《药理学》课件-项目7 血液系统与抗血栓药物

抗凝血药机体在生理情况下，血液存在凝血和抗凝血、纤溶和抗纤溶两个对立而又统一的系统，二者保持动态平衡，以共同维持血液潜在的可凝固性和流动性。若平衡打破，出现心血管内皮细胞损伤、血流状态异常、血液高凝状态则促发血栓形成。失衡若发生在血流较快的动脉内，首先是血小板黏附于内膜损伤后裸露的胶原表面，被胶原激活后释放ADP、TXA2等活性物质，形成血小板血栓—白色血栓。由于不断生成的凝血酶、ADP和TXA2的协同作用，在血小板小梁间则有大量红细胞的纤维蛋白网填充，成为混合血栓。当混合血栓逐渐增大并堵塞血管腔时，血栓下游局部血流停止，血液凝固，成为红色血栓。红色血栓与白色血栓组成成分不同，抗血栓药物就此分为两大类别——抗凝血药和抗血小板药。抗凝血药凝血—抗凝血纤溶—抗纤溶抗凝血药病例导入患者，男，50岁，间歇性腹痛3天伴黑便入院，10年前患者因风湿性心脏病行二尖瓣置换术，开始间歇服用华法林3mg/d，服用期间未检测过凝血酶原时间，查体：血压80/50mmHg，急性面容，双前臂和腹部有瘀斑，瘀点，双肺呼吸音粗，心率130次/分，心律不齐，腹部膨隆，肠鸣音消失。腹腔穿刺抽出不凝血5ml。诊断为华法林致腹腔及消化道出血，肠梗阻。立即停用华法林，予胃肠减压、给泮托拉唑、维生素K130mg，静滴，1次/d，输注新鲜血浆、红细胞悬液。2天后腹痛消失，便血停止。复查PT：24.7s，

