌物增多，最终出现月经初潮。乳房发育通常从乳头下硬结开始，逐渐增大隆起，乳晕着色加深。男孩：最早表现为睾丸容积增大（≥4ml，用Prader睾丸测量计评估），随后阴茎增粗增长，阴毛、腋毛、胡须生长，声音变粗，出现遗精。部分患儿可先出现阴茎增大，但睾丸容积无明显变化，需警惕外周性性早熟可能，需进一步检查鉴别。（二）生长加速患儿身高增长速度较同龄同性别正常儿童加快，年生长速率可由正常的5-7cm/年增加至8-10cm/年甚至更高。但由于骨骺提前闭合，生长周期缩短，最终成年身高通常低于遗传靶身高。（三）骨龄超前骨龄评估显示超前实际年龄1岁及以上，严重者可超前2岁或更多。骨龄提前是CPP的重要辅助诊断指标，也用于评估治疗效果及预测成年身高。（四）伴随症状继发性CPP患儿可伴随原发病表现，如颅内肿瘤患儿可出现头痛、呕吐、视力下降、视野缺损等颅内压增高或神经压迫症状；先天性甲状腺功能减退症患儿可出现怕冷、乏力、食欲减退、便秘、智力发育迟缓等表现。部分患儿可因第二性征提前出现产生自卑、焦虑等心理问题。五、诊断与鉴别诊断（一）临床诊断依据需结合以下指标综合判断：第二性征提前出现：女孩8岁前、男孩9岁前出现第二性征发育；生长加速：年生长速率＞8cm/年（青春前期儿童正常年生长速率为5-7cm/年）；骨龄超前：左手腕部正位X线片评估骨龄，较实际年龄超前1岁及以上；性腺增大：女孩盆腔B超显示卵巢容积≥1ml，且可见多个直径≥4mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4ml（Prader睾丸测量计），或睾丸B超显示睾丸长径≥2.5cm；HPGA激活的证据：GnRH激发试验（金标准）显示，黄体生成素（LH）峰值≥5IU/L（化学发光法），且LH/卵泡刺激素（FSH）峰值比值≥0.6-1.0；基础LH值升高（≥0.3-0.5IU/L，化学发光法）也提示HPGA启动，但诊断价值不及GnRH激发试验。（二）辅助检查骨龄评估：采用左手腕部正位X线片，常用G-P（Greulich-Pyle）法或TW3（Tanner-Whitehouse3）法评估，由专业放射科或儿科内分泌医师解读；性腺超声检查：女孩行盆腔B超，观察卵巢容积、卵泡数量及大小；男孩行睾丸B超，观察睾丸容积、形态；性激素检测：包括基础LH、FSH、雌二醇（E₂，女孩）、睾酮（T，男孩），采用化学发光法检测；GnRH激发试验：静脉注射GnRH（戈那瑞林）2.5μg/kg（最大剂量100μg），于注射前0min、30min、60min、90min分别采血检测LH、FSH，根据峰值判断HPGA是否激活；头颅影像学检查：所有男孩、6岁以下女孩、6岁以上女孩但有中枢神经系统异常症状或体征者，均需行头颅MRI检查，排查颅内肿瘤或发育异常；其他检查：对疑似先天性甲状腺功能减退症者，检测甲状腺功能（TSH、FT₃、FT₄）；对疑似肾上腺疾病者，检测肾上腺皮质激素（如17-羟孕酮、脱氢表雄酮）等。（三）鉴别诊断外周性性早熟（PPP）：又称假性性早熟，是由于性腺肿瘤、肾上腺疾病或外源性性激素摄入导致第二性征提前出现，但HPGA未激活。鉴别要点为：GnRH激发试验LH峰值无明显升高，LH/FSH峰值比值＜0.6；性腺超声显示卵巢无卵泡发育（女孩）或睾丸无增大（男孩，除睾丸肿瘤外）；可检测到高水平的外周性激素（如女孩睾酮显著升高提示肾上腺或卵巢肿瘤，男孩雌二醇显著升高提示肾上腺或睾丸肿瘤）；有外源性性激素接触史者需详细询问病史。不完全性性早熟：包括单纯乳房早发育、单纯阴毛早现、单纯早初潮等，仅某一第二性征提前出现，无生长加速、骨龄超前及HPGA激活表现。其中单纯乳房早发育最常见，女孩多见，表现为单侧或双侧乳房轻度发育，无其他性征发育，生长速率正常，骨龄无超前，GnRH激发试验LH峰值无明显升高，多可自行消退，但需定期随访排除进展为CPP的可能。正常变异的青春发育：如“快进展型”正常青春发育，指8-10岁女孩、9-11岁男孩出现第二性征发育，但生长加速及骨龄超前不明显，预测成年身高未受损，无需特殊治疗，定期随访即可。