《慢性乙型肝炎防治指南》

慢性乙型肝炎防治指南1.前言慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的慢性肝脏疾病，严重危害全球公众健康。据世界卫生组织统计，全球约有2.96亿慢性HBV感染者，每年约有150万人死于HBV感染相关的肝硬化、肝细胞癌等并发症。我国是HBV感染高流行区，现有约7000万慢性HBV感染者，其中慢性乙型肝炎患者约2000-3000万。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，降低HBV感染相关疾病的发病率和死亡率，参考国内外最新循证医学证据和临床实践经验，制定本指南。2.流行病学特征2.1全球流行情况HBV感染呈全球性分布，不同地区流行程度差异显著。非洲撒哈拉以南地区、西太平洋地区为高流行区，人群HBsAg阳性率≥8%；东欧、中东地区为中流行区，HBsAg阳性率2%-7%；北美、西欧、澳大利亚等为低流行区，HBsAg阳性率＜2%。2.2中国流行情况随着乙型肝炎疫苗的广泛接种，我国HBV感染率显著下降。目前1-59岁人群HBsAg阳性率约为5%，但由于人口基数大，慢性HBV感染者数量仍较多。2.3传播途径母婴传播：是我国慢性HBV感染的主要传播途径，主要发生在围生期，多为分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，少数为宫内感染。血液和体液传播：包括输血及血制品、注射、手术、针刺、共用剃须刀或牙刷、纹身、穿耳孔等方式传播，破损的皮肤或黏膜接触含HBV的血液或体液也可导致感染。性接触传播：与HBV感染者发生无防护的性接触，特别是多性伴者、感染其他性传播疾病者，感染HBV的风险更高。日常学习、工作或生活接触，如握手、拥抱、共同进餐、共用办公物品等无血液暴露的接触，不会传播HBV。3.自然史3.1疾病分期慢性HBV感染的自然史可分为四个阶段，不同阶段之间可相互转换：免疫耐受期：多发生于婴幼儿时期，HBVDNA高载量（常＞10^7IU/ml），血清HBeAg阳性，ALT水平持续正常，肝组织学无明显炎症坏死或纤维化进展。此阶段患者一般无需抗病毒治疗，但需密切监测。免疫清除期：HBeAg阳性，HBVDNA水平波动，ALT持续或间歇升高，肝组织学出现明显炎症坏死和纤维化进展。此阶段是抗病毒治疗的关键时期，及时治疗可有效延缓疾病进展。非活动或低复制期：HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA低于检测下限，ALT持续正常，肝组织学炎症坏死轻微或无纤维化进展。此阶段患者病情相对稳定，但仍有部分患者可进入再活动期。再活动期：部分非活动期患者可出现HBeAg阴转后复阳，或HBVDNA重新升高，ALT再次异常，肝组织学炎症坏死和纤维化进展。此阶段需重新评估并启动抗病毒治疗。3.2影响自然史的因素影响慢性HBV感染自然史的因素包括：感染年龄（婴幼儿感染易发展为慢性感染）、性别（男性进展为肝硬化和肝癌的风险高于女性）、病毒基因型（C型和D型进展为肝硬化和肝癌的风险高于A型和B型）、饮酒（长期大量饮酒可加速疾病进展）、合并其他肝炎病毒感染（如HCV、HDV、HIV感染）、免疫状态（免疫功能低下者疾病进展风险高）等。4.预防4.1乙型肝炎疫苗接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法，接种对象主要包括：新生儿：所有新生儿应在出生后24小时内（最好12小时内）接种首针乙型肝炎疫苗，接种部位为上臂三角肌，全程接种3针，分别在0、1、6月龄各接种1针。对于HBsAg阳性母亲的新生儿，需同时在不同部位注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）。成人高危人群：包括医护人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、免疫功能低下者、慢性HBV感染者的家庭成员、有多个性伴侣者、静脉注射毒品者等，应接种乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后，抗-HBs滴度≥10mIU/ml表示具有保护性抗体。4.2母婴阻断HBsAg阳性母亲的新生儿，出生后12小时内注射HBIG100-200IU，同时在不同部位接种首针乙型肝炎疫苗，后续按0、1、6月龄完成全程接种。新生儿出生后7-12个月检测HBsAg和抗-HBs，评估阻断效果。对于HBVDNA＞2×10^5IU/ml的HBsAg阳性妊娠妇女，妊娠24-28周开始服用富马酸替诺福韦酯（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF）进行抗病毒治疗，产后可根据病情决定是否继续治疗。