医院神经病理性疼痛的诊断和治疗进展分析

神经病理性疼痛诊疗和治疗进展

中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院麻醉科罗爱伦第1页概念

神经病理性疼痛是与各种周围神经障碍相关联一组共同表现症状。包含糖尿病（Diabeticneuropathy

,

DN）、甲状腺功效低下、尿毒症、营养缺乏和化疗以及格-巴二氏综合征（Guiillain-Barresyndrome,GBS）、带状疱疹后神经痛(postherpeticneuralgia,

PHN）、进行性神经病性肌萎缩（Charcot-Marie-Tooth,

CMT）病、复合性局部疼痛综合征Ⅰ型（Complexregionpainsyndrome-Ⅰ,CRPS-Ⅰ）和缺血性神经病变等。第2页神经病理性疼痛一直是困扰医学界难题:发病机理不清楚,阿片类药品治疗效果不佳,患者非常痛苦。近年来伴随分子生物学和电生理技术发展，人们逐步窥视神经病理性疼痛机理,为治疗提供思绪和方法。非阿片类药品（抗癫痫、抗抑郁等）应用为病人带来福音。第3页最正确治疗要求临床医生充分熟悉各种治疗方法、熟悉药品剂量滴定方法。给予病人充分信心和了解。病人接收适当治疗后，大多数病人疼痛减轻和生活质量显著提升。第4页诊断诊疗相对简单，经过病史和物理检验普通能够作出诊疗。要求病人仔细描述所经历疼痛，利用描述符号而不要单纯问询病人“从1到10刻度，请说出疼痛程度”。病人描述疼痛通常使用语言比如电击样、压榨样、深部疼痛、刺痛、碎玻璃样、抽筋样和痉挛痛等。第5页诊断神经病理性疼痛量表（Neuropathicpainscale,NPS）包含10项疼痛描述符号（猛烈、尖锐、灼热、钝样、严寒、敏感、不舒适、瘙痒、深部和体表），是准确有效评定工具。NPS为临床医师提供了评定疼痛程度工具，还能够用来评价治疗效果。定量感觉测量（Quantitativesensorytesting，QST）：经过对冷和冷/痛以及热和热/痛域值检测评定C纤维功效。第6页诊断异常性疼痛(allodynia)和痛觉过敏(Hyperalgesia)是对神经病理性疼痛病人进行物理检验所见两项主要症状。总和(Summation)和感觉后效应(Aftersensation)：开始时病人可能不能感觉到针刺（感觉缺失），不过在针刺几次后，感觉变得尤其疼痛，这种现象成为总和。假如针刺停顿后疼痛感觉仍存留几秒钟到几分钟，这种现象称为感觉后。第7页诊断依据病史和物理检验。NPS疼痛性质。感觉异常、疼痛过敏、总和和感觉后效应。QST评定C纤维功效。即可诊疗。第8页神经病理性疼痛机制患周围神经系统（Peripheralnervoussystem，PNS）疾病时，各种病理生理过程都可产生和维持疼痛症状。从概念上讲没有一个机制是疾病特异性，每种疾病可能存在与之相关几个经典机制。一旦产生神经病理性疼痛，神经系统多个层面（包含周围神经、中枢神经和自主神经）在产生和维持疼痛方面都发挥主要作用。第9页神经病理性疼痛机制

原发性神经病理性疼痛机制假说：疼痛产生于损伤神经轴突和临近背根神经节传输来异位冲动：

Amir研究报道显示异位冲动是感觉异常、感觉迟钝和慢性神经病理性疼痛主要原因。神经损伤部位(比如神经瘤、神经压迫带）和背跟神经节（DRG）→膜上钠通道密度增加和分布改变→重塑轴突电生理特征→自主和异位放电增加→异常传入冲动影响中枢，造成感觉异常、感觉迟钝和疼痛。第10页神经病理性疼痛机制分子生物学研究显示神经病理性疼痛大鼠脊髓背跟神经节钠通道亚单位mRNA改变。经伤害性受体传入冲动增加触发和维持“中枢敏化”；C纤维连续放电产生烧灼疼痛；Aδ和A

