ICU大出血的诊疗进展

ICU大出血的诊疗进展

失血性休克在重症监护环境中很常见，由于多器官功能

障碍和凝血功能障碍，失血性休克的死亡率很高。出血和休

克的危重患者的管理是复杂的，对这些患者的治疗必须迅速

和明确。大量的血液成分的管理导致重大的生理改变，必须

在出血期间和之后减轻。早期识别出血和凝血功能障碍，了

解与特定疾病状态相关的潜在病理生理学，以及制定个性化

管理方案对于获得最佳结果非常重要。这篇综述描述了各种

类型凝血性出血的病理生理学的当代理解;重症出血患者的

诊断和管理，包括大出血方案和输血后管理;最后强调了最近

的机会领域，以便更好地理解最佳管理策略

在重症监护病房(ICU)处理出血。

大出血在重症监护环境中很常见，据报道其发生率从5%

到50%以上不等，并且仍然具有很高的相关发病率和死亡率。

评估不同患者群体大出血的准确发生率一直具有挑战性，至

少部分原因是其定义或定义标准的差异。国际血栓和止血学

会(ISTH)将大出血定义为关键部位或器官的症状性出血，和/

或导致血红蛋白下降N2g/dL或导致输注N2单位全血或红

细胞的出血。出血和失血性休克可导致止血和凝血功能改变

的发展，危重患者可能因合并症或潜在疾病状态而加剧或复

杂化。这些患者的管理是复杂的，减轻出血的策略必须是快

速和明确的。此外，大量血液成分的使用，可能会或可能不

会在红细胞、血小板和血浆产品的输注量方面达到平衡，这

可能导致重大的生理变化，必须在出血期间和出血后加以缓

解。早期识别出血和凝血功能障碍，了解特定疾病状态的病

理生理学和有效的个性化管理对于确保最佳结果非常重要。

本综述的总体目标是描述当前对重症监护病房(ICU)大出血

患者的病理生理学、诊断和管理的理解。

我们首先回顾了各种类型的凝血性出血的病理生理学，

这些出血通常发生在重症患者中，包括创伤、产后出血、慢

性肝病、弥散性血管内凝血和尿毒症。接下来，我们将讨论

凝血性出血危重患者的诊断和评估，然后描述与大出血相关

的大出血方案。考虑到经历大出血后患者需要的独特考虑，

我们总结输血后管理，包括循环支持和预防血栓栓塞事件。

最后，我们强调了其他考虑因素和机会领域，以更好地定义

ICU的最佳出血管理策略。

出血性凝血病的病理生理学

导致出血的不同病理过程导致凝血病的不同模式，必须

了解提供最佳诊疗。虽然存在重叠区域，并且将管理简化为

单一大出血方案(MHP)可能很有吸引力，但必须认识到关键

差异，以确保在没有立即或下游并发症情况下实现止血。

创伤相关出血

损伤严重程度较高的患者和低血容量性休克患者发生

严重出血的风险最大。多种凝血异常可能导致创伤性凝血功

能障碍(TIC),导致创伤后早期无法有效止血。TIC的主要特

征是纤维蛋白溶解增加、蛋白C通路激活、血小板功能隧碍

和凝血因子消耗。这些都伴随着内皮活化，微血管通透性增

加和内皮糖萼的丧失。高脑膜溶解是严重损伤后最常见的变

化之一，甚至可能伴随轻度或中度损伤。活化的内皮细胞释

放高水平的组织纤溶酶原激活物(tPA),导致纤溶酶活性增加,

可能介导纤溶酶溶解增加。在创伤性出血早期，纤维蛋白原

水平降至极低水平，这是纤维蛋白原分解（纤维蛋白原溶解）

增加、纤维蛋白原广泛消耗以及复苏液体稀释作用的结果。

低纤维蛋白原血症也可能反映或因低纤维蛋白原储备而加

重。高水平的活化蛋白C（APC）也被认为是早期低凝状杰的

中心效应物之一。APC抑制FVa和fviia,减少凝血酶的生成，

并与纤溶酶原激活物抑制剂-1结合，阻止其对t-PA的抑制作

用，从而使纤溶酶继续不受控制地溶解。血小板功能障碍存