4.3暴露后预防意外暴露于HBV感染者的血液或体液后，应立即采取以下措施：局部处理：立即用肥皂液和流动水清洗污染的皮肤，用生理盐水冲洗黏膜，如有伤口，应在伤口旁端轻轻挤压，尽可能挤出损伤处的血液，再用肥皂液和流动水冲洗，最后用碘伏或酒精消毒伤口。检测与预防：立即检测HBsAg、抗-HBs和ALT，3-6个月后复查。如未接种过乙型肝炎疫苗或接种史不详，应注射HBIG200-400IU，并同时在不同部位接种首针乙型肝炎疫苗，后续按0、1、6月龄完成全程接种；如已接种过乙型肝炎疫苗且抗-HBs阳性（≥10mIU/ml），无需特殊处理；如已接种过疫苗但抗-HBs阴性，应注射HBIG并重新接种乙型肝炎疫苗。4.4切断传播途径严格管理血液及血制品，确保输血安全，推广无偿献血。推广安全注射，做到一人一针一管一用一消毒，避免共用注射器、针头等医疗器械。服务行业的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具应严格消毒。注意个人卫生，不共用剃须刀、牙刷等私人用品。HBV感染者在性接触时应使用安全套，避免无防护的性接触。5.诊断5.1临床诊断5.1.1急性乙型肝炎起病较急，常有发热、乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区疼痛、尿黄等症状，部分患者可出现黄疸。病程在半年以内，血清HBsAg阳性，恢复期HBsAg阴转，抗-HBs阳转，可伴有抗-HBcIgM阳性。5.1.2慢性乙型肝炎HBsAg阳性持续6个月以上，或发病日期不明、HBsAg阳性超过6个月，血清ALT持续或间歇升高，或肝组织学检查显示有明显炎症坏死和（或）纤维化。根据HBeAg状态可分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。5.1.3乙型肝炎肝硬化慢性乙型肝炎患者出现肝硬化的临床表现，如腹水、脾大、食管胃底静脉曲张、肝功能减退（白蛋白降低、胆红素升高、凝血功能障碍等），影像学检查（腹部超声、CT、MRI）显示肝脏缩小、表面凹凸不平、门静脉增宽等肝硬化征象，或肝组织学检查显示肝硬化。根据肝功能情况可分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。5.1.4重型乙型肝炎（肝衰竭）起病急骤，黄疸迅速加深，血清胆红素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L，凝血酶原活动度（PTA）≤40%，出现肝性脑病、腹水、感染等严重并发症，病死率高。5.2实验室检查乙型肝炎病毒血清学标志物：包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc，可反映HBV感染状态。HBsAg是感染HBV的标志，抗-HBs是保护性抗体，HBeAg提示病毒复制活跃，抗-HBe提示病毒复制降低或静止，抗-HBcIgM提示急性感染或慢性感染急性发作，抗-HBcIgG提示既往或现症感染。HBVDNA定量检测：反映HBV复制水平，是抗病毒治疗适应症选择和疗效监测的重要指标，常用检测方法有实时荧光定量PCR法，检测下限一般为10-20IU/ml。肝功能检查：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白、球蛋白、凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）等，可反映肝脏炎症、合成和排泄功能。肝纤维化相关指标：如透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）、Ⅳ型胶原（CⅣ）、层粘连蛋白（LN）等，可辅助判断肝纤维化程度，但缺乏特异性，需结合其他检查综合评估。甲胎蛋白（AFP）：是原发性肝癌的筛查指标，慢性乙型肝炎和肝硬化患者应定期检测AFP，以早期发现肝癌。5.3影像学检查腹部超声检查可观察肝脏大小、形态、实质回声、门静脉内径、脾脏大小等，有助于诊断肝硬化、肝癌，是慢性乙型肝炎患者常规随访检查项目。CT和MRI检查对肝脏占位性病变的诊断和鉴别诊断具有重要价值，可用于肝癌的筛查和诊断。5.4肝组织学检查肝组织学检查是评估肝脏炎症坏死和纤维化程度的金标准，可明确诊断、判断预后、指导治疗。对于慢性HBV感染者，若ALT正常但有肝硬化或肝癌家族史、年龄＞30岁、HBVDNA阳性，建议行肝组织学检查，以明确是否需要抗病毒治疗。6.治疗6.1治疗目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，改善生活质量，延长生存时间。对于部分适合的患者，可追求临床治愈（停止治疗后持续病毒学应答，HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转，ALT正常，肝组织学病变改善）。