β纤维间歇性自主暴发产生撕裂样感觉异常、感觉迟钝另外也有些人认为灶性神经炎症是产生神经病理性疼痛主要原因。第11页神经病理性疼痛病理生理包含原发和继发痛觉过敏、外周和中枢敏化和上扬现象（wind-up），在此过程中神经递质起关键性作用。AMPA（ionotropicalpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionicacid,谷氨酰胺能亚单位）和神经激肽引发细胞去极化消除镁离子阻滞作用，引发NMDA(N-methyl-D-aspartate(NMDA)-typeglutamatereceptors)受体上钙离子释放，从而起动NMDA受体引发神经细胞钙离子内流入细胞。第12页神经病理性疼痛病理生理钙离子作为第二信使开启蛋白激酶C活化、原癌基因（c-fos，c-jun）表示和产生NO所以NMDA受体活化增加了伤害感受系统兴奋性。应用抗癫痫药品治疗神经病理性疼痛原理是基于观察到癫痫和神经病理性疼痛模型相同病理生理过程。第13页药物治疗

异位放电和灶性神经炎症是产生神经病理性疼痛主要原因，所以药品治疗也集中于尽力纠正这些异常情况。包含经过钠通道拮抗剂包含膜稳定药品比如利多卡因、美心律和苯妥英钠等、非钠通道阻滞性药品比如加巴喷丁、经过抑制脊髓神经递质和其它局部药品等。第14页大多数治疗神经病理性疼痛药品是辅助性镇痛药:抗癫痫、抗抑郁等药品。年5月，Pfizer企业加巴喷丁（gabapentin，Neurontin）获美国FDA许可用于疱疹后神经痛（PHN）治疗。

FDA当前仍未同意其它辅助性药品（包含阿米替林和加巴喷丁）可用于疼痛治疗，不过当前临床已广为应用。抗癫痫药品（antiepilepticdrugs，AEDs）和抗抑郁药品（antidepressants）已成为治疗神经病理性疼痛主要药品。

第15页抗癫痫药物

最近十几年抗癫痫药品(AEDs)用来治疗非癫痫疾病，比如慢性疼痛、精神疾病等分为钠通道阻滞性和非钠通道阻滞性抗癫痫药品

第16页抗癫痫药物作用机制作用机制各不相同：1.经过阻滞钠通道发挥作用。2.也有经过非钠通道机制发挥作用:作用于敏感中枢神经原，比如对兴奋性氨基酸释放抑制作用、对神经原钙通道阻滞作用、增加中枢GABA递质。第17页抗癫痫药物-钠通道阻滞性抗癫痫药品卡马西平（carbamazepine）是治疗三叉神经痛一线药品和唯一被FDA同意用于治疗神经病理性疼痛抗癫痫药品。研究显示卡马西平治疗各种神经病理性疼痛有效，开始100mg，2次/日；第二日后每隔一日增加100～200mg，直到疼痛缓解，维持量剂量400-800mg/day

，分次服用；最高量不超出1200mg/day。卡马西平主要副作用是镇静、共济失调、肝功效损害、药品相互作用和罕见再生障碍性贫血，需要不停监测血常规。第18页拉莫三秦（lamotrigine）经过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围神经产生异位冲动，降低中枢兴奋性递质谷氨酸和天冬氨酸释放。300-400mg/day,治疗中枢性疼痛以及三叉神经痛效果明确。有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神经病变、中枢性疼痛、HIV-相关神经病变有效果。拉莫三秦缺点是出疹发生率相对较高和药品之间相互作用。第19页苯妥英钠（phenytoin）剂量200-300mg/day。缺点是其复杂代谢、药品之间相互作用、高剂量神经毒作用和对心脏传导作用影响。现在已极少使用。第20页托吡酯（Topiramate）1996年开始用于癫痫治疗；经过阻滞电压依赖钠通道、增加GABAA受体部位GABA浓度、激动谷氨酸受体kainate亚型降低神经原活动。托吡酯缺点镇静发生率较高、精神运动性迟缓、对碳酸脱水酶抑制、肾结石、药品之间相互作用。第21页抗癫痫药物-非阻滞钠通道抗癫痫药品