在于整体聚集减少，通常被描述为“血小板衰竭”，这增加

了低凝状态。血小板功能障碍的机制尚不清楚，尽管最近的

证据表明钙动员缺陷、GpVI改变或损伤释放的组蛋白直接

攻击。直接损伤、休克、儿茶酚胺释放和缺氧都有助于内皮

活化，而血液流变学的改变被认为是内皮糖萼破坏的基础。

产后出血

与产后出血（PPH）相关的凝血功能障碍尚未像TIC一样

详细研究。大多数PPH病例与凝血功能障碍无关，尽管大量

出血（即超过31）与稀释性或消耗性凝血功能障碍有关。“急

性产科凝血功能障碍”一一类似于TIC中出现的复杂的多因

素凝血功能障碍，其特征是大量纤维溶解一一要少见得多，

发生率为1.06/1000o妊娠与循环纤维蛋白原水平的大幅升高

有关，PPH发病时纤维蛋白原水平低于2g/L与大容量输血

的需求密切相关（表1）。发生急性产科凝血病的两种明确的临

床情况包括羊水栓塞和胎盘早脱。急性产科凝血病与TIC有

共同的特点，表现为纤维蛋白原水平的深刻而迅速的降低和

明显的高溶血。在这些产科患者中也检测到纤维蛋白异常，

这不是TIC的确认特征。因此，纤维蛋白原的测量和适当的

替代对这些患者的治疗至关重要。

慢性肝病

根据ISTH的定义，大约每8名在ICU治疗的慢性肝病

(CLD)患者中就有1人会出现大出血。四分之三的事件是胃

肠道出血，在90%以上的病例中，门静脉高压是根本原因。

CLD与凝血因子缺乏、血小板功能障碍和脑病有关(表1)。

然而，在这些系统中也有促凝血的变化，这些变化倾向于平

衡这些低凝倾向。虽然常规实验室检查通常显示血小板减少

和凝血酶原时间(PT)延长，但代偿性CLD患者出血或血栓形

成的风险并不大。然而，患者的凝血储备减少，对疾病或受

伤的抵抗力也很弱。如果发生失代偿或损伤，如感染，患者

就有出血和血栓形成的危险。尽管CLD中凝血功能紊乱的复

杂性，急性出血最常见的原因是静脉曲张出血，成功的治疗

优先考虑临床治疗以降低门静脉压力，而不是大容量复苏和

校正测量的功能凝血缺陷。

弥散性血管内凝血病

弥散性血管内凝血病(DIC)是一种继发于潜在疾病的获

得性疾病，最常见的是败血症，但也有其他疾病，如恶性肿

瘤、创伤或产科并发症。DIC的特点是全身凝血激活，导致

血管内富含纤维蛋白的血栓广泛形成，导致中小血管闭塞,

进而导致器官功能障碍。DIC复杂的病理生理可导致血栓前

期、出血或混合表型。除了血小板和凝血因子耗竭外，抗凝

血酶和蛋白C等生理性抗凝血剂的水平也因微血管通透性增

加而消耗和外渗而降低。显著升高的纤维蛋白降解产物和全

身炎症状态会导致血小板功能障碍并干扰纤维蛋白交联，从

而进一步导致出血。DIC患者可能发生大出血，这取决于DIC

表型;因此，DIC的治疗取决于其表型和潜在疾病。

尿毒症

尿毒性出血是慢性肾功能衰竭患者公认的并发症。遗憾

的是，尽管这是一种相对常见的出血原因，但人们对其潜在

机制知之甚少。血小板功能障碍似乎是主要的异常。这被认

为是多种变化的结果，包括血管性血液病因子功能障碍(与血

小板糖蛋白GPlb结合的能力降低)减少血小板粘附到血管损

伤部位，以及关键血小板激动剂信号通路的复杂改变。后者

包括血栓素生成减少、前列环素12升高、环AMP/GMP水平

升高、尿毒症毒素水平升高和血小板颗粒改变，所有这些都

是正常血小板聚集所必需的。因此，向这种环境中输入血小

板并不能纠正血小板功能障碍。

继发于抗凝的后天性凝血障碍

许多危重病人接受抗凝治疗，作为血栓预防或治疗抗凝

相关的急性或基础疾病。出血可能是ICU住院的主要原因，