六、治疗（一）治疗目的抑制过早或过快的性发育，避免第二性征过早成熟对患儿心理及社会适应造成的影响；延缓骨骺过早闭合，改善最终成年身高，使其尽可能接近遗传靶身高；预防与性早熟相关的心理行为问题，如自卑、焦虑、早恋等。（二）治疗指征符合以下条件之一者可考虑治疗：骨龄超前2岁及以上，预测成年身高＜遗传靶身高-2SD（标准差）或低于同龄同性别儿童正常身高的-2SD；骨龄超前1-2岁，但预测成年身高＜遗传靶身高或患儿及家长有强烈治疗意愿；性发育进程迅速，骨龄增长速度超过实际年龄增长速度（如骨龄年增长＞2岁）；出现与性早熟相关的心理行为问题，影响患儿生活质量。（三）治疗药物目前国内外首选治疗CPP的药物为GnRH类似物（Gonadotropin-ReleasingHormoneAnalogue,GnRHa），其作用机制是通过长期持续给药，抑制垂体GnRH受体，减少促性腺激素（LH、FSH）的分泌，从而抑制性腺发育及性激素合成，延缓骨骺闭合。常用药物：曲普瑞林（Triptorelin）、亮丙瑞林（Leuprorelin），均为长效制剂，剂型包括注射用微球、缓释植入剂等；给药方式：曲普瑞林每次3.75mg，亮丙瑞林每次3.75mg，皮下注射或肌肉注射，每4周一次；体重＜20kg的患儿可适当减量，如曲普瑞林每次2.5mg；治疗疗程：一般建议至少治疗2年，具体疗程需根据患儿骨龄、生长速度、预测成年身高及家长意愿综合判断，通常至骨龄达到12-13岁（女孩）、13-14岁（男孩）时停药。（四）治疗监测治疗期间需定期监测以下指标，评估治疗效果及安全性：性征发育情况：每3个月随访一次，观察乳房、睾丸、阴毛等第二性征的变化，评估性发育是否被抑制；生长速度：每3个月测量身高、体重，计算年生长速率，治疗有效的患儿年生长速率应降至5-7cm/年，若生长速率＜2cm/年，需评估是否调整治疗方案；骨龄：每6个月复查左手腕部正位X线片，评估骨龄进展情况，治疗有效的患儿骨龄进展应与实际年龄进展基本同步（骨龄年增长≤1岁）；性激素水平：每3-6个月检测基础LH、FSH及性激素（E₂、T），治疗有效的患儿基础LH、FSH应降至青春前期水平，性激素水平显著降低；必要时复查GnRH激发试验，评估HPGA抑制情况；不良反应监测：观察注射部位是否出现红肿、疼痛、硬结等局部反应，询问患儿是否出现情绪波动、头痛、潮热等不良反应，必要时检测骨密度，长期治疗可能导致骨密度暂时下降，但停药后可恢复；极少数患儿可能出现过敏反应，需及时处理。（五）停药指征符合以下条件之一者可考虑停药：骨龄达到12-13岁（女孩）、13-14岁（男孩），此时骨骺已接近闭合，继续治疗对改善成年身高无明显获益；生长速率＜2cm/年，提示生长潜力已显著降低；预测成年身高已达到遗传靶身高或患儿及家长满意的水平；出现不可耐受的不良反应，或患儿及家长拒绝继续治疗。（六）其他治疗对于继发性CPP患儿，需积极治疗原发病，如颅内肿瘤患儿需手术切除或放疗、化疗；先天性甲状腺功能减退症患儿需补充甲状腺激素（如左甲状腺素钠），原发病控制后性早熟症状可缓解或消失。对于GnRHa治疗后生长速率显著下降的患儿，可联合生长激素（GH）治疗，以进一步改善成年身高，但需严格评估适应症，排除生长激素使用禁忌症（如恶性肿瘤、严重糖尿病等）。七、随访管理（一）治疗期间随访每3个月进行一次临床随访，内容包括测量身高、体重，评估第二性征发育情况，询问患儿心理状态及生活情况；每6个月复查骨龄、性激素水平，必要时复查GnRH激发试验及头颅MRI（继发性CPP患儿）。根据随访结果调整治疗方案，如生长速率过慢需评估是否联合GH治疗，或调整GnRHa剂量。（二）停药后随访停药后每3-6个月随访一次，监测身高生长速度、骨龄变化，女孩需观察月经初潮时间及月经规律情况，男孩需观察遗精情况，直到身高停止增长。停药后部分患儿可能出现性发育再次加速，需密切监测，必要时重新启动治疗。（三）心理支持医护人员及家长需关注患儿的心理状态，向患儿及家长讲解性早熟的相关知识，消除患儿的自卑、焦虑情绪，鼓励患儿正常参与学习及社交