包含：加巴喷丁（gabapentin）丙戊酸（valproicacid）第22页加巴喷丁FDA于1995同意加巴喷丁作为治疗癫痫辅助药品，其后发觉在神经病理性疼痛治疗中效果明确。加巴喷丁是新AEDs药品，当前已成为治疗神经病理性疼痛一线药品。第23页加巴喷丁-药品特点加巴喷丁是水溶性味苦白色晶体，同GABA结构相同含有环己烷环；口服后在小肠经过弥散和易化运输方式吸收。经肠道吸收存在饱和转运机制：在肠道结合一个当前仍未被识别受体进行易化转运。这种载体依赖性转运有饱和性，故其生物利用度依药品剂量不一样而改变。加巴喷丁300mg生物利用度为60%，而600mg仅40%，1600mg、3次/日降至35%。第24页加巴喷丁分布容积为0.6-0.8L/kg，消除半衰期在4.8-8.7h之间。口服单剂量加巴喷丁300mg,经3-3.2h加巴喷丁血浆峰浓度（Cmax）为2.7-2.99mg/L。脑脊液（CSF）浓度是血浆浓度20%，脑组织浓度为血浆80%。加巴喷丁不经肝、肾代谢，经尿以原形排出，故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶。第25页加巴喷丁-作用机制当前对加巴喷丁确实切作用机制仍不清楚，可能存在各种作用路径。加巴喷丁抗异常疼痛作用机制包含：1.对GABA介导传入通路抑制（这么降低了兴奋性传入信号）引发中枢神经系统作用（有效作用在脊髓和大脑水平）:经过增加神经末梢释放GABA、增加谷氨酸脱梭酶活性、或降低GABA降解，发挥GABA能作用。第26页2.NMDA受体拮抗作用:对NMDA受体拮抗作用已经有证据支持。3.中枢神经系统钙通道拮抗作用和对外周神经抑制作用:α2δ结合亚单位是电压门控钙通道亚单位，密集分布于大脑皮层、脊髓背角浅层、小脑、海马；研究显示加巴喷丁结合α2δ产生镇痛作用。第27页加巴喷丁-临床研究大量临床随机、对照、双盲研究显示加巴喷丁对治疗DN神经痛、PHN、三叉神经痛和CRPS-Ⅰ等效果明确。下面是一些相关多加巴喷丁多中心、随机、双盲、对照研究。第28页

WiffenP.在一项多中心、随机、双盲、对照研究中，共有165例糖尿病人（已经历1-5年糖尿病外周神经病变性疼痛），其中加巴喷丁组84例和对照组（抚慰剂）81例病人。加巴喷丁3600mg/日，病人可很好耐受；其中加巴喷丁组67%病人药品用量到达3600mg/day。疼痛评分(11分Likert评分)：加巴喷丁组从6.4下降到3.9；对照组6.5下降到5.1(P<0.0001)。第29页Rowbotham在一项历时8周多中心、随机、双盲试验中对229例带状疱疹后神经痛病人进行治疗。结果显示加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛有效：加巴喷丁最大量达3600mg/day，疼痛评分(11分Likert评分)显著下降：加巴喷丁组从6.3下降到4.2），而对照组6.5到6.0（P<0.001）；睡眠质量和生活质量也显著提升(P<0.001)。第30页加巴喷丁-小结开始剂量300mg（老人100mg）1次/日；第二天600mg，2次/日；第三天900mg，3次/日；睡觉前服用。假如仍未到达效果，剂量可深入增加。普通900-1200效果显著；

到达1800-3600mg/d,病人能够很好耐受，但已经有报道4200mg剂量。加巴喷丁常见副作用嗜睡（15.2%)、眩晕(10.9%)、无力(6.0%),最严重是惊厥(0.9%)。与传统AEDs药品（象卡马西平、苯妥英钠和丙戊酸）比较，加巴喷丁副作用显著小于这些药品，比如无器官毒性和无药品相互作用加巴喷丁优点是易于监测、严重副作用发生率较低以及多项抚慰剂-对照研究显示治疗效果明确。第31页丙戊酸（valproicacid）和双丙戊酸钠（divalproex）结构与其它抗癫痫药品不一样。丙戊酸增加GABA能传递、增加脑内GABA浓度和改变脑内兴奋性氨基酸水平。20例患三叉神经痛病人给予丙戊酸1200mg/day，结果9例病人疼痛缓解。镇静、胃肠道反应、脱发、肝功异常、抑制血小板聚集和药品间相互作用副作用和严重毒性反应限制了丙戊酸在慢性疼痛治疗中应用。第32页抗癫痫药物之间效果考虑卡马西平是治疗三叉神经痛一线药品,不过对糖尿病神经病变效果较差。加巴喷丁对治疗DN神经痛和PHN效果尤其显著。拉莫三秦对缓解顽固性三叉神经痛、HIV神经病变性疼痛和中风后中枢性疼痛有效。另外与其它抗癫痫药比较，加巴喷丁副作用小。

抗癫痫药之间疗效还需要深入临床研究。第33页

抗抑郁药物

分为：1.三环类抗抑郁药（cyclicantidepressants，TCAs）包含丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）2.选择性血清素重吸收抑制药（selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs）比如去甲丙咪嗪(desipramine)