也可能在ICU住院期间发生。法国一项多中心回顾性研究报

告称，因抗凝药物相关的严重颅外出血而住进ICU的患者发

病率从2007年的3.2/1000增加到20率年的5.8/1000JCU死

亡率为27%。在该队列中，患者在住院前一直在使用维生素

K拮抗剂(VKA,54%)、肝素(25%)或直接口服抗凝剂(DOAC,

7%)o抗凝相关颅外出血是抗凝治疗的严重并发症，可能导

致器官衰竭和严重的死亡率。遗憾的是，目前的治疗管理往

往是次优的，这至少部分与实验室监测的限制，缺乏临床管

理经验或缺乏某些治疗药物的逆转技术有关。教育和发展抗

凝逆转药物和方案，以及对接受抗凝治疗的患者更容易获得

的实验室止血措施，是必要的。

诊断与评价

对危重患者出血的早期识别对于避免休克和器官衰竭

的发展至关重要。遗憾的是，考虑到ICU患者存在的各种潜

在条件，这可能并不简单。评估与失血性休克相关的一些临

床和实验室参数，如新的或恶化的心动过速、呼吸急促或脉

压变窄，这些是低血容量的生理反应，可能是显著低血容量

的早期临床症状。乳酸或碱缺乏症的突然增加可以作为尹始

治疗的触发因素。然而，所有这些参数可能被其他血流动力

学紊乱所掩盖，包括全身性炎症反应综合征、感染性休克、

心源性休克以及使用肌力和血管加压药物。有时，在实验室

检查中发现的异常，如血小板计数减少或凝血酶原时间(PT)/

活化的部分凝血活素时间(aPTT)延长，可能会提醒提供者发

展中的凝血病。虽然血红蛋白下降是预期的，但重要的是要

注意血红蛋白可能不会急剧下降，因为出血的严重程度和代

偿机制的延迟。事实上，血球计数或凝血参数正常的血流动

力学失代偿可能是隐匿性出血不受控制的明确征象，需要手

术或类似干预。最后，重要的是要保持高度的怀疑指数，并

寻找和排除出血作为临床代偿失代偿的原因。认识到患者凝

血功能障碍的严重程度和潜在病因对于适当管理和个性化

治疗也很重要。常规实验室检查包括PT、aPTT、纤维蛋白

原水平和纤维蛋白降解产物(如D-二聚体)的存在是诊断的主

要依据。

最近，在接受体外膜氧合(ECMO)治疗的患者中，2天内

D-二聚体的增加被确定为预测急性纤维蛋白溶解活性的实

用标记物，在出血并发症发生之前。功能性治疗点粘弹性试

验(血栓弹性测定法)可以提供更快和更完整的凝血病变图像,

以直接干预，评估其有效性和指导治疗。粘弹性试验与凝血

管理算法的结合使用已显示出对心脏手术出血的管理有益，

并可能对产科、肝脏和其他患者群体有所帮助。粘弹性试验

可帮助诊断脑溶性亢进，但灵敏度较低。例如，levat等人使

用旋转血栓弹性测量法(ROTEM)和ELT(euglobulinlysistime)

作为金标准参考，仅在6%的患者(83例真阳性患者中的5例)

中检测到高溶血。研究发现，短ELT(诊断为高纤溶)患者与

最大凝块硬度(MCF)和10分钟和15分钟时的凝块振幅相关，

这是间接的图形参数。重要的是要注意，鉴于与分析方法相

关的主要挑战，大多数实验室并不常规进行ELT。最后，许

多危重病人有凝血功能紊乱作为他们的疾病的功能，将与管

理的基础条件正常化。因此，在没有急性出血或即将出血的

情况下，凝血异常可能不需要修正。

大出血方案

重症大出血及相关凝血功能障碍患者的急性管理需要

提供标准化的循证治疗，涉及多个医院团队。可以通过商定

大出血方案(大出血方案，也称为大量输血方案)来降低复杂

性，尽管这些方案尚未得到普遍采用。MHP的实施已被证明

可以促进患者的生存，并最大限度地减少大量输血的并发症,

大量输血通常定义为在24小时内输血至少10个红细胞(RBC)