INR值：2.5，停用维生素K1，病情稳定。思考：华法林是怎样一种抗凝血药？其引起的出血为何用维生素K对抗？抗凝血药药物分类一、间接凝血因子抑制药1.直接凝血酶（IIa）抑制药比伐芦定、阿加曲班、重组水蛭素、达比加群酯等2.直接凝血因子Xa抑制药利伐沙班、阿哌沙班等二、直接凝血因子抑制药抗凝血酶增强药：肝素、低分子量肝素（依诺肝素、替地肝素、那曲肝素）、磺达肝癸钠等维生素K拮抗药：华法林、醋硝香豆素等肝素药物简介肝素（Heparin）注射剂注射用抗凝血药物，体内、体外均可抗凝的药物同类药物：低分子量肝素（如依诺肝素、替地肝素、阿地肝素）皮下注射时通常的注射部位是腹壁前外侧，左右交替。不可肌内注射肝素可来源于肝脏、肺脏、肥大细胞，1937年，肝素正式上市直到现在，肝素在临床上也大量使用，来源多为半合成肝素药理作用抗凝血作用：依赖于抗凝血酶III（AT-III）而间接发挥作用抗凝血酶III与凝血因子IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa的结合，抑制这些凝血因子的活性肝素-ATIII-凝血因子复合物，灭活凝血因子的能力达1000倍降血脂作用：使血管内皮释放脂蛋白脂肪酶，加速CM、VLDL分解代谢2）影响血小板：抑制血小板的黏附和聚集。1）影响凝血因子：肝素临床应用血栓栓塞性疾病：防止心梗、脑梗、PTCA术后，防止血栓形成与扩大；无溶解血栓作用弥散性血管内凝血早期：防止DIC早期凝血因子消耗形成微血栓，并避免继发性出血缺血性心脏病：不稳定性心绞痛或心梗时，抗凝药和抗小板联合用药，防止血栓形成体外抗凝：用于心导管检查或心血管手术、血液透析等体外循环其“五糖序列”与（AT-III）有较强的结合力对Xa灭活作用强，对IIa及其他凝血因子灭活作用弱半衰期长，是肝素2～4倍；一般给药1次/日对血小板影响小，不引起血小板减少，出血并发症少如：依诺肝素皮下注射吸收迅速，安全，毒性小、作用时间长，较少出血低分子量肝素肝素不良反应禁忌证：自发性出血：早期表现有皮肤瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、伤口出血经久不愈，月经量过多等，严重者可有颅内出血。轻度出血：停药即可；严重出血：立即停药并缓慢iv鱼精蛋白对抗治疗。1mg鱼精蛋白可对抗100U肝素。血小板减少症：多为一过性的。偶见骨质疏松、自发性骨折、过敏反应。肝肾功能损害、凝血功能障碍伴有出血倾向、近期手术者、外伤禁用严重高血压、活动性溃疡、妊娠期妇女、先兆流产禁用老年人或月经期应慎用肝素治疗期间应严密观察病情，监测部分凝血活酶时间（PTT）或APTT（活化PTT）注意事项严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隐血、血尿等肝素为酸性，不易与碱性药物同时配伍用药与阿司匹林等非甾体抗炎药联合用药可增加出血危险PTT或APTT已显著延长至正常值的2.5倍以上，应立即减量或停药严重出血可静注鱼精蛋白，必要时可输全血、血浆或凝血酶原复合物华法林药物简介华法林（Warfarin）香豆素类药物，1954年被批准成为第一个应用于临床，最广泛的抗凝剂片剂同类药物：双香豆素，醋硝香豆素口服抗凝药双香豆素来源于发霉的“甜三叶草”，它的代谢产物“双羟香豆素”是真正抗凝物质，可造成出血。早在1948年，只是作为灭鼠剂上市。华法林药理作用维生素K竞争性拮抗药影响维生素K参与的凝血因子II、VII、IX、X的合成，从而发挥抗凝血作用体外无效体内给药也需要原有凝血因子消耗之后才能发挥作用特点：起效慢（口服12-24h起效），作用时间长，停药后作用仍可维持3-4天华法林临床应用血栓栓塞性疾病：心房颤动、心脏瓣膜病所致的血栓形成手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗死的辅助用药对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者，可予预防性用药口服第1～3天每日3～4mg(年老体弱及糖尿病患者半量即可)，3天后可给维持量一日2.5～5mg(可参考凝血时间调整剂量使INR值达2～3)因本品起效缓慢，如须立即产生抗凝作用，可同时应用肝素，待本品充分发挥抗凝效果后再停用肝素避免冲击治疗华法林不良反应过量易致自发性出血。早期表现有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、伤口出血经久不愈，月经量过多等出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道严重者可出现颅内出血轻度出血：停药即可；严重出血：可静注维生素K1，必要时可输全血、血浆或凝血酶原复合物。华法林禁忌证及注意事项肝肾功能损害、凝血功能障碍伴有出血倾向、外伤、近期手术者禁用。各种原因的维生素K缺乏症严重高血压、活动性溃疡、妊娠期妇女、先兆流产禁用老年人或月经期应慎用治疗期间要监测INR值；严密观察早期出血表现等。比伐芦定药物简介比伐芦定（Bivalirudin）注射液：静脉注射或静脉滴注，5min内作用达峰浓度，不可肌内注射。直接凝血酶抑制药，是水蛭素衍生片段，属于水蛭素家族。与游离的和血栓中的凝血酶均能直接结合，具有高亲和力、高特异性。与凝血酶的结合过程是可逆的、短暂的，故半衰期短，t1/2=25min。出血率低（安全）。抗凝效果可预测，而且耐受性好。比伐芦定临床应用用于成人择期和急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI），预防PCI引发不稳定型心绞痛、介入治疗前后的缺血性并发症。药理作用抗凝血作用：1.高度选择性竞争IIa，防止血栓形成，不依赖于AT-III；2.还可抑制凝血酶介导的血小板聚集和分泌效应。推荐使用剂量：剂量递减进行PCI前静脉注射0.75mg/kg，然后立即静脉滴注1.75mg/kg/h至手术完毕（不超过4小时）。静脉注射5分钟后，需监测活化凝血时间（ACT），如果需要，再静脉注射0.3mg/kg剂量。建议比伐卢定与阿司匹林（每天300-325mg）合用。比伐芦定不良反应出血：相比其它抗凝药物，出血发生率低，可能有脑出血、消化道出血的出现禁忌证老年人或月经期应慎用禁用于过敏体质者，有活动性出血倾向病人，如：手术，使用其它抗凝药物有凝血功能障碍的肾脏疾病患者对于肾功能损伤患者需要减少剂量，同时监测患者抗凝状况因资料不足，孕妇、哺乳期妇女一般不宜使用比伐芦定。利伐沙班药物简介利伐沙班（Rivaroxaban）利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。片剂新型口服抗凝药物同类药物：阿哌沙班直接凝血因子Xa抑制药利伐沙班药理作用抗凝血作用：高度选择性竞争Xa，对血小板没有直接抑制作用治疗窗宽临床应用主要用于预防髋关节和膝关节置换术后病人深静脉血栓（DVT）和肺栓塞(PE)的形成对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天。对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天.不受食物影响用药指导华法林注意事项临床应用广泛不可取代1.定期到医院采血测INR值2.采血无需空腹3.化验结果出来后联系医生调剂量小结本讲学习了抗凝血药重点掌握肝素、华法林抗凝作用特点、临床应用、主要不良反应及对抗药物思考题抗凝血药物的分类及代表药物；抗凝血药的作用靶点。抗血小板药据《中国心血管病健康与疾病报告2020》显示，截止到2018年，心血管病死亡占我国城乡居民总死亡原因的首位，心血管病的患病率中，脑卒中患病率最高。“中风”年轻化的原因：慢性疾病+不良习惯国内外医学界公认的三大类预防中风的药物有降压药、调脂药和抗血小板药。抗血小板药血小板抗血小板药病例导入患者，男，62岁，因便血3d，加重1d，入院。患者于1月前自行服用阿司匹林肠溶片（100mg、3次/d）用于动脉硬化性心血管疾病的一级预防。3d前，患者突然出现大便带血1次；1d前便血增多，解鲜血样便2次，每次约50ml，遂就诊入院。患者既往无溃疡病及慢性肠病史，无药物及食物过敏史。入院体检：体温37.4℃，心率83次/min，呼吸16次/min，血压123/75mmHg。神志清楚，口唇苍白，心肺未见异常，腹软，无压痛，实验室检查：红细胞计数（RBC）3.06×1012/L，血红蛋白（Hb）103g/L，血小板计数325×109/L。考虑消化道出血为阿司匹林所致，停用该药，给予禁食、注射用兰索拉唑30mg静脉滴注、2次/d，卡络磺钠80mg静脉滴注、2次/d，补液等对症治疗。次日患者便血停止，10日后RBC3.36×1012/L、Hb123g/L。思考：病例中，阿司匹林是如何发挥作用的？易引起哪些不良反应？抗血小板药药物分类（一）血小板代谢抑制药阿司匹林：抑制环氧酶，使得TXA2生成减少。双嘧达莫：抑制磷酸二酯酶，使得cAMP增加。（二）血小板膜ADP受体阻断药噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷：噻吩并吡啶类。替格瑞洛：环戊基三唑嘧啶(CPTP)类。（三）血小板膜糖蛋白IIb/Ⅲa（GPIIb/Ⅲa）受体阻断药阿昔单抗(abciximab)：是第1个获得美国FDA批准的单克隆抗体。替罗非班(欣维宁，tirofiban）、依替巴肽。ASCVD的危害主要是血栓形成导致脑卒中及心肌梗死而危及生命。因此，正确选用抗血小板药预防血栓形成，可有效预防脑卒中及心肌梗死的发生。抗血小板药物作用部位氯吡格雷、替格瑞洛等2013抗血小板治疗中国专家共识推荐，在UA/NSTEMI患者，需用血小板膜GIPlIb/Ⅲa