6.2抗病毒治疗适应症符合以下任一条件的慢性HBV感染者，均应考虑启动抗病毒治疗：HBeAg阳性患者，HBVDNA＞2×10^4IU/ml，ALT持续≥2×ULN（ULN为正常值上限），排除其他原因（如酒精、药物、脂肪肝、其他肝炎病毒感染等）引起的ALT升高；若ALT＜2×ULN，但肝组织学检查显示炎症坏死≥G2或纤维化≥S2，或有肝硬化、肝癌家族史且年龄＞30岁，也应考虑抗病毒治疗。HBeAg阴性患者，HBVDNA＞2×10^3IU/ml，ALT持续≥2×ULN，排除其他原因引起的ALT升高；若ALT＜2×ULN，但肝组织学检查显示炎症坏死≥G2或纤维化≥S2，或有肝硬化、肝癌家族史且年龄＞30岁，也应考虑抗病毒治疗。代偿期肝硬化患者，无论HBeAg状态如何，只要HBVDNA可检测到，均应启动抗病毒治疗；失代偿期肝硬化患者，只要HBsAg阳性，均应终身抗病毒治疗。HBV相关肝细胞癌患者，无论HBVDNA水平如何，均应启动抗病毒治疗。6.3常用抗病毒药物目前常用的抗HBV药物主要包括核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素α（IFNα）两大类：6.3.1核苷（酸）类似物属于口服药物，具有强效抑制病毒复制、不良反应少、服用方便等特点，主要包括：恩替卡韦（ETV）：强效、低耐药，初治患者5年耐药发生率＜1%，适用于慢性乙型肝炎、肝硬化患者。富马酸替诺福韦酯（TDF）：强效、零耐药，对骨骼和肾脏有轻微影响，适用于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，也可用于妊娠妇女的母婴阻断。丙酚替诺福韦（TAF）：是TDF的前体药物，抗病毒作用强，对骨骼和肾脏的安全性优于TDF，适用于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，包括合并肾功能不全或骨病的患者。6.3.2干扰素α包括普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα），属于注射药物，具有免疫调节和抗病毒双重作用，疗程有限，部分患者可实现HBsAg阴转。PEG-IFNα每周注射1次，疗效优于普通干扰素α，不良反应主要包括发热、乏力、头痛、肌肉酸痛、白细胞减少、血小板减少等，需密切监测。6.4治疗方案选择初治患者：优先选用ETV、TDF、TAF或PEG-IFNα，避免使用拉米夫定、阿德福韦酯等耐药发生率高的药物。妊娠患者：HBVDNA＞2×10^5IU/ml的妊娠妇女，妊娠24-28周开始服用TDF或TAF，产后可根据病情决定是否继续治疗；如需哺乳，可选用TDF或TAF。肝硬化患者：代偿期肝硬化患者可选用NAs或PEG-IFNα（无干扰素禁忌症），失代偿期肝硬化患者仅能选用NAs长期治疗，禁用干扰素。儿童患者：2岁以上的慢性乙型肝炎儿童患者，可选用ETV、TDF或PEG-IFNα，需根据体重调整剂量。6.5停药指征不同药物的停药指征有所差异：NAs治疗的HBeAg阳性患者：实现HBeAg血清学转换（HBeAg阴转、抗-HBe阳转），HBVDNA低于检测下限，ALT持续正常，巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次，均保持应答），可考虑停药，但停药后需密切监测复发情况。NAs治疗的HBeAg阴性患者：建议长期治疗，停药后复发率高，若坚持停药，需在HBsAg阴转后巩固治疗6个月以上，再考虑停药。PEG-IFNα治疗的患者：疗程一般为1年，治疗24周时若HBsAg仍＞1500IU/ml、HBVDNA＞2×10^3IU/ml，建议停止PEG-IFNα治疗，改用NAs治疗；若治疗12周时HBsAg下降≥1log10IU/ml，可继续治疗至1年，必要时延长疗程至2年。6.6保肝抗炎治疗对于ALT明显升高的患者，可适当选用保肝抗炎药物，如多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素类、甘草酸制剂等，以减轻肝脏炎症损伤。但保肝抗炎药物不能替代抗病毒治疗，抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗措施。7.随访管理7.1抗病毒治疗期间随访抗病毒治疗期间需定期随访，以监测疗效、不良反应和病情变化：NAs治疗患者：每3-6个月复查HBVDNA、肝功能、乙肝五项、AFP、腹部超声，必要时行肝纤维化扫描或肝组织学检查。PEG-IFNα治疗患者：治疗前1个月每2周复查1次血常规、肝功能，之后每1-3个月复查1次血常规、肝功能、HBVDNA、乙肝五项，每3-6个月复查AFP、腹部超声，密切监测不良反应，如出现严重