单位，MHP最初是为治疗创伤患者的大出血而开发的，尹已

适用于其他临床环境。尽管MHPs优化大出血患者的治疗，

但一些成分可能基于有偏倚的观察性研究。一个例子是血浆

与红细胞的高比率，这被认为可以大大降低死亡率（从65%

到19%）。在进行时间相关分析后，死亡率效应消失了。虽然

没有随机试验能够证实最初观察性研究的结论，但高血浆-

红细胞比率已得到广泛应用，包括扩展到大量出血的非创伤

患者。在美国一家医院的高与低血浆与红细胞比率的回顾中,

超过90%的大量输血患者不是创伤患者，高血浆与红细胞比

率与改善的结果无关。值得注意的是，单独输血不能支持相

关的凝血功能障碍，甚至会导致稀释性凝血功能障碍。

因此，血浆和血小板是重要的，一旦大量的红细胞被输

入，以防止或纠正凝血病。有生育潜力的D-二聚体阴性女性

（FCP.50岁以下的女性）不能等待特异性或交叉配型的血液，

通常接受O型RhD阴性（RhD.）红细胞，直到确定其血型，

以防止异体免疫和未来发展的RhD+相关的胎儿和新生儿溶

血性疾病（hddn）。然而，创伤性出血导致严重发病或死亡的

风险应优先于同种异体免疫的潜在风险（紧急输血20%）o在

院前，输血Rh阳性血液的风险确实被认为是低的。另一项

针对接受RhD阳性红细胞输血的FCP创伤患者的研究表明，

如果FCP在接受RhD阳性红细胞输血时更年轻，则HDFN

影响妊娠的风险可能更高。许多产品现在被纳入MPHs,特

别是在创伤环境中。由于AB组血浆供应有限，且该产品需

求激增，现使用A组血浆。迄今为止的数据支持使用A组血

浆，可能是因为患者接受的是O组红细胞。最近的另一个变

化是采用。型低滴度全血立即处理创伤性出血。这些产品具

有低滴度的抗a和抗a,尽管没有使用标准滴度。

最后，正在使用具有14天保质期的冷藏血小板。冷藏的

血小板已经部分活化，因此在24小时内被清除。该产品可能

在出血情况下更有效，但临床试验仍在进行中。MHPs包括

预先指定的产品比例，使医生有时间控制出血，最大限度地

减少晶体的使用，了解凝血功能，尽快制定更个性化的治疗

方案。为提供血液制品、实验室检测算法和患者治疗的其他

方面（如使用氨甲环酸或血液加热器等药物以防止体温过低）

制定基于协议的结构，对于确保在严重和紧急病例中立即采

取行动仍然至关重要。此外，这些协议依赖于团队合作、态

势感知、沟通、任务定义、分配和决策。MHPs应该被设计

成多学科和双方同意的协议，医院输血委员会通常是最好的

领导。议定书的内容设计应适应每家医院的能力，并遵循每

个培训中心或组织的政策和条例。

该方案应详细说明床边治疗提供者触发警报和输血服

务提供血液制品的程序和标准。委员会应明确定义质量指标

和审查标准，如产品浪费、患者结局、实验室检测以及方案

激活的适当性。应定期进行MHP实践、结果和利用审查，

并更新方案以纳入新的证据并改进当地实践。MHPs的一个

核心方面是对患者血液和血液成分治疗的流线型输送。一旦

启动，输血服务必须能够快速和持续地提供必要的血液制品。

这需要输血服务和临床团队之间的有效沟通，而不是由多方

进行不必要的或重复的电话或检查。大多数方案将在经验包

中提供红细胞和成分治疗（血浆、血小板）的基线平衡输血，

并根据需要增加额外的治疗。紧急提供。型红细胞（rbc）,而

不需要确认血型。

大多数MHPs支持使用损伤控制复苏原则，包括血浆与