受体阻断药的情况有：①冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症；②拟行PCI

的高危而出血风险较低的患者。在血小板膜表面的ADP受体有三种：P2X1受体P2Y1受体P2Y12受体P2Y12分布数量最多，在ADP诱导的血小板聚集中发挥重要作用。①②③（一）血小板代谢抑制药阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸，ASA)水杨酸类药物

片剂非选择性环氧酶（COX）抑制药口服抗血小板药（小剂量，75～100mg/d）药理作用小剂量抑制COX→→血栓素A2（TXA2）生成↓，抑制血小板聚集，预防血栓形成小剂量不影响PGI2生成一次用药后抗血小板作用维持2-7天临床应用100多年历史对已形成的血栓无溶栓作用（一）血小板代谢抑制药临床应用用于预防一过性脑缺血发作及其继发脑卒中、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。不良反应较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应，服用肠溶片可减轻过敏反应：出现于0.2%的病人，表现为哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿或休克凝血功能障碍水杨酸反应瑞夷综合征阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸，ASA)（一）血小板代谢抑制药双嘧达莫（Dipyridamole，潘生丁，Persantin）片剂口服抗血小板药药理作用对胶原、ADP、肾上腺素、凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用抑制磷酸二酯酶→→cAMP降解减少兴奋腺苷酸环化酶→→cAMP生成增多增强内源性PGI2抑制环氧酶→→TXA2减少磷酸二酯酶抑制药作用机制（一）血小板代谢抑制药临床应用主要用于防治血栓栓塞性疾病、缺血性心脏病、脑梗死和短暂性脑缺血发作，防止血小板血栓形成。随着新型抗血小板药物的涌现，其在冠心病中的应用逐渐减少。不良反应常见的不良反应有头晕、头痛、呕吐、腹泻、脸红、皮疹和瘙痒双嘧达莫（Dipyridamole，潘生丁，Persantin）禁忌证低血压、出血倾向者（二）血小板膜ADP受体阻断药氯吡格雷（Clopidogrel）片剂为第二代血小板膜ADP受体阻断药——P2Y12受体阻断药口服抗血小板药药理作用：选择性及特异性阻断血小板膜上的

P2Y12受体，阻碍ADP介导的血小板活化，引起不可逆的血小板功能抑制通过抑制血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体上纤维蛋白原结合部位的暴露，达到抑制血小板聚集的作用前体药无活性血小板膜ADP受体有三种：P2X1受体P2Y1受体P2Y12受体抑制血小板聚集，预防血栓形成有“氯吡格雷抵抗”现象（二）血小板膜ADP受体阻断药临床应用近期心肌梗死患者（从几天到小于35天）、近期缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。氯吡格雷75mg每日一次。口服，与或不与食物同服非ST段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死），经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用ST段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用常规服药时间12小时之内漏服：患者应立即补服一次标准剂量，并按照常规服药时间服用下一次剂量；超过常规服药时间12小时之后漏服：患者应在下次常规服药时间服用标准剂量，无需