3.选择性去甲肾上腺素重吸收抑制药（SNRI）比如氟西汀(fluoxetine)

4.最近发觉文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)（抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺重吸收）

第34页三环类抗抑郁药（cyclicantidepressants，TCAs）包含丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）。作用机制：阻止去甲肾上腺素、5-羟色胺重吸收和钠通道阻滞作用等。阿米替林开始剂量10-25mg，以后每七天增加10-25mg，多数病人30-100mg/day能够减轻疼痛。三环类抗抑郁药品副作用比如抗胆碱能作用（口干、视力含糊、尿储留和肠梗阻）、镇静、直立性低血压、心动过速和房室传导阻滞，现已极少使用第35页选择性血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制药去甲丙咪嗪(desipramine)

（选择性去甲肾上腺素重吸收抑制剂）和氟西汀(fluoxetine)

（选择性5-羟色胺重吸收抑制剂）.第36页当前仅局限于动物试验，对治疗神经病理性疼痛临床经验并不多。大鼠脊神经结扎模型中给予去甲丙咪嗪，结果产生了周围性抗疼痛过敏作用，而氟西汀则无此作用。其它研究也显示能够将去甲丙咪嗪制作为乳霜剂发挥外周抗伤害作用；使药品在感觉神经末梢到达更有效浓度，降低全身副作用。第37页文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)新型抗抑郁药品，抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺重吸收，与老抗抑郁药品比较，文拉法辛抗胆碱能副作用更小。Lang在大鼠神经病理性疼痛模型(CCI)研究中发觉文拉法辛可缓解温度性痛觉过敏，而且对大鼠无镇静作用。

当前人体研究资料较少，一些病历汇报显示在一些病人有效。第38页抗癫痫和抗抑郁药物之间效果考虑Morello在糖尿病周围神经病变疼痛研究中比较了加巴喷丁和阿米替林治疗效果。采取前展性、随机、双盲、交叉研究，交叉前病人经过1周洗出阶段，病人接收加巴喷丁900mg/day到1800mg/day，或者阿米替林25mg/day到75mg/day，经6周时间治疗。结果加巴喷丁组21例病人中11例病人（52%）和阿米替林组21例病人中14例（67%）病人疼痛缓解中等程度以上。两组间疼痛缓解、平均疼痛评分显示无统计学差异。第39页当前认为加巴喷丁在缓解疼痛方面同抗抑郁药品（比如阿米替林）效果相当。不过加巴喷丁在药品相互作用和副作用方面更小，所以应用更安全。抗癫痫和抗抑郁药物之间临床效果比较还需要深入临床研究。第40页局麻药和抗心律失常药

当前口服药品只有美西律。利多卡因和其它局麻药品（包含丁哌卡因、布比卡因）无口服制剂，所以其应用受到限制。第41页美西律(Mexiletine)口服局麻药品，结构同利多卡因相同，也属于IB类抗心律失常药品当前用来治疗各种神经病理性疼痛：糖尿病神经病变治疗中，给予小剂量美西律450-750mg/day，结果产生中等程度镇痛作用。第42页在另一项随机、双盲、抚慰剂-对照交叉研究中给予美西律治疗慢性疼痛性糖尿病神经病变，结果病人疼痛、感觉异常、感觉迟钝显著减轻。美西律缺点是心脏禁忌症、可加重心律不齐、药品之间相互作用、胃肠道不适、震颤。第43页阿片类药物

阿片类药品治疗急性疼痛效果明确。阿片类药品治疗神经病理性疼痛，当前仍有争议，部分原因是缺乏对神经病理性疼痛了解和不清楚其机制。长久给予阿片类药品引发副作用也是限制其应用原因之一。第44页尽管存在争议，不过多项随机、双盲研究显示吗啡、氧可酮和曲马多等治疗神经病理性疼痛有效。阿片类药品剂量需要个体化，长久随诊需监测疼痛缓解程度和了解生活质量改进情况。反抗癫痫等药品治疗无效病人，仍应该考虑给予长久有效阿片类药品比如美沙酮、氧可酮、吗啡和多瑞吉等。第45页

局部药物

包含：利多卡因(Lidocaine)可乐定(Clonidine)辣椒素(Capsaicin)

等。第46页局部药物-利多卡因贴剂Galer研究比较了局部利多卡因贴剂与抚慰剂对PHN病人镇痛效果：贴剂组32例病人中25例（78.1%）镇痛效果显著，而对照组（抚慰剂组）病人32例中仅有3例（9.4%）有效(P<0.001)。

第47