红细胞和血小板与红细胞的高比率。例如，MHP包将包括4

个单位的红细胞和4个单位的血浆，并可能包括血小板或低

温沉淀成分。在过去的几年里，一些医疗机构已经开始使用

全血。全血含有红细胞、血浆和血小板，使单独的血液成分

更容易管理，同时减少额外的液体管理。然而，全血并不是

普遍可用的，在一些医院环境中，成分治疗可能仍然更合适。

当代指南建议，对于经粘弹性或常规凝血试验诊断的凝血功

能障碍，应增加经验性输液包平衡复苏，并给予额外的凝血

治疗。这些疗法可能包括纤维蛋白原浓缩物（或低温沉淀）、

血小板浓缩物、促凝剂浓缩物或氨甲环酸。允许对稀释复苏

诱导的凝血功能障碍的发展和任何既定凝血功能障碍的治

疗进行持续的重新评估。如上所述，将凝血试验结果与已知

疾病状态（创伤、PPH、CLD）联系起来，并适当调整治疗是

很重要的。凝血酶原复合物浓缩物（PCCs）已被认为在一些

MHPs中，尽管它们的作用尚不清楚。四因子（因子n,因子

VII,因子IX和因子X）PCC主要用于维生素K拮抗剂逆转，

但有时在不同的临床环境中使用标签来提供维生素K依赖性

凝血因子。根据特定的PCC,产品还含有少量的蛋白质C,S

和Z,未分离的肝素或抗凝血酶。尽管几项回顾性倾向匹配

研究表明，PCC可能提高生存率并降低血液制品总消耗量，

但PROCOAG试验最近明确显示，创伤患者经经验给予PCC

的风险-收益不利。事实上，在327名有大量输血风险的创伤

患者中，与安慰剂相比，四因素pcc联合FFP的经验管理未

能减少总血液制品消耗，并且显著增加了血栓栓塞事件(相对

风险,1.48[95%CI1.04-2.10];P=0.03)o同样，尽管急性纤

维蛋白原缺乏会加剧出血，但CRY0STAP2试验表明，早期

和经验性的高剂量低温沉淀(3池;6g纤维蛋白原当量)在损伤

后3小时内加上标准治疗并没有改善全因28天死亡率(优势

比(OR)0.96[95%可信区间(CI)0.75-1.23];p=0.74)o两项试验

都强调不再推荐经验性的凝血因子浓缩剂。在大量输血和出

血控制后，患者的生理状态发生了巨大的变化和复杂，需要

密切监测和专家治疗，以减少进一步的并发症并优化结果。

免疫系统的广泛激活可能导致全身性炎症状态，这种状杰可

能失调，随后出现免疫抑制和败血症。

此外，失血性休克后可能出现高心输出量和血管舒张的

高动力状态，这可能掩盖持续的低血容量。深度失血性休克

时心肌缺血可引起心功能障碍，难以与其他休克状态区分。

最后，最初的出血相关凝血病可能随后出现反弹性高凝，伴

有代偿性止血激活和血栓形成前状态。这种转变可以在临床

过程的早期发生，并可能因延迟或过度使用促凝剂或抗纤溶

药物而加剧。循环支持

由于血管舒张和内皮通透性增加引起的毛细血管渗漏,

大量输血后患者可能继续需要大容量复苏。在外伤性出血性

休克中大量使用晶体类药物与死亡率增加和内皮通透性增

加有关，这可能与糖萼脱落增加以及粘附和紧密连接的破坏

有关。因此，晶体应该谨慎使用。如果血红蛋白水平较低,

RBC输注是合适的。在实验创伤模型中，使用富含蛋白质的

液体，如血浆与晶体液体相比，与糖萼厚度的恢复有关。人

类创伤患者的研究同样表明血浆在支持糖萼完整性方面的

有益作用，有间接证据表明糖萼脱落减少。严重出血性休克

的创伤或术后患者由于全身性炎症反应而表现出高动力生

理和分布性休克。通常需要早期给药血管加压剂来维持灌注

压力。这可能掩盖相对或绝对低血容量。

此外，深度休克后还可发生缺血和炎症引起的继发性心

肌损伤，24-48h内肌钙蛋白水平升高，导致心功能障碍］。早

期电解质异常，如高钾血症和低钙血症可能会加重这种情况。

随着心源性休克的附加成分，肌力药物(如米力酮、多巴酚丁

胺或肾上腺素)可能增加对分布性和/或低血容量性休克的支

持。因此，这些患者的治疗是复杂的，需要液体、血管加压

剂和肌力药物的良好平衡，这方面的证据有限。

血栓预防

休克并接受大量输血的患者在创伤后会出现反弹的高

凝状态。研究表明，在创伤后48小时内，可能在损伤后3-6

小时内，可转变为高凝状态。静脉血栓栓塞发生在高达20%

的创伤患者中，即使用药物血栓预防仍然很高。在外伤性脑

损伤中，解释大出血后血栓栓塞事件风险高的潜在原因是由

于担心出血恶化或再出血并发症而避免或延迟使用血栓预

防药物，这进一步增加静脉血栓栓塞(VTE)的风险。事实上，

虽然血栓预防已被证明可以降低静脉血栓栓塞的风险，但有

一些证据表明，早期开始血栓预防可能与反复手术干预的需

要有关。2020年，西方创伤协会发布了一种创伤后静脉血栓

栓塞预防策略，以帮助确定哪些患者需要药物预防，以及药

物的类型和剂量。

静脉血栓栓塞预防开始后颅内出血进展的数据是有争

议的。几乎没有证据表明标准剂量的肝素或低分子量肝素与

创伤后中枢神经系统外出血有关。由于担心出血恶化而长时

间不进行静脉血栓栓塞预防几乎没有证据，而且可能会造成

伤害，因为静脉血栓栓塞预防的延迟和错过剂量与发病率增

加有关。有强有力的证据支持使用低分子肝素(LMWH)而不

是未分离肝素(UFH)。创伤患者可能需要中剂量或高剂量的

低分子肝素，因为最近的证据表明，低分子肝素耐药性可能

在与抗凝血酶缺乏相关的严重损伤患者中很常见。这可能是

导致静脉血栓栓塞高发生率的另一个因素，尽管目前在化学

预防方面有“最佳实践”。遗憾的是，目前很少有证据来指

导非创伤患者的最佳血栓预防管理。尽管机械血栓预防的作

用仍有争议，现有数据提供相互矛盾的结果，但欧洲指南建

议对有药物抗凝禁忌症的患者使用机械预防(1B级)，并建议

使用间歇性气动压缩代替分级压缩袜(2B级)。美国准则不支

持使用联合治疗对药物治疗或压缩单独治疗效果不佳的患

者。

贫血

贫血常见于危重病人恢复期。研究表明，70-80%的ICU

后患者患有贫血，近一半患者在6个月后仍处于贫血状态。

危重症贫血是多因素的，尽管低促红细胞生成素(EPO)水平、

医源性失血和功能性铁缺乏(由高促红细胞生成素水平精心

策划)是关键的媒介。对于那些在大量输血后存活下来的患者

来说，失血和更严重的铁流失会加重贫血，这可能会限制患

者参与康复和恢复的能力。建议通过使用促生成素或铁来积

极管理重症监护病房相关贫血，但仍存在不确定性和争议。

欧洲指南不推荐在ICU患者中使用EPO或铁，因为EPO可

能会增加促凝状态患者血栓形成的风险，而铁可能至少对全

身性炎症患者无效（或危险）。

额外的注意事项

1.重要的是要注意，设计用于治疗有一种大出血来源的

患者的方案，例如创伤，可能不容易适用于其他来源。此外，

即使在具有相同出血根本原因的患者中，对输血和治疗方案

的反应的独特差异也可能反映在起作用的病理生理过程中

起作用的其他因素。最近的两篇文章强调了独特的患者内型

的存在，这可能有助于识别对各种形式的复苏有反应的患者。

这些研究表